CN114288998B - 一种吸附树脂其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吸附树脂及其制备方法和应用，所述吸附树脂以含有环氧基团的大孔树脂为载体，固载吸附配基，所述吸附配基上固载肝素，所述吸附配基为聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺均与环氧基团反应而固载到所述载体上，所述环氧基团由聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧改性得到。本发明提供的吸附树脂能够用于脓毒症患者的全血灌流，其对脓毒症患者体内的细菌感染、内毒素、细胞因子风暴和凝血功能等发挥救治和调节作用，为脓毒症患者提供更加全面、更加有效的救治作用。
Description
技术领域
本发明涉及血液净化技术领域，具体而言，涉及一种吸附树脂及其制备方法和应用。
背景技术
脓毒症是机体由于细菌、病毒或真菌感染导致的免疫系统失调从而导致危及生命的器官功能障碍的一系列临床综合征。脓毒症在危重患者中发病率高，是危重患者最主要死因，据报道全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，全球每天有约1400人死于脓毒症及其并发症。
脓毒症可由任何部位的感染引起，其病原微生物包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等，脓毒症的根本发病机制虽尚未明了，但已有研究表明细菌内毒素可由诱发脓毒症，而且脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞，会产生大量炎性介质，能引起全身各系统、器官的广泛损伤，而脓毒症患者凝血功能紊乱又会与炎症反应相互促进、共同构成脓毒症发生、发展中的关键因素。目前，脓毒症的治疗主要包括广谱抗生素抗感染治疗、液体复苏及必要时血管升压药治疗等，但这些传统治疗方法的治疗效果较差，脓毒症患者的死亡率仍高达20％，重症脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率则更高。
据现代病理生理及蛋白组学分析研究表明，内毒素与各类炎症因子是导致脓毒症发生发展的重要诱因。血液净化可清除脓毒症患者血液中异常蓄积的多种致病因子(如内毒素、炎症因子、致病细菌等)，从而改善脓毒症患者预后。因此，血液净化治疗(如血液灌流、血浆置换及血液透析率过等)是重症脓毒症和脓毒性休克患者的重要辅助治疗。但国内外的实践证明，单纯通过清除内毒素或细胞因子的吸附剂，均不能达到有效治疗脓毒症的目的。目前市场上单独的内毒素吸附柱(如日本东丽的PMX多粘菌素B吸附柱)及单独的细胞因子吸附柱(如cytosorb吸附柱和CA细胞因子吸附柱等)，均只能单方面清除或改善脓毒症患者的某一项指标，多项随机对照临床试验结果表明，多粘菌素B吸附柱用于脓毒血症患者治疗时无法显著地改善患者28天生存率，具体原因可能是多粘菌素B吸附柱在治疗过程中无法实现对内毒素及致病细菌的有效清除，多粘菌素B吸附柱不能吸附脓毒症患者血液中细菌及其它致病因子，治疗原理单一，而单一的内毒素吸附治疗模式可能严重影响其对脓毒症的治疗效果，从而无法取得较好治疗效果。
有鉴于此，研究开发能同时抗菌和清除内毒素、炎症因子等多种效果的吸附剂产品，是当前临床急需、具有重要经济和社会价值的产品。
发明内容
本发明旨在解决现有技术的上述缺陷，提供一种同时具有抗菌、内毒素吸附、炎症因子清除和自抗凝效果的吸附树脂。
为解决上述问题，本发明第一方面提供了一种吸附树脂，所述吸附树脂以含有环氧基团的大孔树脂为载体，固载吸附配基，所述吸附配基上固载肝素，所述吸附配基为聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺均与环氧基团反应而固载到所述载体上，所述环氧基团由聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧改性得到。
进一步地，所述含有环氧基团的大孔树脂的比表面积范围为300m2/g至1000m2/g，孔体积范围为0.5cm3/g至2.3cm3/g，平均孔径范围为5nm至100nm，粒径范围为0.3mm至1.5mm；以胺基计，所述聚赖氨酸的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL，所述聚乙烯亚胺的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL；所述肝素的固载量范围为0.05mg/mL至0.5mg/mL。
本发明第二方面提供了一种吸附树脂的制备方法，包括：
对聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧化改性，制得含有环氧基团的大孔树脂；
在所述含有环氧基团的大孔树脂上接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，制得接枝载体；
在所述接枝载体上接枝肝素，制得吸附树脂。
进一步地，所述对聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧化改性，制得含有环氧基团的大孔树脂，包括：
将苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在反应温度为70℃至80℃下进行悬浮聚合，反应1h至3h后，制得油相定型之后、骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂；
