CN108031454B - 具备物理特异选择性的血液净化吸附剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本案涉及一种具备物理特异选择性的血液净化吸附剂及其制备方法，通过在苯乙烯系中性大孔吸附树脂的表面包裹一层半透膜，结合大孔树脂的宽吸附谱和半透膜的特异选择性，制备出高效安全的血液净化吸附剂。本案在吸附剂微球上包覆一层半透膜，使得吸附剂具备物理特异性选择功能，根据要吸附的毒素分子量范围调整半透膜的孔径大小实现选择性吸附，而血液中的有益成分被半透膜隔离在外而不会被吸附剂吸附破坏或带走。

Description

具备物理特异选择性的血液净化吸附剂及其制备方法
技术领域
本发明属于血液净化吸附剂领域，具体涉及一种具备物理特异选择性的血液净化吸附剂及其制备方法。
背景技术
血液净化疗法是由血液透析和放血疗法等技术发展而来的临床治疗技术，在二十世纪后期得到了快速发展，成为临床实践中不可或缺的治疗方法。血液净化疗法中最核心的技术是血液成分的分离，目前最主流的分离技术有离心分离、膜分离和吸附分离，其中吸附分离是由于相对选择性较高，在越来越强调个性化治疗的今天成为该领域的研究热点。
吸附分离是将吸附剂填充到吸附柱内，制成一次性使用的无菌医疗器械，再将血液从人体引出，以血液灌流或血浆灌流的方式通过吸附柱，特异性或相对选择性地吸附其致病物质的一种作用方式。其中最关键的技术是吸附剂的制备，关键的评价指标是吸附剂的吸附量或吸附率、吸附剂的相对选择性和特异性。
血液净化用吸附剂经过半个世纪的发展，目前已经发展出活性炭，碳化树脂、聚乙烯系中性大孔吸附树脂、离子交换树脂、以天然高分子为代表的软载体固载多种特异性配基的吸附剂等多个品种。
其中苯乙烯系中性大孔吸附树脂的吸附谱较宽，适合在多种疾病中吸附多种致病物质且吸附率高，达到迅速起效的目的。但是由于吸附谱较宽，在较宽的吸附范围内没有选择地吸附血液中的有害成分，反而同时大量吸附白蛋白等有益成分，造成患者血液有益成分缺失，产生并发症。
软载体固载特异配基的吸附剂具有高特异性的特点，针对不同目标物质设计的配基仅对特定的物质有较高的吸附率，对其他物质的吸附率很低，以保证血液中有益成分不被吸附，其限制则是吸附谱较窄，对于多个致病物质作用的疾病，难以做到快速有效的治疗。
发明内容
针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种具有物理特异性选择的血液净化吸附剂及其制备技术。通过该技术保留了吸附树脂吸附谱较宽在多种疾病中吸附多种致病物质且吸附率高达到迅速起效的目的等优点，同时抑制白蛋白的有益成分的损失；同时具备了树脂吸附分离和软载体固载特异配基吸附的优势，又避免了各自的劣势。
部分厂家虽然也对血液灌流器使用的吸附剂也进行了包膜处理，但所包覆的膜并不是半透膜也不具备物理特异性选择功能。他们包膜的目的只是为了改善吸附剂因强度不够产生树脂脱落以及吸附剂的血液相容性问题。他们使用的包膜材料主要是火棉胶、琼脂糖、壳聚糖、局甲基丙烯酸羟乙酯等。
本案在苯乙烯系中性大孔吸附树脂(但不限于该种吸附树脂)的表面包裹一层半透膜，结合大孔树脂的宽吸附谱和半透膜的特异选择性，制备出更高效安全的血液净化(血液灌流)用吸附剂。
在吸附剂微球上包覆一层半透膜，使得吸附剂具备物理特异性选择功能，根据要吸附的毒素分子量范围调整半透膜的孔径大小实现选择性吸附，而血液中的有益成分被半透膜隔离在外而不会被吸附剂吸附破坏或带走。
吸附剂表现包覆的半透膜材料主要有聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、改性纤维素以及(或)以上述材料为基材经过化学改性或物理混合改性得到材料，而这些材料广泛应用于血液透析纤维膜的制备，实践证明具有优异的生物性能和物化性能，所以也能很好的解决吸附剂树脂脱落问题，同时也使得吸附剂具备优异的生物性能和物化性能。相比于其他厂家的吸附树脂包膜，该树脂包膜后具备更高的强度，血液相容性更加优异。
本发明的技术方案概述如下：
