CN104174386B - 一种用于清除血液中beta-2微球蛋白的吸附剂 - Google Patents
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Abstract
<b>一种用于清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂</b><b>。</b>本发明依据白蛋白和BETA-2微球蛋白的分子大小，设计了一定孔径、高比表面积聚苯乙烯型吸附剂，该吸附剂能选择性清除中分子物质（BETA-2微球蛋白等），而不吸附大分子蛋白。同时，该发明还具有制备工艺简单，生物相容性好，吸附容量大，无电解质紊乱风险等特点，不仅可用于血浆灌流，也可用于全血灌流清除血液中的中分子毒素。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种新颖的医用吸附剂,特别是适用于通过体外血液灌流清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂。
背景技术
BETA-2微球蛋白是一种小分子球蛋白，分子量为11800，由99个氨基酸组成的单链多肽，它是细胞表面人类淋巴细胞抗原（HLA）的ß链部分，其由淋巴细胞、血小板和多形核白细胞所产生，正常人体内的BETA-2微球蛋白绝大部分由近端肾小管吸收或清除。在慢性肾衰和慢性透析等患者体内浓度异常增高。肾功能障碍病人血中的BETA-2微球蛋白浓度可较之正常水平高出40-60倍。BETA-2微球蛋白的蓄积是诱发透析后淀粉病变（DRA）的关键因素，是临床关节病变和神经性病变的病理基础。严重的关节损坏和疼痛需要进行外科矫正，还需要应用止痛和抗炎剂以缓解DRA。大量药物应用的副作用往往使病人也难以承受。
目前在中分子物质的清除方面，仍没有一种特别有效的治疗方法。血液透析疗法，对小分子水溶性效果较佳，而对于中分子物质的清除效果不理想；腹膜透析较之体外透析稍有改善，但效果有限；血浆滤过可有效去除部分BETA-2微球蛋白等中分子物质，但清除选择性较差，同时需要补充大量的代血浆置换液，费用较高且增加了感染风险。
本发明研究表明，通过调节吸附剂的孔径和表面性质，可以选择性地有效清除血液中的BETA-2微球蛋白。而目前我国尚无该类产品上市。有专利通过纤维素等配基上接枝碱性配基，制备得到大孔径吸附剂，该吸附剂分子通透范围为11000-5100000道尔顿，对BETA-2微球蛋白的吸附选择性较差。因此急需开发出一种能选择性清除BETA-2微球蛋白吸附剂产品。
发明内容
本发明目的是针对现有BETA-2微球蛋白吸附剂缺失或存在的不足，提供一种生物相容性好，强度高、吸附容量大且制造成本低，可用于全血液灌流的吸附剂及其制备方法。
本发明提供的一种用于清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂，是以聚苯乙烯-二乙烯基苯为基本载体，以加入质量分数0.1-0.5%聚赖氨酸的甲苯、液蜡、固体石蜡或它们的比例混合物为致孔剂，按自由基悬浮聚合法制备的大孔吸附树脂微球；该吸附树脂微球采用具有良好生物相容性材料进行包膜，进一步提高吸附剂的生物相容性和吸附选择性。
所述致孔剂中加入的和BETA-2微球蛋白具有类似分子量的聚赖氨酸的聚合度为25-50；包膜后吸附树脂微球溶胀度低，机械强度良好，粒径在0.4-1.0mm之间，比表面积500-1000m2/g，孔径5-10nm；
所用包膜材料为火棉胶或低交联聚甲基丙烯酸ß羟乙脂，通过包膜增加了载体的生物相容性。
本发明提供的吸附剂不仅可用于血浆灌流清除BETA-2微球蛋白，也可用于清除血液中的其他中分子毒素。
本发明优先选用苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为载体材料，该材料制备工艺简单、结构可灵活调控。
本发明提供的吸附剂的制备方法，可通过以下步骤实现：
步骤1、交联聚苯乙烯-二乙烯苯微球的制备
在常温下，将明胶或聚乙烯醇溶解于水中，配成0.5-2.0%（质量分数）的水相，加热至30-55℃以使明胶或聚乙烯醇充分溶解；以质量比为0-1：2的苯乙烯和二乙烯基苯为反应单体；以反应单体1-3倍（质量比）的聚赖氨酸（聚合度：25-50）、甲苯、液蜡、固蜡或它们的比例混合物为致孔剂；将反应单体和致孔剂混合，称之为油相。
将以上所述的水相与油相混合，其中水相与油相的体积比为3-4：1；以过氧化苯甲酰或偶氮二异丁氰为引发剂，用量为混合单体总质量的1-3%；经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至70-80℃，反应3-5小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃反应3-5小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至95℃以上，反应3-5小时，反应体系经过滤、洗涤处理后，制备出聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球，备用。
步骤2、微球包膜
将包膜剂火棉胶或聚甲基丙烯酸ß羟乙脂溶于乙醇、丙酮或它们的混合溶剂中，制备得到浓度为0.1-1%（包膜剂和溶剂质量比）的包膜剂溶液。
然后取步骤1所制备聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球，将包膜剂溶液加入到吸附剂中，使吸附剂得到充分浸泡，包膜剂溶液用量为聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球的1-3倍（体积比）。再用乙醇或去离子水充分清洗，得到包膜的吸附剂产品。
本发明所制备的BETA-2微球蛋白吸附剂的外观和理化参数为：乳白色球形颗粒，粒径0.4-1.0mm，比表面积500-1000m2/g干树脂，含水量50-65%，平均孔径5-30nm，孔隙率50-80%。该吸附剂可用于血液灌流清除血液中的BETA-2微球蛋白
本发明的优点和有益效果