在所述油相定型之后、骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂中加入含环氧基团的化合物，在反应温度为70℃至80℃下进行环氧化改性，反应3h至5h后，将反应温度升至80℃至85℃，继续反应2h至5h，制得固化的含有环氧基团的大孔树脂。
进一步地，所述含环氧基团的化合物包括同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物，所述含环氧基团的化合物的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的0.1至0.5倍。
进一步地，所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中进行悬浮聚合，其中，所述致孔剂由芳烃、烷烃、高级醇和高级酮组合得到，所述苯乙烯类单体的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的20％至45％，所述多乙烯基类交联剂的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的55％至80％。
进一步地，所述在所述含有环氧基团的大孔树脂上接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，制得接枝载体，包括：
将所述含有环氧基团的大孔树脂和聚赖氨酸溶液，在50℃至60℃下反应1h至4h后，制得中间体，将所述中间体和聚乙烯亚胺溶液，在70℃至80℃下反应1h至4h后，制得接枝载体，所述接枝载体上接枝有所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺。
进一步地，以胺基计，所述接枝载体上所述聚赖氨酸的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL，所述接枝载体上所述聚乙烯亚胺的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL。
进一步地，所述在所述接枝载体上接枝肝素，制得吸附树脂，包括：
将所述接枝载体和肝素盐溶液，在活化剂的作用下，于30℃至40℃的酸性环境中反应12h至24h，制得所述吸附树脂，其中，所述吸附树脂上所述肝素的接枝量为0.05mg/mL至0.5mg/mL。
本发明第三方面提供了一种吸附树脂的应用，第一方面任一项所述的吸附树脂，或者第二方面任一项所述的制备方法制备的吸附树脂，用于血液灌流的吸附剂。
本发明所述的吸附树脂的制备方法，先通过环氧化改性，在聚苯乙烯基大孔树脂的外层骨架中引入活性环氧基团，且在悬浮聚合反应的油相定型之后、骨架固化之前加入含环氧基团的化合物进行环氧化改性，一方面确保有足够的双键能够参与含环氧基团的化合物的接枝反应，另一方面也能避免环氧基团进入聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部，从而确保聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部的疏水性及孔结构的稳定性，有利于吸附清除白介素-6等各类细胞因子和炎症介质；通过聚赖氨酸和聚乙烯亚胺分别与活性环氧基团反应，得到同时接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的大孔树脂，利用聚赖氨酸的抗菌性能可起到抑制细菌感染的作用，利用聚乙烯亚胺的长链支化多胺基团能够吸附血液中的内毒素；最后通过缩合反应将肝素接枝在聚赖氨酸和聚乙烯亚胺上，一方面能够利用肝素的抗凝性能提升该吸附树脂的血液相容性，另一方面还能通过肝素分子、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺抓取和捕获入侵血液中的细菌；本发明的制备方法，工艺流程简单、反应条件温和、反应过程中的安全性较高，适合工业化生产，且采用该方法制备的吸附树脂的最外层接枝有肝素，中间层接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，内层为聚苯乙烯基大孔树脂骨架，该吸附树脂能够用于脓毒症患者的全血灌流，其对脓毒症患者体内的细菌感染、内毒素、细胞因子风暴和凝血功能等发挥救治和调节作用，为脓毒症患者提供更加全面、更加有效的救治作用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的制备吸附树脂的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
另外，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”的含义是非限制性的，即可加入不影响结果的其它步骤和其它成分。如无特殊说明的，材料、设备、试剂均为市售。
此外，本发明虽然对制备中的各步骤进行了如S1、S2、S3等形式的描述，但此描述方式仅为了便于理解，如S1、S2、S3等形式并不表示对各步骤先后顺序的限定。
本申请的实施例第一方面提供了一种吸附树脂，该吸附树脂以含有环氧基团的大孔树脂为载体，固载吸附配基，吸附配基上固载肝素，吸附配基为聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，聚赖氨酸和聚乙烯亚胺均与环氧基团反应而固载到载体上，环氧基团由聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧改性得到。
具体地，含有环氧基团的大孔树脂的比表面积范围为300m2/g至1000m2/g，孔体积范围为0.5cm3/g至2.3cm3/g，平均孔径范围为5nm至100nm，粒径范围为0.3mm至1.5mm；在一些优选实施例中，含有环氧基团的大孔树脂的比表面积范围为400m2/g至800m2/g，孔体积范围为0.7cm3/g至1.7cm3/g，平均孔径范围为6nm至15nm，粒径范围为0.4mm至1.0mm。