一种具备物理特异选择性的血液净化吸附剂的制备方法，其包括以下步骤：
1)吸附剂微球的制备
1.1自由基聚合反应：将含有羟基的丙烯酸酯类单体、苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、致孔剂和引发剂混合后形成油相，油相在分散介质中进行悬浮聚合得到带有悬挂双键的大孔树脂基体白球；其中，引发剂为有机过氧化物，聚合反应的定型温度为35℃-65℃；
1.2后交联反应：对基体白球上的残留双键进行后交联反应，制得超高交联大孔吸附树脂；
1.3将超高交联大孔吸附树脂经过溶剂、注射水纯化处理烘干后得到吸附剂微球；
2)包覆半透膜
2.1配置半透膜铸膜液：向溶剂中加入成膜聚合物和添加剂，加热升温搅拌4-20小时，直至成膜聚合物和添加剂完全溶解得到半透膜铸膜液；其中，成膜聚合物的浓度为0.5wt％-36wt％，添加剂浓度为0.1wt％-15wt％；半透膜铸膜液过滤后抽真空或静置脱泡0.5-5小时后备用；
2.2吸附剂微球预处理：将吸附剂微球在浸润液中浸泡1-2小时；
2.3包覆：将浸泡后的吸附剂微球加入到半透膜铸膜液中，搅拌均匀，使半透膜铸膜液在吸附剂微球上均匀包覆，以使半透膜铸膜液在浸润液的作用下在吸附剂微球表面初步沉淀集聚形成半透膜；
2.4将经包覆的吸附剂微球过滤收集，并烘干处理，以进一步稳固和调整半透膜膜孔结构以获得血液净化吸附剂初品；
3)医用级处理
对血液净化吸附剂初品进行医用处理，从而制得血液净化吸附剂。
优选的是，所述的含聚醚砜和聚羟基脂肪酸酯的中空纤维共混膜的制备方法，其中，所述医用级处理的方法为：在交换柱或提取器内加入高于血液净化吸附剂初品层10cm的95％以上的乙醇浸渍4小时，然后用蒸馏水淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊时为止，最后用水反复洗涤至乙醇含量小于1％或无明显乙醇气味即可。
优选的是，所述的含聚醚砜和聚羟基脂肪酸酯的中空纤维共混膜的制备方法，其中，所述医用级处理的方法为：用2-4BV的95％以上的乙醇或甲醇以1-2BV/hr的速度过柱，然后用蒸馏水以1-2BV/hr的速度淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊或无明显乙醇气味即可。
优选的是，所述的含聚醚砜和聚羟基脂肪酸酯的中空纤维共混膜的制备方法，其中，所述浸润液为N,N-二甲基乙酰胺的水溶液。
优选的是，所述的含聚醚砜和聚羟基脂肪酸酯的中空纤维共混膜的制备方法，其中，所述浸润液中，N,N-二甲基乙酰胺的浓度为20-60wt％。
一种采用上述任一项所述的制备方法制得的血液净化吸附剂。
本发明的有益效果是：现有的包膜方法，对吸附剂表面改性的效果有限，为了保证吸附剂的血液相容性，往往需要增加涂膜厚度来实现，堵塞了部分起吸附作用的孔，导致吸附剂的吸附效果与改性前比较，具有较大幅度的下降。现有的包膜材料其表面带有大量的羟基，虽然一定程度上改善了生物相容性，但同时也导致补体激活现象的产生，引起血液净化治疗过程中的凝血等不良反应。本发明技术方案制备的吸附剂很好的解决了以上问题，同时也解决吸附治疗过程中大量以白蛋白为代表的有益物质的损失。这得益于本发明的吸附剂包覆的是半透膜，使其具备了物理特异性选择功能。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
步骤1：吸附剂微球的制备
悬浮聚合在常温下，将10g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，配成1.5％(质量分数)的水溶液，置于2000ml的三口瓶中加热至45℃以使聚乙烯醇充分溶解；将50g苯乙烯、100g二乙烯基苯、1.5g聚赖氨酸、198.5g甲苯、125g液体石蜡、125g固体石蜡和2.0g过氧化苯甲酰混合均匀后加入三口烧瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3个小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出聚苯乙烯-二乙烯苯微球。
