CN114437276B - β2-微球蛋白吸附剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备β2‑微球蛋白吸附剂的方法，以及由该方法制备得到的β2‑微球蛋白吸附剂。其中，制备β2‑微球蛋白吸附剂的方法包括：使N‑乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯发生悬浮聚合，得到所述β2‑微球蛋白吸附剂。该方法以N‑乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯为聚合单体，通过悬浮聚合的方法制备得到的苯乙烯树脂即为β2‑微球蛋白吸附剂。该聚苯乙烯树脂具有两亲性，可利用苯乙烯的疏水性用来吸附β2‑微球蛋白，利用N‑乙烯吡咯烷酮的亲水性改善血液相容性，从而获得更高的β2‑微球蛋白吸附效果。同时，该方法不需要进行传统的包膜、后修饰等工艺步骤，经济环保。
Description
技术领域
本发明涉及血液净化领域，具体而言，本发明涉及β2-微球蛋白吸附剂及其制备方法。
背景技术
肾脏是人体重要器官之一，肾功能的好坏直接关系到机体内环境平衡并对整个机体健康产生重要影响。肾脏能够清除体内代谢产物、有毒物质等，是人体重要的排泄器官。肾脏功能一旦受损，会逐步发展成为慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure，CRF)。治疗肾功能衰竭最有效的方法是透析，但是长期透析容易引起β2-微球蛋白在体内某些部位沉积，造成其含量增高，长此以往会产生透析相关性淀粉样病变(Dialysis relatedamyloidosis，DRA)，它是肾脏损伤的一种并发症。β2-微球蛋白(Beta-2-microglobulin，β2M)，是细胞表面人类淋巴细胞抗原(HLA)的β链(轻链)部分，分子质量为11.8kD，由99个氨基酸组成的单链多肽，主要由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生。β2-微球蛋白不能被正常代谢去除，也无法被普通透析有效清除，因此在体内累积，是肾衰患者透析并发症的主要致病毒素。血液净化吸附去除β2M的治疗方式已被临床普遍采纳，但目前所采用的非特异性吸附剂由于目标选择性差，存在低效，高副作用的缺陷。
血液灌流由于选择性高、副作用少和成本低等优点而成为治疗高β2-微球蛋白的首选疗法。血液灌流是指将患者血液引到体外，流经装有吸附剂的灌流器，利用吸附剂与体内有害的毒性物质之间的相互作用进行吸附，并予以清除，达到血液净化的目的。而安全高效的β2-微球蛋白吸附剂是血液灌流清除高浓度β2-微球蛋白的核心及关键。
目前临床上应用的β2-微球蛋白吸附剂包括合成树脂吸附剂和亲和吸附剂等，但大多存在制备过程复杂、成本较高或不够环保等问题。比如通常使用的苯乙烯树脂，由于强疏水性，需要衍生官能团，或在树脂表面包膜以减少非特异性吸附，这增加了生产工序，提高了生产成本。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出制备β2-微球蛋白吸附剂的方法，以及由该方法制备得到的β2-微球蛋白吸附剂。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备β2-微球蛋白吸附剂的方法。根据本发明的实施例，该制备β2-微球蛋白吸附剂的方法包括：使N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯发生悬浮聚合，得到所述β2-微球蛋白吸附剂。该方法以N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯为聚合单体，通过悬浮聚合的方法制备得到的苯乙烯树脂即为β2-微球蛋白吸附剂。该聚苯乙烯树脂具有两亲性，可利用苯乙烯的疏水性用来吸附β2-微球蛋白，利用N-乙烯吡咯烷酮的亲水性改善血液相容性，从而获得更高的β2-微球蛋白吸附效果。同时，该方法不需要进行传统的包膜、后修饰等工艺步骤，经济环保。
另外，根据本发明上述实施例的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述悬浮聚合在致孔剂存在的条件下进行，所述致孔剂选自甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯类化合物中的至少之一。
在本发明的一些实施例中，所述致孔剂的质量为所述N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的50％～200％。
在本发明的一些实施例中，所述悬浮聚合在引发剂存在的条件下进行，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
在本发明的一些实施例中，所述引发剂的质量为所述N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的0.5％～10％。