含有环氧基团的大孔树脂的环氧基团的含量范围为0.5μmol/mL至5μmol/mL；以胺基计，聚赖氨酸的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL，聚乙烯亚胺的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL；肝素的固载量范围为0.05mg/mL至0.5mg/mL；在一些优选实施例中，含有环氧基团的大孔树脂的环氧基团的含量范围为0.8μmol/mL至3μmol/mL；肝素的固载量范围为0.1mg/mL至0.3mg/mL。
图1为本申请的实施例中提供的制备吸附树脂的工艺流程图。结合图1所示，本申请的实施例第二方面提供了一种吸附树脂的制备方法，包括：
步骤S1、对聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧化改性，制得含有环氧基团的大孔树脂。
具体地，将苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中进行悬浮聚合，制得聚苯乙烯基大孔树脂；向聚苯乙烯基大孔树脂中加入含环氧基团的化合物，进行环氧改性反应，制得含有环氧基团的大孔树脂。
为了确保有足够的双键能够参与含环氧基团的化合物的环氧改性反应，确保聚苯乙烯基大孔树脂的外层骨架中含有活性环氧基团，并避免环氧基团进入聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部，避免影响聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部的疏水性及孔结构的稳定性，在上述实施例的基础上，步骤S1中通过三步法制得含有环氧基团的大孔树脂，具体地：
将苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中进行悬浮聚合，其中，悬浮聚合的反应温度为70℃至80℃，反应时间为1h至3h，制得油相定型之后、骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂，此阶段得到的聚苯乙烯基大孔树脂呈现油相液滴已部分转化成聚合物且油珠能定型不破裂的状态；
在油相定型之后、骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂中加入含环氧基团的化合物，在70℃至80℃下继续反应3h至5h后，得到中间产物；
将反应温度升至80℃至85℃，使中间产物继续反应2h至5h，制得固化的含有环氧基团的大孔树脂。
其中，苯乙烯类单体为苯乙烯、甲基苯乙烯和乙基苯乙烯的一种或两种的组合，当苯乙烯类单体为两种的混合物时，二者间以任意比例混合；在一些优选实施例中，苯乙烯类单体为苯乙烯或乙基苯乙烯。苯乙烯类单体占单体总质量的20％至45％，其中单体由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂组成。
多乙烯基类交联剂为二乙烯基苯(简称DVB)、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯和二乙烯基乙基苯中的一种或几种的组合，当多乙烯基类交联剂为几种的混合物时，彼此间以任意比例混合；在一些优选实施例中，多乙烯基类交联剂为二乙烯基苯。多乙烯基类交联剂占单体总质量的55％至80％，其中单体由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂组成。
致孔剂为芳烃、烷烃、高级醇、高级酮和酯类中的一种或几种的组合，其中，芳烃为甲苯和/或二甲苯；烷烃为正庚烷、200#汽油、液体石蜡和固体石蜡中的一种或几种的组合；高级醇为丁醇、己醇、环己醇、异辛醇、正辛醇和甲基异丁基甲醇中的一种或几种的组合；高级酮为甲基异丁基甲酮、2-己酮、二异丁基甲酮和甲基特丁基酮中的一种或几种的组合；在一些优选实施例中，致孔剂为芳烃、烷烃、高级醇和高级酮组合得到，且芳烃、烷烃、高级醇和高级酮的质量比为1：0.1：0.1：0.1至1：2：2：2。致孔剂与单体的总质量的比值为40％至200％，其中单体由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂组成。
为了使含环氧基团的化合物能够同时与苯乙烯类单体、交联剂、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺反应，从而使聚赖氨酸和聚乙烯亚胺与环氧基团反应固载到含有环氧基团的大孔树脂上，含环氧基团的化合物包括所有同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物，其中，环氧基团为环氧活性基团，烯烃基团为烯烃活性基团。在一些优选实施例中，含环氧基团的化合物为甲基丙烯酸缩水甘油醚或烯丙基缩水甘油醚。含环氧基团的化合物的用量为单体的总质量的0.1至0.5倍，其中单体由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂组成。
引发剂为有机过氧化物，可选地，有机过氧化物为过氧化苯甲酰、过氧化-2-己基己酸叔丁酯和过氧化-2-乙基己酸叔戊酯中的一种或几种的组合，当引发剂为几种的混合物时，彼此间以任意比例混合；在一些优选实施例中，引发剂为过氧化-2-己基己酸叔丁酯。引发剂的用量为单体的总质量的0.5％至2％，其中单体由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂组成。
分散介质与混合有机相的体积比为1：1至3：1，其中，混合有机相是指由苯乙烯类单体、多乙烯基类交联剂、致孔剂和引发剂组成的混合物。