悬挂双键后交联反应向500ml的三口烧瓶中分别加入适量的由悬浮聚合所得的树脂微球和1，2-二氯乙烷。在40℃静置溶胀4h，在机械搅拌下按比例(微球树脂：1，2-二氯乙烷：无水三氯化铁的比例为10：60：1.5(重量比)加入无水三氯化铁和1，2-二氯乙烷，80℃下保温反应10h。反应结束后迅速降温至室温，产物用乙醇洗涤并浸泡若干次，加入适量的2mol/L的盐酸并搅拌2h，然后用饮用水洗涤，最后烘干得到含超高交联大孔吸附树脂。
超高交联大孔吸附树脂经过溶剂、纯化水纯化处理烘干后，筛选得到粒径0.8-1.2mm，平均孔径10nm，比表面积1000-1300㎡/g，孔容为0.6-0.9cm3/g的多孔吸附剂微球备用。
步骤2：包覆半透膜
配置半透膜铸膜液：首先向N,N-二甲基乙酰胺溶剂中加入干燥过得聚醚砜(PES)，在60℃水浴条件搅拌，直至聚醚砜(PES)完全溶解，聚醚砜浓度(PES)为21％(质量分数)。然后再加入聚甲基吡咯烷酮(PVP)，搅拌混合均匀，所述聚甲基吡咯烷酮(PVP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂的体积比为0.25：1。
树脂包膜预处理：配制N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液，体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.6:0.4。将备用多空吸附剂微球倒入溶液充分搅拌后，静止浸泡2个小时。
包覆成膜基材：向配置好的半透膜铸膜液中加入吸附剂微球，搅拌分散15min后，过滤多余铸膜液。将所得微球加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.2:0.8。充分搅拌分散10min，过滤掉多余溶液得到初步包膜的吸附剂微球。
将初步包膜的吸附剂微球加入90℃的纯化水，浸泡10min，然后过滤掉纯化水，得到孔径合适的半透膜包覆层。用水冲洗吸附剂微球，洗掉残余的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和聚甲基吡咯烷酮(PVP)。最后抽真空状态下，60℃干燥3h，得到吸附剂微球,半透膜的平均膜孔孔径大小为15nm。
步骤3：医用级净化处理用2-4BV的95％以上的乙醇以1-2BV/hr的速度过柱(如有气泡产生，需赶出气泡)，然后用蒸馏水以1-2BV/hr的速度淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊或无明显乙醇气味为止，吸附剂微球表面上保持2-5mm液体，以免干柱，备用。
步骤4：吸附性能评价将处理好的吸附剂微球载体与已有商业化的吸附剂载体进行对比，评价其有效性和安全性，其具体步骤为：将吸附剂微球载体进行灭菌后，用生理盐水浸泡，然后用尿毒症患者血浆评价其对β2-微球蛋白、甲状旁腺素、瘦素、白细胞介素-6的吸附能力以及白蛋白的损失率。按照标准GB/T16886评价吸附剂的血小板黏附率、溶血、凝血性能。
实施例2
步骤1：吸附剂微球的制备
悬浮聚合在常温下，将10g明胶溶解于1000ml水中，配成1.0％(质量分数)的水溶液，置于2000ml的三口瓶中加热至45℃以使明胶充分溶解；将25g苯乙烯、125g二乙烯基苯、1.5g聚赖氨酸、198.5g甲苯、125g液体石蜡、125g固体石蜡和2.0g过氧化十二烷酰混合均匀后加入三口烧瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3个小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出聚苯乙烯-二乙烯苯微球。
