CN112090410A - 具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂、制备方法及灌流器 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂、制备方法及灌流器，该灌流器内包括上述吸附剂，吸附剂包括多孔载体与膜层，膜层包覆多孔载体，膜层包括第一网络材料和第二网络材料，多孔载体上接枝第一网络材料，第一网络材料与第二网络材料形成互穿网络结构；第一网络材料为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，第二网络材料为两性离子聚合物；采用上述方案，第一网络材料和第二网络材料均具有亲水性，有效解决蛋白粘附严重而导致的凝血问题，且膜层具有良好的渗透率，保证包膜后的吸附剂的吸附性能，同时，互穿网络结构使吸附剂膜层具有更好的机械性能和韧性。
Description
技术领域
本发明涉及血液净化领域，具体是涉及一种具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂、制备方法及灌流器。
背景技术
血液灌流是一种基于吸附原理的新型血液净化技术，用于清除血液中的致病物质或有毒物质，如有机磷、过量的药物、炎症因子、β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6等。常见的血液灌流吸附剂，如琼脂糖、壳聚糖、苯乙烯-二乙烯苯聚合物等，为了提高其针对具体致病物质或有毒物质的吸附效果，需考虑在吸附剂上添加具有吸附特异性的活性基团，除此之外，血液相容性也是吸附剂必须要考虑的一个性质。通过直接对载体进行化学改性，接枝具有良好血液相容性的物质，可有效提高吸附剂的血液相容性。但该手段须依赖于吸附剂上的有效反应官能团，且接枝反应可能改变载体原本的孔道结构，甚至影响载体自身发挥特异性吸附性能的有效官能团含量。因此直接改性技术适应性差，无法通用所有的载体，且研发过程复杂，成本高。
包膜也是最常用的改善吸附剂表面血液相容性的手段之一，与上述手段相比，包膜往往不受限于载体化学结构，普适性强，且操作简单，成本低，具有更好的调控性。其中常见的包膜材料有火棉胶和醋酸纤维素等，但是上述的常见的包膜材料都存在一些问题。例如，火棉胶易造成血小板粘附，导致血小板下降严重；醋酸纤维素虽然提高了材料表面的亲水性，但由于富含羟基，易引起补体激活。因此开发生物相容性优异的包膜材料用于血液灌流具有重要意义。
两性离子聚合物是一类整体呈电中性，在同一单体侧链上同时含有阴、阳离子基团的高分子材料，因其水化能力强，可以通过静电作用，在吸附剂载体的表面形成一层水合层，使吸附剂与血液中的蛋白质之间形成壁垒，有效降低材料表面蛋白质构象的变化，具有很好的抗蛋白粘附作用，进而提升抗凝性能。另外，两性离子聚合物与同样具有良好亲水性的聚乙二醇PEG相比，两性离子聚合物稳定性较好，且不易被氧化，因此两性离子聚合物逐渐成为最具潜力的血液相容性材料。此外，血液灌流吸附剂往往需要在湿态下处理及保存，容易滋生细菌。两性离子结构中通常含有带正电的季铵基团，可与细菌的细胞壁之间产生静电作用，发挥很好的抗菌作用。
目前两性离子聚合物已经被用于滤膜或者药物载体的表面修饰，但在血液灌流领域的应用还较少见。中国专利申请CN 107126936 A公开了一种带有包膜材料的血液净化吸附剂及制备方法，该申请将两性离子单体通过交联聚合固化到吸附剂表面，制备得到带有两性离子包埋材料的吸附剂，赋予了吸附剂良好的抗蛋白吸附性能。但该方法得到的吸附剂被整体包埋在一起，最后呈现的是块状形态，与常规血液灌流吸附剂(在每颗吸附剂表面进行包膜)相比，有效接触面积显著减小，从而导致吸附效率降低。同时，块状形态在实际生产和使用中易被损坏，带来诸多不便，因此制备方法还有待优化。
虽然包膜可以一定程度上提高吸附剂的生物相容性，但膜层的存在往往会导致传输阻力的增加甚至堵塞吸附剂原有的孔道，从而导致吸附剂的吸附速率和吸附容量的下降。
聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)由于具有水凝胶的性质，在溶胀状态下具有相对较好的渗透率，相比于火棉胶，是一种性能更优异的包膜材料。如中国专利申请CN109513429A，采用甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，即P(HEMA-co-GMA)对胆红素吸附剂进行包膜，并进一步接枝聚乙烯亚胺PEI，从而在提高血液相容性的同时，对胆红素的吸附性能也进一步提高。但是聚甲基丙烯酸羟乙酯的水凝胶溶胀特性，也导致其作为包膜材料时，膜层机械强度低，使用过程中容易脱落，包膜效果不理想。因此在设计包膜材料时还需兼顾渗透性和机械性能。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种有效提高生物相容性和膜层机械强度且渗透性良好的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂。
