CN112439397A - 一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血液净化技术领域，公开了一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法，将血液灌流吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中，室温下缓慢搅拌；调pH值碱性，继续室温搅拌，实现聚多巴胺在血液灌流吸附剂上的包膜，同时将肝素固载在吸附剂上。本发明中生成的聚多巴胺具有强粘附性，能够牢牢地涂覆在血液灌流吸附剂上实现包膜，提高血液灌流吸附剂的血液相容性，同时固载的肝素有优良的抗凝血性能，能够减少血液与吸附剂接触时出现的凝血现象。本发明的制备方法简单有效，适用于目前临床上使用的各类血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及血液净化技术领域，更具体地，涉及一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法。
背景技术
血液灌流吸附剂是一种多孔和高比表面积的医疗耗材，主要用于中大分子毒素吸附，肝病胆红素吸附及免疫领域致病因子的吸附。目前主要的应用方式有单独的血液灌流模式、血液透析联合血液灌流模式及血浆分离吸附模式。
血液灌流吸附剂一般为球形树脂或球形活性炭，在临床使用过程中，血液中的血细胞(如血小板)会粘附聚集在吸附剂表面，造成凝血。此外，吸附剂如果破碎还会脱落微粒，造成微粒栓塞、过敏等不良反应。因此，通常需要在吸附剂表面包裹一层膜材料来改善吸附剂的血液相容性。虽然包膜能改善吸附剂的血液相容性，但吸附剂的抗凝血能力改善非常有限，吸附剂与血液接触时仍然容易产生凝血。因此，在进行血液灌流时，通常需要在患者静脉注射一定量的肝素，进行全身抗凝，以保证灌流治疗的顺利进行。若肝素用量太大，则可能在体内引起难以控制的出血，甚至造成多器官功能障碍。目前，市场上使用的血液灌流吸附剂用火棉胶包膜，无法将肝素固载到吸附剂上，临床灌流时经常出现凝血现象。因此，开发表面具有抗凝血能力的吸附剂对血液灌流治疗过程中减少肝素用量、提高治疗安全性有重要意义。
海洋生物贻贝通过分泌具有强黏附性的蛋白，可在海水中牢牢黏附在礁石、船体表面。受此黏附蛋白的启发，科学家发现，聚多巴胺具有类似于贻贝黏附蛋白的性能。在水溶液中，多巴胺通过氧化-聚合过程，可在几乎所有的材料表面迅速形成一种超强黏性的聚多巴胺薄膜而不发生脱落。同时，该薄膜表面含有丰富的邻苯二酚和氨基活性基团，能够发生一系列反应，从而赋予材料表面多种功能性。因此，通过控制反应条件，肝素分子上的羧基和硫酸根离子被多巴胺吸附，通过聚多巴胺薄膜的生成，从而实现在血液灌流吸附剂上包膜并固载肝素的功能，改善材料的生物相容性和抗凝血性能。在公告号为CN103316600.A的中国发明专利中，将多巴胺在聚乳酸膜表面包膜后，再将肝素钠活化共价固定在膜表面，提高其亲水性和抗凝血性能。该方案中包膜和固载肝素分两步进行，固载前还需要对肝素进行活化，肝素固载率低，工艺复杂。更重要的是，该方案中，肝素钠活化过程不清楚，按照本领域技术人员的理解，仅将肝素钠在酸性条件下活化后，是无法共价固定在聚多巴胺涂覆的聚乳酸膜表面的，必需经过其它修饰和催化剂的作用。为此，有必要对其方法进行改进，提供一种制备方法简单、肝素固载率高的血液灌流吸附剂。
发明内容
有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，提供一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法，对血液灌流吸附剂进行包膜同时固载肝素，解决吸附剂血液相容性差、微粒脱落问题，同时提高吸附剂的抗凝血性能。
为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂，由吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中调pH至碱性制得。
本发明通过浸泡使多巴胺和肝素粘附在吸附剂上再通过调节pH值至碱性使多巴胺在吸附剂上聚合包膜同时固载肝素制得包膜并固载有肝素的液灌流吸附剂，可以改善吸附剂的血液相容性，减少吸附剂的微粒脱落，还可以减少血液与吸附剂接触时出现凝血的现象，提高吸附剂的抗凝血性能。而且，与共价固定肝素不同，本发明将肝素物理固载在血液灌流吸附剂上，抗凝血性能更高，更适用于树脂类或活性炭类多孔微球吸附剂表面性能的改善。
所述吸附剂为球形树脂或球形活性炭。所述肝素盐为肝素钠、肝素钙或肝素锂。
一种上述包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法：将吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中；调pH至碱性，多巴胺在吸附剂上聚合包膜并固载肝素。
本发明提供一种在血液灌流吸附剂上包膜并固载肝素的制备方法，首先将多巴胺和肝素吸附在吸附剂上后，通过调节溶液至弱碱性，多巴胺在吸附剂表面氧化并聚合生成聚多巴胺，同时将肝素分子固载到吸附剂表面。本发明中在吸附剂表面的聚多巴胺薄膜可以改善吸附剂的血液相容性，减少吸附剂的微粒脱落；吸附剂上固载的具有优良抗凝血性能的肝素，可以减少血液与吸附剂接触时出现凝血的现象，从而提高吸附剂的抗凝血性能。方法简单有效，适用于目前临床上使用的各类血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
所述包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法包括以下步骤：
S1.将吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中，室温搅拌0.5～24小时，使多巴胺和肝素盐在吸附剂上粘附；
S2.加入碱性物质，调pH至弱碱性，室温搅拌2～24小时，使多巴胺在吸附剂上聚合包膜并固载肝素；
S3.用纯化水洗涤，得到包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂。
步骤S1中，所述多巴胺盐酸盐水溶液的质量浓度为0.01～2w/v％，肝素盐的浓度为0.1～1g/L。
步骤S2中，所述碱性物质为氨水、磷酸盐、碳酸盐和三羟甲基氨基甲烷(Tris)中的一种或多种混合。
步骤S2中，调节pH至8.0～10。
本发明与现有技术相比较有如下有益效果：以上制备方法的实施，在血液灌流上表现为提高了临床治疗效果和安全性。吸附数据和抗凝血试验表明，血液灌流吸附剂经过本发明的制备方法处理后，对对肌酐、戊巴比妥钠、VB12的吸附量略降低，对胆红素吸附量提高了15％左右，同时凝血时间从20分钟延长到40～120分钟，更有利于临床灌流避免出现凝血的要求。
附图说明
图1是凝血时间与吸附剂上固载肝素量之间的变量关系图。
具体实施方式