悬挂双键后交联反应向500ml的三口烧瓶中分别加入适量的由悬浮聚合所得的树脂微球和1，2-二氯乙烷。在40℃静置溶胀4h，在机械搅拌下按比例(微球树脂：1，2-二氯乙烷：无水三氯化铁的比例为20：50：1.5(重量比)加入无水三氯化铁和1，2-二氯乙烷，80℃下保温反应10h。反应结束后迅速降温至室温，产物用乙醇洗涤并浸泡若干次，加入适量的2mol/L的盐酸并搅拌2h，然后用饮用水洗涤，最后烘干得到含超高交联大孔吸附树脂。
超高交联大孔吸附树脂经过溶剂、纯化水纯化处理烘干后，筛选得到粒径0.5-1.0mm，平均孔径20nm，比表面积800-1000㎡/g，孔容为0.6-0.9cm3/g的多孔吸附剂微球备用。
步骤2：包覆半透膜
配置半透膜铸膜液首先向N,N-二甲基乙酰胺溶剂中加入干燥过得聚醚砜(PES)，在60℃水浴条件搅拌，直至聚醚砜(PES)完全溶解，聚醚砜浓度(PES)为25％(质量分数)。然后再加入聚甲基吡咯烷酮(PVP)，搅拌混合均匀，所述聚甲基吡咯烷酮(PVP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂的体积比为0.25：1。
树脂包膜预处理配制N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液，体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.5:0.5。将备用多空吸附剂微球倒入溶液充分搅拌后，静止浸泡2个小时。
包覆成膜基材向配置好的半透膜铸膜液中加入吸附剂微球，搅拌分散15min后，过滤多余铸膜液。将所得微球加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.3:0.7。充分搅拌分散10min，过滤掉多余溶液得到初步包膜的吸附剂微球。
将初步包膜的吸附剂微球加入90℃的纯化水，浸泡10min，然后过滤掉纯化水，得到孔径合适的半透膜包覆层。用水冲洗吸附剂微球，洗掉残余的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和聚甲基吡咯烷酮(PVP)。最后抽真空状态下，60℃干燥3h，得到吸附剂微球，半透膜的平均膜孔孔径大小为25nm。
步骤3：医用级净化处理在交换柱或提取器内加入高于吸附剂层10cm的95％以上的乙醇浸渍4小时，然后用蒸馏水淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊时为止。最后用水反复洗涤至乙醇含量小于1％或无明显乙醇气味即可，吸附剂微球表面上保持2-5mm液体，以免干柱，备用。
步骤4：吸附性能评价将处理好的吸附剂微球载体与已有商业化的吸附剂载体进行对比，评价其有效性和安全性，其具体步骤为：将吸附剂微球载体进行灭菌后，用生理盐水浸泡，然后用尿毒症患者血浆评价其对β2-微球蛋白、甲状旁腺素、瘦素、白细胞介素-6的吸附能力以及白蛋白的损失率。按照标准GB/T16886评价吸附剂的血小板黏附率、溶血、凝血性能。
实施例3
步骤1：吸附剂微球的制备
悬浮聚合在常温下，将10g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，配成1.0％(质量分数)的水溶液，置于2000ml的三口瓶中加热至45℃以使明胶充分溶解；将10g苯乙烯、140g二乙烯基苯、1.5g聚赖氨酸、198.5g甲苯、250g液体石蜡、和2.0g过氧化十二烷酰混合均匀后加入三口烧瓶中，开动搅拌，调节转速使油珠分散，经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至78℃，反应3小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃，反应3个小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃以上，反应5小时，然后停止反应，过滤、洗涤处理后，制备出聚苯乙烯-二乙烯苯微球。