本发明依据白蛋白和BETA-2微球蛋白的分子大小，设计了一定孔径、高比表面积聚苯乙烯型吸附剂，该吸附剂能选择性清除中分子物质（BETA-2微球蛋白等），而不吸附大分子蛋白。吸附实验表明，本发明的BETA-2微球蛋白吸附剂对血液中的BETA-2微球蛋白具有优良的吸附性能，而较少吸附血液中的有用组分大分子蛋白等，用于治疗高BETA-2微球蛋白血症安全、有效。
具体实施方式
实施例1 高交联大孔微球的制备
在常温下，将10g明胶溶解于1000ml水中，配成1.0%（质量分数）的水溶液，置于2000ml的三口瓶中加热至45℃以使明胶充分溶解；将50g苯乙烯、100g二乙烯基苯、0.3g聚赖氨酸、99.7g甲苯、200g汽油（200号汽油）和1.5g偶氮二异丁氰混合均匀后，加入到三口瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃,反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至95℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出交联聚苯乙烯-二乙烯苯大孔球。粒径0.4-1.0mm，平均孔径25nm，比表面积500m2/g。
实施例2 高交联大孔微球的制备
在常温下，将12g聚乙烯醇溶解于1200ml水中，配成1.0%（质量分数）的水溶液，置于3000ml的三口瓶中加热至45℃以使聚乙烯醇充分溶解；将苯乙烯25g，125g二乙烯基苯、1.0g聚赖氨酸、99g甲苯、25g液体石蜡、25g固体石蜡和2.0g过氧化苯甲酰混合均匀后 加入三口瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃,反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至95℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出高交联聚苯乙烯-二乙烯苯大孔球。粒径0.4-1.0mm，平均孔径10nm，比表面积800m2/g。
实施例3 高交联大孔微球的制备
在常温下，将10g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，配成1.5%（质量分数）的水溶液，置于2000ml的三口瓶中加热至45℃以使聚乙烯醇充分溶解；将150g二乙烯基苯、1.5g聚赖氨酸、198.5g甲苯、125g液体石蜡、125g固体石蜡和2.0g过氧化苯甲酰混合均匀后 加入三口瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃,反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至95℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出高交联聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球。粒径0.4-1.0mm，平均孔径15nm，比表面积1000m2/g。
实施例4 火棉胶包膜
准确称取实施例1中处理好的微球10ml，搅拌下加入到10ml含0.5%（质量比）火棉胶的乙醇溶液中，继续搅拌，使火棉胶均匀分布于微球表面，回收乙醇溶剂后，将包膜后树脂用注射用水反复漂洗后，干燥备用。
实施例5 聚甲基丙烯酸ß羟乙酯包膜
取0.5%交联度的聚甲基丙烯酸ß羟乙酯0.2g，溶于20ml的50%的乙醇-乙醚溶液（体积比）中，然后准确称取实施例2和3中处理好的微球10ml，搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使聚甲基丙烯酸ß羟乙酯均匀分布于微球表面，回收乙醇-乙醚溶剂后，将包膜后树脂用注射用水反复漂洗后，干燥备用。
实施例6 大孔微球静态吸附实验
取10例不同病人的高BETA-2微球蛋白血清为研究对象，分别取实施例3中的大孔微球1.0ml于10个25ml锥形瓶中，用注射器将水吸干，再分别加入15ml高BETA-2微球蛋白血清，用塞子塞紧，并用封口膜密封。避光置于空气摇床中，37℃震荡吸附3h。
取上清测BETA-2微球蛋白及总蛋白浓度，并设空白对照，测试结果如下：
实施例7 大孔微球静态吸附实验
取10例不同病人的高BETA-2微球蛋白血清为研究对象，分别取实施例4中的大孔微球1.0ml于10个25ml锥形瓶中，用注射器将水吸干，再分别加入15ml高BETA-2微球蛋白血清，用塞子塞紧，并用封口膜密封。避光置于空气摇床中，37℃震荡吸附3h。
取上清测BETA-2微球蛋白及总蛋白浓度，并设空白对照，测试结果如下：
。
Claims (4)
1.一种用于清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂，其特征在于该吸附剂以聚苯乙烯-二乙烯基苯为载体，以加入质量分数0.1-0.5％聚赖氨酸的甲苯、液蜡、固体石蜡或它们的比例混合物为致孔剂，按自由基悬浮聚合法制备的大孔吸附树脂微球，该吸附树脂微球采用具有良好生物相容性材料进行包膜，进一步提高吸附剂的生物相容性和吸附选择性。
2.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于所述致孔剂中加入的和BETA-2微球蛋白具有类似分子量的聚赖氨酸的聚合度为25-50，包膜后的聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球粒径在0.4-1.0mm之间，比表面积500-1000m2/g，孔径5-30nm。
3.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于所用的包膜材料为火棉胶或低交联聚甲基丙烯酸β羟乙酯。
4.如权利要求1所述吸附剂的应用，用于血浆灌流清除BETA-2微球蛋白。
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