在本发明的一些实施例中，所述悬浮聚合在0.5wt％～5wt％的分散剂水溶液中进行，所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，所述聚乙烯醇和所述明胶的质量比为1:(1～4)。
在本发明的一些实施例中，所述悬浮聚合在100～400rpm的搅拌转速和60～80℃的温度下进行。
在本发明的一些实施例中，所述N-乙烯吡咯烷酮、所述苯乙烯、所述二乙烯苯的体积比为(2～3):(5～8):(5～6)。
在本发明另一方面，本发明提出了一种β2-微球蛋白吸附剂。根据本发明的实施例，该β2-微球蛋白吸附剂是由上述实施例的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法制备得到的。由此，该β2-微球蛋白吸附剂具有两亲性，可利用苯乙烯的疏水性用来吸附β2-微球蛋白，利用N-乙烯吡咯烷酮的亲水性改善血液相容性，从而获得更高的β2-微球蛋白吸附效果。同时，该β2-微球蛋白吸附剂不需要进行传统的包膜、后修饰等工艺步骤，经济环保。
另外，根据本发明上述实施例β2-微球蛋白吸附剂还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述β2-微球蛋白吸附剂的直径为100～1000μm。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备β2-微球蛋白吸附剂的方法。根据本发明的实施例，该制备β2-微球蛋白吸附剂的方法包括：使N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯发生悬浮聚合，得到β2-微球蛋白吸附剂。
根据本发明的一些实施例，悬浮聚合涉及的反应式如下：
发明人发现，N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯悬浮聚合得到的聚苯乙烯具有两亲性，其中苯乙烯具有疏水性，可用来吸附β2-微球蛋白，N-乙烯吡咯烷酮具有亲水性，可改善血液相容性。由此，聚合得到的聚苯乙烯可不经包膜、接枝表面功能基团等处理，直接作为β2-微球蛋白吸附剂。
根据本发明的一些实施例，悬浮聚合在致孔剂存在的条件下进行，致孔剂可以选自甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯类化合物中的至少之一。通过在悬浮聚合中采用致孔剂，可以使制备得到的聚合物中形成孔隙，从而进一步提高吸附效果。
根据本发明的一些实施例，致孔剂的质量可以为N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的50％～200％，例如50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％等。如果致孔剂的用量过低，则吸附效果可能较差；如果致孔剂的用量过高，则聚合物机械强度可能偏低，有安全隐患。
根据本发明的一些实施例，悬浮聚合在引发剂存在的条件下进行，引发剂为偶氮二异丁腈。
根据本发明的一些实施例，引发剂的质量可以为N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的0.5％～10％，例如0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等。如果引发剂的用量过低，则可能反应不完全且反应时间较长，单体利用率低；如果引发剂的用量过高，则可能聚合物分子量偏低且反应时间短颗粒球形度差。
根据本发明的一些实施例，悬浮聚合在0.5wt％～5wt％的分散剂水溶液中进行，分散剂为聚乙烯醇和明胶，聚乙烯醇和明胶的质量比为1:(1～4)。具体的，分散剂的质量分数可以为0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％等，聚乙烯醇和明胶的质量比可以为1:1、1:2、1:3、1:4等。如果分散剂水溶液的中分散剂的质量分数过低，则可能产生结块；如果分散剂水溶液的中分散剂的质量分数过高，则可能颗粒粒径偏小。
根据本发明的一些实施例，悬浮聚合在100～400rpm的搅拌转速和60～80℃的温度下进行。如果搅拌转速过低，则可能产生结块；如果搅拌转速过高，则可能颗粒粒径偏小。如果反应温度过低，则可能反应不完全且反应时间较长，单体利用率低；如果反应温度过高，则可能反应时间短，导致颗粒球形度差。
根据本发明的一些实施例，N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯、二乙烯苯的体积比为(2～3):(5～8):(5～6)。此配比下，制备得到的吸附剂亲水、亲油性得到平衡，从而获得更高的β2-微球蛋白吸附效果。
根据本发明的具体实施例，本发明的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法包括：