悬挂双键后交联反应向500ml的三口烧瓶中分别加入适量的由悬浮聚合所得的树脂微球和1，2-二氯乙烷。在40℃静置溶胀4h，在机械搅拌下按比例(微球树脂：1，2-二氯乙烷：无水三氯化铁的比例为10：60：2.0(重量比)加入无水三氯化铁和1，2-二氯乙烷，80℃下保温反应10h。反应结束后迅速降温至室温，产物用乙醇洗涤并浸泡若干次，加入适量的2mol/L的盐酸并搅拌2h，然后用饮用水洗涤，最后烘干得到含超高交联大孔吸附树脂。
超高交联大孔吸附树脂经过溶剂、纯化水纯化处理烘干后，筛选得到粒径0.5-1.0mm，平均孔径30nm，比表面积800㎡/g，孔容为0.6-0.9cm3/g的多孔吸附剂微球备用。
步骤2：包覆半透膜
配置半透膜铸膜液首先向N,N-二甲基乙酰胺溶剂中加入干燥过得聚醚砜(PES)，在60℃水浴条件搅拌，直至聚醚砜(PES)完全溶解，聚醚砜浓度(PES)为16％(质量分数)。然后再加入聚甲基吡咯烷酮(PVP)，搅拌混合均匀，所述聚甲基吡咯烷酮(PVP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂的体积比为0.30：1。
树脂包膜预处理配制N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液，体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.3:0.7。将备用多空吸附剂微球倒入溶液充分搅拌后，静止浸泡2个小时。
包覆成膜基材向配置好的半透膜铸膜液中加入吸附剂微球，搅拌分散15min后，过滤多余铸膜液。将所得微球加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的水溶液体积比为：V(DMAC):V(H2O)＝0.3:0.7。充分搅拌分散10min，过滤掉多余溶液得到初步包膜的吸附剂微球。
将初步包膜的吸附剂微球加入90℃的纯化水，浸泡10min，然后过滤掉纯化水，得到孔径合适的半透膜包覆层。用水冲洗吸附剂微球，洗掉残余的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和聚甲基吡咯烷酮(PVP)。最后抽真空状态下，60℃干燥3h，得到吸附剂微球，半透膜的平均膜孔孔径大小为35nm。
步骤3：医用级净化处理在交换柱或提取器内加入高于吸附剂层10cm的95％以上的乙醇浸渍4小时，然后用蒸馏水淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊时为止。最后用水反复洗涤至乙醇含量小于1％或无明显乙醇气味即可，吸附剂微球表面上保持2-5mm液体，以免干柱，备用。
步骤4：吸附性能评价将处理好的吸附剂微球载体与已有商业化的吸附剂载体进行对比，评价其有效性和安全性，其具体步骤为：将吸附剂微球载体进行灭菌后，用生理盐水浸泡，然后用尿毒症患者血浆评价其对β2-微球蛋白、甲状旁腺素、瘦素、白细胞介素-6的吸附能力以及白蛋白的损失率。按照标准GB/T16886评价吸附剂的血小板黏附率、溶血、凝血性能。
上面通过实施例1-3制备了相应类型的树脂，同时使用国内相应品牌灌流器的树脂作为对照品。以下通过三个方面的评价试验类判断这些类型大孔吸附树脂的相关性质，这四个方面依次为：(1)吸附性能评价，(2)溶血和血小板粘附评价，(3)机械强度评价，(4)白蛋白损失率。
吸附性能评价具体操作过程如下。
取多份含有30ml的100mg/L的肌酐生理盐水溶液，分别加入上述实施例和对照品所得的大孔吸附树脂3mL，并在37℃下震荡2h后，采用紫外分光光谱法分别测定上溶液中的肌酐浓度的变化，结果参照表1.
使用化学发光法评价吸附剂对白介素-6的吸附性能；使用ELISA方法评价大孔吸附树脂对肿瘤坏死因子与甲状旁腺激素的吸附性能；使用免疫浊度法评价法评价吸附剂对β2-微球蛋白的吸附性能评价结果。
表1.实施例及对照品对肌酐、肿瘤坏死因子、白介素-6、甲状旁腺激素与β2-微球蛋白的吸附性能评价结果。
Figure BDA0001514456060000091
溶血和血小板粘附评价的具体操作过程如下。
溶血和血小板粘附试验根据GB/T16886.4-2003和GB/T6175-1996进行测试。结果参见表2.