分散介质包括分散剂和水，分散剂溶解在水中形成分散介质，其中，分散剂包括明胶、聚乙烯醇或甲基纤维素中的任意一种，在一些优选实施例中，分散剂为明胶。分散剂的用量为分散介质质量的0.5％至2％。
环氧化改性反应结束后，冷却至常温，滤出母液，丙酮抽提，然后再水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分得到含有环氧基团的大孔树脂，经测定含有环氧基团的大孔树脂中的环氧基团含量为0.5μmol/mL至5μmol/mL，在一些优选实施例中，含有环氧基团的大孔树脂中的环氧基团含量为0.8μmol/mL至3μmol/mL。
含有环氧基团的大孔树脂的比表面积(BET法测量)范围为300m2/g至1000m2/g，孔体积范围为0.5cm3/g至2.3cm3/g，平均孔径范围为5nm至100nm，粒径范围为0.3mm至1.5mm；在一些优选实施例中，含有环氧基团的大孔树脂的比表面积(BET法测量)范围为400m2/g至800m2/g，孔体积范围为0.7cm3/g至1.7cm3/g，平均孔径范围为6nm至15nm，粒径范围为0.4mm至1.0mm。
步骤S2、在含有环氧基团的大孔树脂上接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，制得接枝载体。
具体地，采用分步反应的方式在含有环氧基团的大孔树脂上先接枝聚赖氨酸，再聚乙烯亚胺，制得接枝载体。由此，能够避免环氧基团消耗太多，确保能够在含有环氧基团的大孔树脂上同时接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺。
更具体地，将含有环氧基团的大孔树脂加入聚赖氨酸溶液，在50℃至60℃下，保温反应1h至4h后，制得中间体；将中间体沥干洗净后，加入聚乙烯亚胺溶液，在70℃至80℃下，保温反应1h至4h后，制得接枝载体，该接枝载体上同时接枝有聚赖氨酸和聚乙烯亚胺。
其中，聚赖氨酸溶液的质量分数为3％至15％，聚赖氨酸可以选择不同分子量的聚赖氨酸，在一些优选实施例中，聚赖氨酸的分子量范围为3600至4300之间，更优选的，聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸。
聚乙烯亚胺溶液的质量分数为3％至15％，聚乙烯亚胺可以选择不同分子量的聚乙烯亚胺，在一些优选实施例中，聚乙烯亚胺的分子量为275至10000之间。
接枝反应结束后，用大量纯水将未参加接枝反应的聚乙烯亚胺洗净，得到同时接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的接枝载体。
本申请的实施例中可通过调节聚赖氨酸溶液和聚乙烯亚胺溶液的浓度、反应温度和反应时间等调节接枝载体上聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的接枝量，但在一些优选实施例中，以胺基计，接枝载体上聚赖氨酸的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL，接枝载体上聚乙烯亚胺的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL。
需要说明的是，本申请的实施例中对聚赖氨酸溶液和聚乙烯亚胺溶液的使用量不做进一步地限定，本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够保证制得的接枝载体上聚赖氨酸的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL(以胺基计)，聚乙烯亚胺的接枝量为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL(以胺基计)，即可。
步骤S3、在接枝载体上接枝肝素，制得吸附树脂。
具体地，将接枝载体和肝素盐溶液，在活化剂的作用下，于30℃至40℃的酸性环境中反应12h至24h，制得吸附树脂，其中，肝素盐溶液的质量分数为0.5％至5％。
更具体地，向肝素盐溶液中加入活化剂进行活化，再加入接枝载体，并于30℃至40℃的酸性环境中，保温反应12h至24h，直至反应结束，洗去未参与反应的试剂后，得到吸附树脂，该吸附树脂的最外层接枝有肝素，中间层接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，内层为聚苯乙烯基大孔树脂骨架，经测定该吸附树脂上肝素的接枝量为0.05mg/mL至0.5mg/mL之间，优选肝素的接枝量为0.1mg/mL至0.3mg/mL之间。
其中，肝素盐溶液为肝素盐的缓冲溶液，肝素盐为肝素钠、肝素钙、肝素钾和肝素锂中的一种或几种的组合，缓冲溶液为酸性缓冲溶液；在一些优选实施例中，肝素盐为肝素钠，肝素钠可以为市售的药用级低分子肝素钠或市售的药用级普通肝素钠。本申请的实施例中，对缓冲溶液的具体种类不做进一步地限定，本领域的技术人员可以根据实际情况进行选择，只要能够保证缓冲溶液为酸性即可。
为了保证接枝肝素时具有较高的反应活性，并避免破坏肝素的活性，在上述实施例的基础上，缓冲溶液的pH值在5至6之间；在一些优选实施例中，缓冲溶液的pH值为5.4。
需要说明的是，本申请的实施例中对肝素盐溶液的使用量不做进一步地限定，本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够保证制得的吸附树脂上肝素的接枝量为0.05mg/mL至0.5mg/mL即可。
活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，为了使活化剂具有较好地活性性能，N-羟基琥珀酰亚胺的用量和肝素盐的用量相同，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量和肝素盐的用量相同。