(1)分别配制用于悬浮聚合的水相溶液和油相溶液，其中，水相溶液为如上所述的分散剂水溶液，油相溶液为将引发剂、聚合物单体、致孔剂混合所得的混合液。
(2)将水相溶液和油相溶液混合搅拌，发生聚合反应，制备得到β2-微球蛋白吸附剂。
(3)对制备得到的β2-微球蛋白吸附剂进行洗涤和干燥，得到产品。
在本发明另一方面，本发明提出了一种β2-微球蛋白吸附剂。根据本发明的实施例，该β2-微球蛋白吸附剂是由上述实施例的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法制备得到的。
根据本发明的一些实施例，该β2-微球蛋白吸附剂的直径为100～1000μm。如果吸附剂颗粒过小，在使用过程中容易泄露，流入人体内产生安全隐患；如果吸附剂颗粒过大，则可能导致吸附效果变差。
另外，需要说明的是，前文针对制备β2-微球蛋白吸附剂的方法所描述的全部特征和优点，同样适用于该β2-微球蛋白吸附剂，在此不再一一赘述。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1
配制聚乙烯醇质量分数为5g/L、明胶质量分数为5g/L的水溶液作为悬浮聚合反应体系的水相溶液，将120mg偶氮二异丁腈溶于含有2mL N-乙烯吡咯烷酮、5mL苯乙烯、5mL二乙烯苯和10mL正庚烷的混合溶液中，作为悬浮聚合反应的油相溶液。
将上述油性混合溶液加入到60mL水相溶液中，得到的油水两相分层的混合体系。在室温下以200rpm的机械搅拌速度下搅拌4h，然后将温度升高至80℃，聚合反应24h，得到的产物依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。
所制备的1mL微球对15mL浓度为3000pg/L的β2-微球蛋白溶液去除率为75％。
实施例2
配制聚乙烯醇质量分数为8g/L、明胶质量分数为10g/L的水溶液作为悬浮聚合反应体系的水相溶液，将120mg偶氮二异丁腈溶于含有3mL N-乙烯吡咯烷酮、8mL苯乙烯、5mL二乙烯苯和20mL甲苯的混合溶液中，作为悬浮聚合反应的油相溶液。
将上述油性混合溶液加入到60mL水相溶液中，得到的油水两相分层的混合体系。在室温下以300rpm的机械搅拌速度下搅拌4h，然后将温度升高至80℃，聚合反应24h，得到的产物依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。
所制备的1mL微球对15mL浓度为3000pg/L的β2-微球蛋白溶液去除率为68％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (6)
1.一种制备β2-微球蛋白吸附剂的方法，其特征在于，包括：使N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯发生悬浮聚合，得到所述β2-微球蛋白吸附剂，
所述悬浮聚合在0.5 wt%~5 wt%的分散剂水溶液中进行，所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，所述聚乙烯醇和所述明胶的质量比为1 : 1；
所述N-乙烯吡咯烷酮、所述苯乙烯、所述二乙烯苯的体积比为2 : 5 : 5，
所述悬浮聚合在致孔剂存在的条件下进行，所述致孔剂选自甲苯、正庚烷中的至少之一，
所述致孔剂的质量为所述N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的50%~200%。
2.根据权利要求1所述的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法，其特征在于，所述悬浮聚合在引发剂存在的条件下进行，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
3.根据权利要求2所述的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法，其特征在于，所述引发剂的质量为所述N-乙烯吡咯烷酮、苯乙烯和二乙烯苯总质量的0.5%~10%。
4. 根据权利要求1所述的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法，其特征在于，所述悬浮聚合在100~400 rpm的搅拌转速和60~80 °C的温度下进行。
5.一种β2-微球蛋白吸附剂，其特征在于，所述β2-微球蛋白吸附剂是由权利要求1~4任一项所述的制备β2-微球蛋白吸附剂的方法制备得到的。
6. 根据权利要求5所述的β2-微球蛋白吸附剂，其特征在于，所述β2-微球蛋白吸附剂的直径为100~1000 μm。
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| 低密度聚苯乙烯微粒子的制备;范慧俐, 温美娟, 刘杰民, 田卫学, 侯剑辉;合成技术及应用(01);8-10 * |
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