为使本发明实施的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步阐述。对本发明实施例中的技术方案是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。下面实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将3.0g多巴胺盐酸盐和150mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有2.0％多巴胺、1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌24h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入3.0g三羟甲基氨基甲烷(Tris)，使pH为8.5，继续缓慢搅拌24小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例2
将1.5g多巴胺盐酸盐和75mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有1.0％多巴胺、0.5g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5mL氨水，使pH为8.0，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例3
将0.75g多巴胺盐酸盐和30mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.5％多巴胺、0.2g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5g磷酸钠，使pH为10，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例4
将0.015g多巴胺盐酸盐和15mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.01％多巴胺、0.1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌0.5h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入0.15g碳酸氢钠，使pH为9.0，继续缓慢搅拌2小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例5
将3.0g多巴胺盐酸盐和150mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有2.0％多巴胺、1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形活性炭，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌24h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入3.0g三羟甲基氨基甲烷(Tris)，使pH为8.5，继续缓慢搅拌24小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例6
将1.5g多巴胺盐酸盐和75mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有1.0％多巴胺、0.5g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形活性炭，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5mL氨水，使pH为8.0，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例7
将0.75g多巴胺盐酸盐和30mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.5％多巴胺、0.2g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形活性炭，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5g磷酸钠，使pH为10，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例8
将0.015g多巴胺盐酸盐和15mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.01％多巴胺、0.1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形活性炭，用于中小分子毒素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌0.5h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入0.15g碳酸氢钠，使pH为9.0，继续缓慢搅拌2小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例9
将3.0g多巴胺盐酸盐和150mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有2.0％多巴胺、1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于胆红素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌24h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入3.0g三羟甲基氨基甲烷(Tris)，使pH为8.5，继续缓慢搅拌24小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例10
将1.5g多巴胺盐酸盐和75mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有1.0％多巴胺、0.5g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于胆红素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5mL氨水，使pH为8.0，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例11