为了保证接枝肝素时具有较高的反应活性，肝素盐溶液和接枝载体在37℃的酸性环境中，保温反应12h至24h，直至反应结束。
本申请的实施例提供的吸附树脂的制备方法，先通过环氧化改性，在聚苯乙烯基大孔树脂的外层骨架中引入活性环氧基团，且在悬浮聚合反应的油相定型之后、骨架固化之前加入含环氧基团的化合物进行环氧化改性，一方面确保有足够的双键能够参与含环氧基团的化合物的接枝反应，另一方面也能避免环氧基团进入聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部，从而确保聚苯乙烯基大孔树脂骨架内部的疏水性及孔结构的稳定性，有利于吸附清除白介素-6等各类细胞因子和炎症介质；通过聚赖氨酸和聚乙烯亚胺分别与活性环氧基团反应，得到同时接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的大孔树脂，利用聚赖氨酸的抗菌性能可起到抑制细菌感染的作用，利用聚乙烯亚胺的长链支化多胺基团能够吸附血液中的内毒素；最后通过缩合反应将肝素接枝在聚赖氨酸和聚乙烯亚胺上，一方面能够利用肝素的抗凝性能提升该吸附树脂的血液相容性，另一方面还能通过肝素分子、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺抓取和捕获入侵血液中的细菌；本申请实施例的制备方法，工艺流程简单、反应条件温和、反应过程中的安全性较高，适合工业化生产，且采用该方法制备的吸附树脂的最外层接枝有肝素，中间层接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，内层为聚苯乙烯基大孔树脂骨架，该吸附树脂能够用于脓毒症患者的全血灌流，其对脓毒症患者体内的细菌感染、内毒素、细胞因子风暴和凝血功能等发挥救治和调节作用，为脓毒症患者提供更加全面、更加有效的救治作用。
本申请的实施例第三方面提供了一种吸附树脂的应用，该吸附树脂用于血液灌流中的吸附剂。具体地，该吸附树脂用于脓毒症患者的全血灌流中的吸附剂。
本申请的实施例中将吸附树脂用于脓毒症患者的全血灌流，其对脓毒症患者体内的细菌感染、内毒素、细胞因子风暴和凝血功能等发挥救治和调节作用，为脓毒症患者提供更加全面、更加有效的救治作用。
为了对本发明进行进一步详细说明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步说明。本发明中的实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；本发明中的实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均为市场购买所得。
实施例1
本实施例提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚苯乙烯基大孔树脂的环氧化改性：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯40g、乙基苯乙烯10g，致孔剂甲苯25g、正庚烷10g、正辛醇25g、二异丁基甲酮20g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯组成的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应2h后，取样观察油珠定型后，向三颈烧瓶中滴加10g烯丙基缩水甘油醚，并保持70℃继续反应5小时，再将反应温度升至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到所需的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，该含有环氧基团的大孔树脂的比表面积(BET)为806m2/g，孔体积为2.1cm3/g，平均孔径为9.9nm，经测定该含有环氧基团的大孔树脂的外层骨架中接枝的环氧基团的含量为1.3μmol/mL。
(2)聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入100mL水湿态下的步骤(1)中制得的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，加入200mL水，再加入10gε-聚赖氨酸，搅拌溶解后，升温至60℃，保温反应2h后，抽干聚赖氨酸溶液后，取样检测聚赖氨酸的接枝量，同时再加入200mL水，加入分子量为275的聚乙烯亚胺20g，搅拌溶解后，升温至75℃，反应4h，取样检测聚乙烯亚胺的接枝量。反应结束后，用大量水将未参加接枝反应的聚乙烯亚胺洗净，得到聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，即接枝载体，该接枝载体上聚赖氨酸的接枝量为0.15mmol/mL(以胺基计)，该接枝载体上聚乙烯亚胺的接枝量为0.28mmol/mL(以胺基计)。
(3)肝素接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入200mLpH值为5.4的缓冲溶液，加入10g肝素钠配制成5％的肝素钠缓冲溶液，再加入10g的N-羟基琥珀酰亚胺和10g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行活化，最后加入100mL步骤(2)中制得的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，并于37℃下反应24h，反应结束后，用纯净水将未参与反应的试剂洗净后，得到最外层肝素接枝-中间层聚赖氨酸-聚乙烯亚胺接枝的大孔树脂，即吸附树脂，经测定吸附树脂上肝素的接枝量为0.28mg/mL。
实施例2
