CN1289183C - 高分子树脂型胆红素吸附剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高分子树脂型胆红素吸附剂的制备方法。特征是：选用生物相容性很好的聚苯乙烯-二乙烯苯共聚体为载体，聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)包覆，环氧氯丙烷活化PHEMA的功能羟基，用戊二醛作为交联剂，交联环糊精功能分子合成胆红素吸附剂。该吸附剂生物相容性和吸附能力都优于活性炭和阴离子树脂吸附材料，同时不会产生部分吸附剂生物大分子脱落导致的患者免疫系统功能失常。该新型胆红素吸附剂制作成本低廉，吸附量大。动物试验证明，新型胆红素吸附剂可以有效去除血液，血浆和白蛋白溶液中的胆红素。
Description
技术领域
本发明属于生物分离工程领域，涉及一种新型医用吸附剂，具体涉及人体血液灌流用胆红素吸附剂。
背景技术：
胆红素(Bilirubin，BR)是一种衰老红细胞的血红素代谢物，胆红素在人体内一般通过结合在葡萄糖醛酸上形成一种水溶性的复合物。正常人体血液中的胆红素含量一般2-10mg/L。胆红素的代谢主要在肝脏完成，若肝脏代谢失调，血液中则会产生胆红素的积累，严重时血浆中胆红素的浓度可以高达300-400mg/L。过高的胆红素成为一种内源性毒素。胆道阻塞、急性及慢性黄疸性肝炎、中毒性肝炎、各种溶血型肝炎都会导致人体胆红素代谢失常，游离BR过剩，就会在组织中沉积(特别在脑部)，从而导致高胆红素血症，严重时危及生命(急性肝功能衰竭导致的死亡率高达80％)。如果能够及时去除血液中的过量胆红素，将极大的缓解病情，给病人肝细胞进行自我功能修复赢取时间，为肝脏移植创造就会。
免疫吸附治疗是近20年新出现的临床治疗方法，该方法是生物分离技术在医学领域的应用，基本原理就是帮助病人建立体外血液循环，通过人工或者天然的吸附介质选择性吸附去除人体血液或血浆中的致病物质。这种治疗方法相对血浆置换方法更加安全有效，同时可以避免异体血浆或蛋白溶液输入引起的免疫反应，同时杜绝输液引起的传染。
目前市场上的BR吸附材料主要有活性炭灌流器，阴离子离子交换吸附材料和其他高分子吸附材料。
活性炭作为最早使用的生物吸附剂，曾经被广泛用于内源和外源性毒素的去除。但是即使是活性炭的包膜技术不断改进，活性炭吸附剂去除BR的效果并不是很好，主要是因为活性炭本身的内孔较小，不能充分接近BR等大分子物质。
阴离子交换树脂(强碱型树脂和弱碱性树脂，聚乙烯嘧啶和其他含铵和氨基的树脂)能够有效去除BR，但是它们不能很好地应用于血液灌流治疗，因为他们会同时吸附金属离子，并且破坏人体血液中的电解质平衡。
环糊精(CyDs)是葡萄糖环形聚合物，6-12葡萄糖通过1，4-羟基联接。β-环糊精(β-CyD)由7葡萄糖残基构成的环状低聚糖。由于β-CyD拥有中间的疏水穴和四周的亲水区，有独特的包络体结构和功能，被广泛应用于模拟酶，食品工业、医药行业和化学分离上。本发明选择β-CyD作为吸附BR的功能分子，将β-CyD固定到高分子基质上，得到高效吸附BR高分子材料。
发明内容：
本发明公开了一种高分子树脂型胆红素吸附剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
①选择交联度为8-20％，粒径80-120目的聚苯乙烯-二乙烯苯作为高分子树脂型胆红素吸附剂的载体；
②用聚甲基丙烯酸羟乙脂对上述选择的聚苯乙烯-二乙烯苯载体进行包覆；
③用环氧氯丙烷作为活化剂活化聚甲基丙烯酸羟乙脂的羟基；
④用戊二醛将β-环糊精与载体联结。
根据上述步骤，本发明设计、合成了一种吸附BR效果好、成本低的高分子树脂型吸附剂。发明中选择血液相容性较好的聚苯乙烯-二乙烯苯为吸附载体，该高分子材料价格便宜，材料容易获得。通过传统的合成手段可以得到交联度8-20％，粒径为80～120目的大孔径高分子珠。在载体上包膜聚甲基丙烯酸羟乙脂(PHEMA)，对HEMA大量的羟基采用无毒无害的环氧氯丙烷活化，PHEMA生物相容性好，已经被大量应用到医学材料中。β-CyD通过戊二醛嫁接至载体上。