表2.实施例及对照品的溶血及血小板粘附评价结果。
样品 溶血率(％) 血小板粘附率(％)
实施例1 0.60 8.53
实施例2 0.46 7.94
实施例3 0.43 8.32
对照品1 2.32 22.39
对照品2 3.13 19.90
机械强度评价的具体操作过程如下。
破碎率检测方法，将各样品晾干后，筛选30ml颗粒度集中的大孔吸附树脂微球，在65℃下干燥4h，至失重率3wt％以下。自然冷却至室温后，加入80ml无水乙醇，以100转/分钟的转速搅拌5分钟，然后将树脂滤干，筛分。接着将树脂微球与碎片筛分开，并分别在65℃下干燥4h，在分别称重，计算出破碎率。计算公式：碎片质量除以树脂微球与碎片质量之和，再乘以100％，也就是碎片质量/(树脂微球质量+碎片质量)×100％。
压碎强度检测方法，将大孔吸附树脂微球晾干后，使用孔径为1.0的筛网筛选卡在筛网孔上的树脂微球，并使用饮用水湿润，使用DL5只能颗粒强度测定仪检测50颗湿态树脂压碎强度，计算出它们的平均值，即为树脂微球的压碎强度。
表3.实施例及对照品的机械强度评价结果。
样品 破碎率(％) 压碎强度(％)
实施例1 1.9 9.0
实施例2 2.2 8.8
实施例3 1.8 9.1
对照品1 2.5 8.6
对照品2 3.5 8.6
白蛋白损失率评价的具体操作过程如下。
取10例不同病人的高BETA-2微球蛋白血清为研究对象，分别取实施例中的大孔微球1.0ml于10个25ml锥形瓶中，用注射器将水吸干，再分别加入15ml高β2-微球蛋白血清，用塞子塞紧，并用封口膜密封。避光置于空气摇床中，37℃振荡吸附3h。
取上清侧β2-微球蛋白及总蛋白浓度，并设空白对照，测试结果如表4：
表4
Figure BDA0001514456060000111
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (3)

1.一种具备物理特异选择性的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)吸附剂微球的制备
1.1自由基聚合反应：将含有羟基的丙烯酸酯类单体、苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、致孔剂和引发剂混合后形成油相，油相在分散介质中进行悬浮聚合得到带有悬挂双键的大孔树脂基体白球；其中，引发剂为有机过氧化物，聚合反应的定型温度为35℃-65℃；
1.2后交联反应：对基体白球上的残留双键进行后交联反应，制得超高交联大孔吸附树脂，步骤如下：
悬挂双键后交联反应：向500ml的三口烧瓶中分别加入适量的由悬浮聚合所得的树脂微球和1，2-二氯乙烷，在40℃静置溶胀4h，在机械搅拌下按树脂微球：1，2-二氯乙烷：无水三氯化铁的重量比10∶60∶1.5加入无水三氯化铁和1，2-二氯乙烷，80℃下保温反应10h，反应结束后迅速降温至室温，产物用乙醇洗涤并浸泡若干次，加入适量的2mol/L的盐酸并搅拌2h，然后用饮用水洗涤，最后烘干得到含超高交联大孔吸附树脂；
1.3将超高交联大孔吸附树脂经过溶剂、注射水纯化处理烘干后得到吸附剂微球；
2)包覆半透膜
2.1配置半透膜铸膜液：向溶剂中加入成膜聚合物和添加剂，加热升温搅拌4-20小时，直至成膜聚合物和添加剂完全溶解得到半透膜铸膜液；其中，成膜聚合物的浓度为0.5wt％-36wt％，添加剂浓度为0.1wt％-15wt％；半透膜铸膜液过滤后抽真空或静置脱泡0.5-5小时后备用；所述成膜聚合物为聚醚砜，所述添加剂为聚甲基吡咯烷酮；
2.2吸附剂微球预处理：将吸附剂微球在浸润液中浸泡1-2小时；所述浸润液为N，N-二甲基乙酰胺的水溶液；
2.3包覆：将浸泡后的吸附剂微球加入到半透膜铸膜液中，搅拌均匀，使半透膜铸膜液在吸附剂微球上均匀包覆，以使半透膜铸膜液在浸润液的作用下在吸附剂微球表面初步沉淀集聚形成半透膜；
2.4将经包覆的吸附剂微球过滤收集，并烘干处理，以进一步稳固和调整半透膜膜孔结构以获得血液净化吸附剂初品；
3)医用级处理
对血液净化吸附剂初品进行医用处理，从而制得血液净化吸附剂；所述医用级处理的方法为：用2-4BV的95％以上的乙醇或甲醇以1-2BV/hr的速度过柱，然后用蒸馏水以1-2BV/hr的速度淋洗至流出液在试管中用水稀释不浑浊或无明显乙醇气味即可。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浸润液中，N，N-二甲基乙酰胺的浓度为20-60wt％。