本实施例提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚苯乙烯基大孔树脂的环氧化改性：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯31.5g、乙基苯乙烯18.5g，致孔剂甲苯35g、正庚烷15g、甲基异丁基甲醇15g、甲基异丁基甲酮15g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯组成的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应2h后，取样观察油珠定型后，向三颈烧瓶中滴加15g烯丙基缩水甘油醚，并保持70℃继续反应5小时，再将反应温度升至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到所需的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，该含有环氧基团的大孔树脂的比表面积(BET)为653m2/g，孔体积为1.7cm3/g，平均孔径为10.4nm，经测定该含有环氧基团的大孔树脂的外层骨架中接枝的环氧基团的含量为1.8μmol/mL。
(2)聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入100mL水湿态下的步骤(1)中制得的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，加入200mL水，再加入20gε-聚赖氨酸，搅拌溶解后，升温至60℃，保温反应3h后，抽干聚赖氨酸溶液后，取样检测聚赖氨酸接枝量，同时再加入200mL水，加入分子量为4500的聚乙烯亚胺20g，搅拌溶解后，升温至75℃，反应3h，取样检测聚乙烯亚胺的接枝量。反应结束后，用大量水将未参加接枝反应的聚乙烯亚胺洗净，得到聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，即接枝载体，该接枝载体上聚赖氨酸的接枝量为0.23mmol/mL(以胺基计)，该接枝载体上聚乙烯亚胺的接枝量为0.25mmol/mL(以胺基计)。
(3)肝素接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入200mLpH值为5.4的缓冲溶液，加入10g肝素钠配制成5％的肝素钠缓冲溶液，再加入10g的N-羟基琥珀酰亚胺和10g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行活化，最后加入100mL步骤(2)中制得的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，并于37℃下反应24h，反应结束后，用纯净水将未参与反应的试剂洗净后，得到最外层肝素接枝-中间层聚赖氨酸-聚乙烯亚胺接枝的大孔树脂，即吸附树脂，经测定吸附树脂上肝素的接枝量为0.27mg/mL。
实施例3
本实施例提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚苯乙烯基大孔树脂的环氧化改性：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯27.5g、乙基苯乙烯21.5g，致孔剂甲苯50g、正庚烷10g、异辛醇10g、甲基特丁基酮10g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯组成的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应2h后，取样观察油珠定型后，向三颈烧瓶中滴加25g烯丙基缩水甘油醚，并保持70℃继续反应5小时，再将反应温度升至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到所需的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，该含有环氧基团的大孔树脂的比表面积(BET)为540m2/g，孔体积为1.5cm3/g，平均孔径为10.9nm，经测定该含有环氧基团的大孔树脂的外层骨架中接枝的环氧基团的含量为2.8μmol/mL。
(2)聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入100mL水湿态下的步骤(1)中制得的外层骨架中含有环氧基团的大孔树脂，加入200mL水，再加入30gε-聚赖氨酸，搅拌溶解后，升温至60℃，保温反应4h后，抽干聚赖氨酸溶液后，取样检测聚赖氨酸接枝量，同时再加入200mL水，加入分子量为10000的聚乙烯亚胺10g，搅拌溶解后，升温至75℃，反应2h，取样检测聚乙烯亚胺的接枝量。反应结束后，用大量水将未参加接枝反应的聚乙烯亚胺洗净，得到聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，即接枝载体，该接枝载体上聚赖氨酸的接枝量为0.33mmol/mL(以胺基计)，该接枝载体上聚乙烯亚胺的接枝量为0.22mmol/mL(以胺基计)。
(3)肝素接枝改性：
在500mL的三颈烧瓶中加入200mLpH值为5.4的缓冲溶液，加入10g肝素钠配制成5％的肝素钠缓冲溶液，再加入10g的N-羟基琥珀酰亚胺和10g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行活化，最后加入100mL步骤(2)中制得的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺同时接枝的大孔树脂，并于37℃下反应24h，反应结束后，用纯净水将未参与反应的试剂洗净后，得到最外层肝素接枝-中间层聚赖氨酸-聚乙烯亚胺接枝的大孔树脂，即吸附树脂，经测定吸附树脂上肝素的接枝量为0.29mg/mL。