这种人工合成的β-CyD高分子材料，有良好的机械性能，避免了血液灌流时，材料膨胀导致患者血压下降的危险；PHEMA含有足够的羟基，一般情况下，这些羟基为惰性，有很好的血液相容性；利用无毒无污染的环氧氯丙烷为活化剂对PHEMA惰性羟基进行活化，嫁接戊二醛后耦合功能分子β-CyD。这样合成的高分子吸附剂能够选择性吸附液体中BR，而对其他组分(如血细胞，白蛋白等大分子活性蛋白)没有吸附作用。
具体实施方式
在以下实例中对本发明方案进行详细论述。
步骤1、选择交联度为8-20％，粒径80-120目的聚苯乙烯-二乙烯苯作为高分子树脂型胆红素吸附剂的载体；
步骤2：高分子聚苯乙烯-二乙烯苯包覆：
将一定比例的苯乙烯，二乙烯苯，甲基丙烯酸羟乙酯按以下1，2，3，4，5和6配比方案中的一种混匀，加入引发剂，加入100～500mL明胶溶液分散体系，进行悬浮聚合。50～80℃聚合0.5～6小时，60～70℃下固化24～48小时，将白色珠状球用大量去离子水冲洗5次，之后丙酮浸泡24小时，再用无水酒精，去离子水冲洗，烘干，得到包膜的聚苯乙烯-二乙烯苯。
苯乙烯，二乙烯苯，甲基丙烯酸羟乙酯配比方案如下表：
| 方案编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 苯乙烯(mL) | 25 | 25 | 30 | 30 | 35 | 35 |
| 二乙烯苯(mL) | 15 | 15 | 15 | 20 | 20 | 20 |
| HEMA(mL) | 120 | 120 | 60 | 60 | 30 | 30 |
步骤3：PHEMA羟基活化：
100g包膜的聚苯乙烯-二乙烯苯高分子材料用200mL环氧氯丙烷(0.1M氢氧化钠溶液)浸泡，45～80℃振荡反应5～15小时，3升去离子水冲洗至pH7.0，滤过，得到活化载体，烘干备用。
步骤4：戊二醛联结：
在活化载体中加入氨水100mL，40～50℃振荡反应1～2小时，加入25％戊二醛5mL，45～80℃反应0.5～5小时，去离子水冲洗，滤过抽干。
β-CyD耦合反应：
95％β-CyD和步骤3中的活化载体在二甲基甲酰胺中，60～80℃振荡反应6～12小时，冷却，用大量去离子水冲洗，后用甲醇和丙酮浸泡，去离子水重新冲洗，真空干燥。加入1～10g甘氨酸，0.5～2g硼氢化钠，反应2～10小时。滤过抽干，用3升去离子水分3次冲洗。
经过以上具体操作，获得高分子树脂型胆红素吸附剂。
用上述高分子树脂型胆红素吸附剂进行哺乳动物全血灌流试验：
吸附剂填装成柱(内径4cm，高度4cm)进行血液灌流试验。
杂种成年狗(体重7-9kg)『参照The International Journal of Artificial Organs Vol.9No.5 Page：327-330，1986.方法进行』建立高胆红素血症动物模型，狗处于麻醉状态。通过一个管泵系统将狗的股动脉和股静脉与灌流器连接，血流速度控制在20～100mL/min，灌流2～4小时。直接胆红素含量从155.33±46.12umol/L降低至61.05±19.37umol/L，间接胆红素含量由229.18±72.63umol/L下降至88.14±50.15umol/L。对动物血液中总蛋白，白蛋白和球蛋白的含量没有影响。
Claims (1)
1、一种高分子树脂型胆红素吸附剂的制备方法，其特征在于以下步骤：
①选择交联度为8-20％，粒径80-120目的聚苯乙烯-二乙烯苯作为高分子树脂型胆红素吸附剂的载体；
②用聚甲基丙烯酸羟乙酯对上述选择的聚苯乙烯-二乙烯苯载体进行包覆，具体过程如下：将一定比例的苯乙烯、二乙烯苯和甲基丙烯酸羟乙酯混匀，加入引发剂，加入100-500ml明胶溶液分散体系，进行悬浮聚合，50～80℃聚合0.5～6小时，60～70℃下固化24～48小时，将白色珠状球用大量去离子水冲洗5次，之后丙酮浸泡24小时，再用无水酒精，去离子水冲洗，烘干，得到包膜的聚苯乙烯-二乙烯苯；
③用环氧氯丙烷作为活化剂活化聚甲基丙烯酸羟乙酯的羟基；
④用戊二醛将β-环糊精与载体联结。
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