3.一种采用权利要求1-2中任一项所述的制备方法制得的血液净化吸附剂。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109201016A (zh) * 2018-11-21 2019-01-15 淄博康贝医疗器械有限公司 用于吸附内毒素的磁性微球载体及其制备方法
CN109589944A (zh) * 2018-12-13 2019-04-09 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种多孔聚砜包覆颗粒、其制备方法及应用
CN111468079A (zh) * 2019-01-23 2020-07-31 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司 一种抗凝血性血液灌流吸附材料的制备方法
CN110841602B (zh) * 2019-09-30 2022-08-05 佛山市博新生物科技有限公司 基于贻贝仿生化学的血液净化材料及其制备方法
CN111450807A (zh) * 2020-04-07 2020-07-28 张威 一种大孔吸附树脂及其制备方法
CN111530273B (zh) * 2020-05-07 2022-05-31 广东绿羽环保科技有限公司 一种高温废气处理用水解催化吸附球
CN114950383B (zh) * 2022-04-08 2024-02-06 淄博康贝医疗器械有限公司 血液净化用细胞因子吸附剂及制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766552A (en) * 1993-04-20 1998-06-16 Actimed Laboratories, Inc. Apparatus for red blood cell separation
CN104667897A (zh) * 2013-08-12 2015-06-03 天津市阳权医疗器械有限公司 用于清除血液中高内毒素的苯乙烯系树脂吸附剂新结构产品
CN105561950A (zh) * 2015-12-14 2016-05-11 珠海健帆生物科技股份有限公司 大孔吸附树脂及其制备方法
CN106238016A (zh) * 2016-09-13 2016-12-21 苏州驿通滤材科技有限公司 一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法
CN106238023A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 成都欧赛医疗器械有限公司 一种用于改善血液净化材料表面生物相容性的包膜方法
CN107417839A (zh) * 2017-05-04 2017-12-01 佛山市博新生物科技有限公司 一种高血液相容性吸附树脂的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006038603A1 (ja) * 2004-10-04 2008-05-15 マナック株式会社 リン酸イオン吸着剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766552A (en) * 1993-04-20 1998-06-16 Actimed Laboratories, Inc. Apparatus for red blood cell separation
CN104667897A (zh) * 2013-08-12 2015-06-03 天津市阳权医疗器械有限公司 用于清除血液中高内毒素的苯乙烯系树脂吸附剂新结构产品
CN105561950A (zh) * 2015-12-14 2016-05-11 珠海健帆生物科技股份有限公司 大孔吸附树脂及其制备方法
CN106238023A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 成都欧赛医疗器械有限公司 一种用于改善血液净化材料表面生物相容性的包膜方法
CN106238016A (zh) * 2016-09-13 2016-12-21 苏州驿通滤材科技有限公司 一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法
CN107417839A (zh) * 2017-05-04 2017-12-01 佛山市博新生物科技有限公司 一种高血液相容性吸附树脂的制备方法

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