将0.75g多巴胺盐酸盐和30mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.5％多巴胺、0.2g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于胆红素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌12h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入1.5g磷酸钠，使pH为10，继续缓慢搅拌12小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
实施例12
将0.015g多巴胺盐酸盐和15mg肝素钠加入到150mL纯化水中，配制含有0.01％多巴胺、0.1g/L肝素的水溶液150mL，把100ml血液灌流吸附剂(球形树脂，用于胆红素吸附)置入该溶液中浸泡，缓慢搅拌0.5h，有利于多巴胺和肝素扩散到吸附剂中。然后加入0.15g碳酸氢钠，使pH为9.0，继续缓慢搅拌2小时，得到聚多巴胺包膜并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，除去未包膜的肝素，烘干得到吸附剂成品。
对比例1
未做任何处理的球形树脂(用于中小分子毒素吸附)。
对比例2
未做任何处理的球形活性炭(用于中小分子毒素吸附)。
对比例3
未做任何处理的球形树脂(用于胆红素吸附)作为对比例3。
测试方法：
1、吸附性能测试：根据标准YY0464-2009《一次性使用血液灌流器》的吸附性能测试方法，测试吸附剂样品对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的吸附性能；
2、吸附性能测试：根据标准YY1290-2016《一次性使用血液灌流器》的吸附性能测试方法，测试吸附剂样品对胆红素的吸附性能；
3、全凝血试验：将待测样品1ml加入玻璃试管中，用生理盐水润洗3次，然后沿管壁加入2ml新鲜兔血。5min后每隔1min倾斜试管，直到试管中的血液不流动为止，此时的时间记为凝血时间。
各实施例和对比例的成品性能测试结果如下表所示：
| 样品 | 戊巴比妥钠(％) | 肌酐(％) | VB12(％) | 胆红素(μmol/mL) | 凝血时间(min) |
| 对比例1 | 89.5 | 87.2 | 78.6 | - | 26 |
| 实施例1 | 78.6 | 74.8 | 64.5 | - | 110 |
| 实施例2 | 80.2 | 77.2 | 66.8 | - | 95 |
| 实施例3 | 83.8 | 79.6 | 69.4 | - | 68 |
| 实施例4 | 86.4 | 85.6 | 74.6 | 40 | |
| 对比例2 | 93.8 | 91.2 | 81.4 | 20 | |
| 实施例5 | 81.4 | 79.5 | 67.8 | 98 | |
| 实施例6 | 83.4 | 82.2 | 70.5 | 87 | |
| 实施例7 | 86.2 | 84.8 | 73.6 | 62 | |
| 实施例8 | 90.2 | 88.5 | 78.5 | 36 | |
| 对比例3 | - | - | - | 1.4 | 35 |
| 实施例9 | 1.6 | 120 | |||
| 实施例10 | 1.6 | 102 | |||
| 实施例11 | 1.5 | 79 | |||
| 实施例12 | 1.5 | 56 |
上表数据表明：①各实施例与对比例比较，本发明的处理会使凝血时间明显延长，随着固载肝素含量的增加，凝血时间依次延长；②实施例1、2、3、4与对比例1相比，以及实施例5、6、7、8与对比例2相比，随着多巴胺含量的增加，聚多巴胺包膜厚度增加，对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的吸附量依次下降，但下降不多；③实施例9、10、11、12与对比例3相比，随着多巴胺和肝素含量增加，对胆红素的吸附量增加，凝血时间也同样延长。
综上所述，采用本发明的包膜并固载肝素的方法，可以明显延长凝血时间，改善吸附剂的抗凝血性能，从而增加临床血液灌流的安全性。
上述实施例以肝素钠为例，除此之外还可以将吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和其他肝素盐(例如肝素锂或肝素钙)的水溶液中调pH至碱性制得包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂，具体步骤与肝素钠实施例基本相同。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂，其特征在于，由吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中调pH至碱性制得。
2.根据权利要求1所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂，其特征在于，所述吸附剂为球形树脂或球形活性炭。
3.根据权利要求1所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂，其特征在于，所述肝素盐为肝素钠、肝素钙或肝素锂。
4.一种如权利要求1或2或3所述包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法，其特征在于，将吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中；调pH至碱性，多巴胺在吸附剂上聚合包膜并固载肝素。
5.根据权利要求4所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将吸附剂浸泡在多巴胺盐酸盐和肝素盐的水溶液中，室温搅拌0.5～24小时，使多巴胺和肝素盐在吸附剂上粘附；
S2.加入碱性物质，调pH至弱碱性，室温搅拌2～24小时，使多巴胺在吸附剂上聚合包膜并固载肝素；
S3.用纯化水洗涤，得到包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂。
6.根据权利要求5所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述多巴胺盐酸盐水溶液的的质量浓度为0.01～2w/v％，肝素盐的浓度为0.1～1g/L。
7.根据权利要求5所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述碱性物质为氨水、磷酸盐、碳酸盐和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种混合。
8.根据权利要求5所述的包膜并固载肝素的血液灌流吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，调节pH至8.0～10。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210305 |