对照组1
本对照组提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯40g、乙基苯乙烯10g，致孔剂甲苯25g、正庚烷10g、正辛醇25g、二异丁基甲酮20g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯组成的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应7h后，再升温至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到聚苯乙烯大孔吸附树脂。
对照组2
本对照组提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯31.5g、乙基苯乙烯18.5g，致孔剂甲苯35g、正庚烷15g、甲基异丁基甲醇15g、甲基异丁基甲酮15g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应7h后，再升温至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到聚苯乙烯大孔吸附树脂。
对照组3
本对照组提供了一种吸附树脂的制备方法，包括如下步骤：
在1000mL三颈烧瓶中加入含1.5wt％明胶的水溶液600mL，加入由二乙烯基苯27.5g、乙基苯乙烯21.5g，致孔剂甲苯50g、正庚烷10g、异辛醇10g、甲基特丁基酮10g，引发剂0.5g过氧化-2-己基己酸叔丁酯组成的混合有机相，在机械搅拌下，控制好油珠液滴大小，升温至70℃反应7h后，再升温至80℃，继续反应4h后，以进行充分交联固化，反应结束后，冷却，滤出母液，丙酮抽提12h，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6mm至1.0mm的树脂，即得到聚苯乙烯大孔吸附树脂。
下面结合具体试验和试验效果对本申请的吸附树脂的效果进行说明。
试验例1：细胞因子IL-6、内毒素的吸附性能测试
将实施例1至实施例3所制得的吸附树脂以及对照组1至对照组3所制得的聚苯乙烯大孔吸附树脂作为血液灌流吸附剂，同时取市售的美国cytosorb吸附剂作为对照组4，精确量取1mL各组吸附剂，加入10mL含IL-6浓度为300ng/mL、内毒素含量为2EU/mL的血浆中，在37℃下震荡2小时后，吸附结束，取血浆进行检测，用化学发光法测试IL-6的浓度，用鲎试剂法测试内毒素的含量，各实施例中的吸附剂和对照组的吸附剂对细胞因子IL-6、内毒素的吸附性能结果如表1所示。
表1对细胞因子IL-6、内毒素的吸附性能结果表
通过表1可见，本发明的实施例通过在悬浮聚合油相定型之后、骨架固化之前进行环氧基团的接枝，确保环氧活性基团及后续亲水性的聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及肝素等均只分布在大孔树脂的外层，使得获得的吸附树脂内层的疏水性孔道依然保持对IL-6等细胞因子具有优异的清除效果；同时，各实施例中接枝在大孔树脂外层的聚乙烯亚胺支化阳离子聚合物，又发挥出优异的内毒素捕获能力，与各对照组及cytosorb吸附剂相比，各实施例中吸附树脂均展现出优异的内毒素清除能力。
试验例2：金黄色葡萄球菌的吸附性能测试
将实施例1至实施例3所制得的吸附树脂以及对照组1至对照组3所制得的聚苯乙烯大孔吸附树脂作为吸附剂，同时取市售的美国cytosorb吸附剂作为对照组4，精确量取1mL各组吸附剂，加入10mL含金黄色葡萄球菌菌体含量为103CFU/mL磷酸盐缓冲液中，密封后置于在37℃下于120r/min震荡吸附2h后，再取上清液。将各组吸附剂，吸附前后的溶液进行涂板、营养琼脂培养基培养15h后进行平板计数，计数出细菌吸附率，各实施例中的吸附剂和对照组的吸附剂对金黄色葡萄球菌的吸附性能结果如表2所示。
表2对金黄色葡萄球菌的吸附性能测试结果表
通过表2可见，本发明实施例中的吸附剂可通过聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、以及接枝的肝素捕获金黄色葡萄球菌，从而与各对照组及cytosorb吸附剂相比，各实施例中的吸附树脂在吸附和清除细菌有显著优势。
试验例3：抑菌性能测试
将实施例1至实施例3所制得的吸附树脂以及对照组1至对照组3所制得的聚苯乙烯大孔吸附树脂作为吸附剂，同时取市售的美国cytosorb吸附剂作为对照组4，精确量取1mL各组吸附剂，滴加0.1mL含金黄色葡萄球菌菌体含量为105CFU/mL磷酸盐缓冲液中，轻微摇晃后静置30min后，用10mL磷酸盐缓冲溶液对各吸附剂进行振荡洗脱，吸取1.0mL样液，按活菌培养计数方法测定存活菌数，并计算抑菌率，各实施例中的吸附剂和对照组的吸附剂的抑菌性能结果如表3所示。
表3对抑菌性能测试结果表
通过表3可见，本发明实施例中的吸附剂可通过聚赖氨酸的抑菌性能能够抑制细菌的感染，从而与各对照组及cytosorb吸附剂相比，各实施例中的吸附树脂呈现出优异的抑菌性能。
试验例4：全血凝固时间测试
将实施例1至实施例3所制得的吸附树脂以及对照组1至对照组3所制得的聚苯乙烯大孔吸附树脂作为吸附剂，同时取市售的美国cytosorb吸附剂作为对照组4，精确量取0.2mL各组吸附剂，分别加入2mL新鲜采集兔血中，在37℃下分别将各吸附剂与新鲜采集兔血进行孵育，观察和记录血液凝固时间，各实施例中的吸附剂和对照组的自抗凝效果具体结果如表4所示。
表4全血凝固时间测试结果表
通过表4可见，本发明实施例中的吸附剂在接枝肝素后，具有优异的抗凝性能，从而与各对照组及cytosorb吸附剂相比，各实施例中的吸附树脂呈现出优异的自抗凝性能，可满足在血液灌流时间大于2h的血液灌流中实现自抗凝功能。
综上所述，本发明制备出来的吸附树脂为最外层肝素接枝-中间层聚赖氨酸-聚乙烯亚胺接枝的大孔树脂，其不仅对细胞因子、内毒素均有优异清除能力，对细菌也具有吸附和抑制作用，同时具有自抗凝作用，可作用于脓毒症患者的全血灌流，其对脓毒症患者体内的细菌感染、内毒素、细胞因子风暴均能发挥救治和调节作用。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种用于血液灌流的吸附树脂，其特征在于，所述吸附树脂以含有环氧基团的大孔树脂为载体，固载吸附配基，通过缩合反应实现所述吸附配基上固载肝素，所述吸附配基为聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺分别与环氧基团反应而固载到所述载体上，所述载体由聚苯乙烯基大孔树脂进行环氧化改性得到，所述聚苯乙烯基大孔树脂通过悬浮聚合反应得到，所述环氧基团通过将油相定型之后，骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂与同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物进行环氧化改性得到；
所述肝素设置在所述吸附树脂的外层，所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺设置在所述吸附树脂的中间层，所述聚苯乙烯基大孔树脂设置在所述吸附树脂的内层；
以胺基计，所述聚赖氨酸的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL，所述聚乙烯亚胺的固载量范围为0.1mmol/mL至0.5mmol/mL；所述肝素的固载量范围为0.05mg/mL至0.5mg/mL。
2.根据权利要求1所述的吸附树脂，其特征在于，所述含有环氧基团的大孔树脂的比表面积范围为300m2/g至1000m2/g，孔体积范围为0.5cm3/g 至2.3cm3/g，平均孔径范围为5nm至100nm，粒径范围为0.3mm至1.5mm。
3.一种用于血液灌流的吸附树脂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1或2所述的吸附树脂，所述制备方法包括：
通过悬浮聚合反应制备聚苯乙烯基大孔树脂，将油相定型之后，骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂与同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物进行环氧化改性，制得含有环氧基团的大孔树脂；
在所述含有环氧基团的大孔树脂上分别接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，制得接枝载体；
在所述接枝载体上通过缩合反应接枝肝素，制得吸附树脂。
4.根据权利要求3所述的吸附树脂的制备方法，其特征在于，通过悬浮聚合反应制备聚苯乙烯基大孔树脂，将油相定型之后，骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂与同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物进行环氧化改性，制得含有环氧基团的大孔树脂，包括：
将苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在反应温度为70℃至80℃下进行悬浮聚合反应，反应1h至3h后，制得油相定型之后，骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂；
在所述油相定型之后，骨架固化之前的聚苯乙烯基大孔树脂中加入同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物，在反应温度为70℃至80℃下进行环氧化改性，反应3h至5h后，将反应温度升至80℃至85℃，继续反应2h至5h，制得固化的含有环氧基团的大孔树脂。
5.根据权利要求4所述的吸附树脂的制备方法，其特征在于，所述同时含有环氧基团和烯烃基团的化合物的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的0.1至0.5倍。
6.根据权利要求4所述的吸附树脂的制备方法，其特征在于，所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中进行悬浮聚合，其中，所述致孔剂由芳烃、烷烃、高级醇和高级酮组合得到，所述苯乙烯类单体的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的20%至45%，所述多乙烯基类交联剂的用量为所述苯乙烯类单体和所述多乙烯基类交联剂总质量的55%至80%。
7.根据权利要求3所述的吸附树脂的制备方法，其特征在于，在所述含有环氧基团的大孔树脂上分别接枝聚赖氨酸和聚乙烯亚胺，制得接枝载体，包括：
将所述含有环氧基团的大孔树脂和聚赖氨酸溶液，在50℃至60℃下反应1h至4h后，制得中间体，将所述中间体和聚乙烯亚胺溶液，在70℃至80℃下反应1h至4h后，制得接枝载体，所述接枝载体上同时接枝有所述聚赖氨酸和所述聚乙烯亚胺。
8.根据权利要求3所述的吸附树脂的制备方法，其特征在于，在所述接枝载体上通过缩合反应接枝肝素，制得吸附树脂，包括：
将所述接枝载体和肝素盐溶液，在活化剂的作用下，于30℃至40℃的酸性环境中反应12h至24h，制得所述吸附树脂。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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