本发明的第二目的是提供一种上述血液净化吸附剂的制备方法。
本发明的第三目的是提供一种包括上述血液净化吸附剂的灌流器。
为了实现上述的第一目的，本发明提供的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂包括多孔载体与膜层，膜层包覆多孔载体，膜层包括第一网络材料和第二网络材料，多孔载体上接枝第一网络材料，第一网络材料与第二网络材料形成互穿网络结构；第一网络材料为甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的共聚物，即P(HEMA-co-GMA)，第二网络材料为两性离子聚合物。
由上述方案可见，第一网络材料和第二网络材料均具有亲水性，有效解决蛋白粘附严重而导致的凝血问题。第一网络材料为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，第二网络材料为两性离子聚合物。第一网络材料具有水凝胶溶胀性质，为物质传输提供通道，具有良好的渗透率，保证包膜后的吸附剂的吸附性能。第一网络材料与第二网络材料形成互穿网络结构，增加了两种网络材料之间的交联，与单一凝胶膜层相比，具有更好的机械性能和韧性，能够有效解决单一凝胶膜层遇水溶胀后导致膜层破碎的问题，保证吸附剂在使用过程的安全性以及包膜层的有效性。
进一步的方案是，第一网络材料与第二网络材料的质量比为5:1～1:5。
可见，在上述的第一网络材料与第二网络材料的质量比范围中，使得包膜层具有合适的厚度，减少被吸附物质穿过包膜层的阻力，保证合适的吸附时间和吸附有效性。
进一步的方案是，两性离子聚合物上具有带正电的季铵基团；优选地，两性离子聚合物为羧基甜菜碱或磺酸甜菜碱中的一种或两种的聚合物。
可见，两性离子聚合物上具有带正电的季铵基团，与第一网络材料形成互穿网络结构后，包膜层上也具有带正电的季铵基团，有效发挥抑菌作用，便于吸附剂的储存和使用。
进一步的方案是，多孔载体的表面含有亲水基团，多孔载体与第一网络材料的环氧基团共价连接。
可见，多孔载体的表面含有亲水基团，包膜层与其内部的多孔载体之间通过环氧开环反应实现共价连接，使包膜层在多孔载体上的连接更稳定，包膜层不易脱落。
为实现本发明的第二目的，本发明提供了具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法制备得到如上述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，制备方法包括以下步骤：
S1、第一网络材料的制备；
S2、将S1所得的第一网络材料包覆并接枝到多孔载体上，得到接枝载体；
S3、第二网络材料的单体与S2得到的接枝载体混合，聚合后第一网络材料和第二网络材料形成互穿网络结构。
由上述方案可见，在步骤S3中采用两性离子聚合物对吸附剂进行二次包膜，第一网络材料形成的第一包膜层和第二网络材料形成的第二包膜层之间形成互穿网络结构，使最终制备得到的吸附剂的机械性能更优。同时，引入的两性离子聚合物不易脱落，从而保证引入更多有效的两性离子，使最终制备得到的吸附剂生物相容性更优异。
进一步的方案是，在S1中，将甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、第一交联剂和第一引发剂加入溶剂中，反应得到第一网络材料；在S2中，将第一网络材料制备得到包膜液，将多孔载体加入包膜液中得到接枝载体，其中包膜液中第一网络材料的质量分数为1.0％～8.0％，多孔载体与包膜液的体积比为1：(1～2)。
由上述方案可见，当多孔载体与包膜液的体积比为1：(1～2)时，多孔载体上所形成的膜层中有效成分的含量已接近饱和，抗蛋白粘附率最佳。
进一步的方案是，第一交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)中的一种或至少两种以上，第一交联剂的用量为第一网络材料的单体总质量的0.5％～2％，第一网络材料的单体总质量为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的质量之和。
第一引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、过硫酸钾(KPS)或过硫酸铵(APS)中的一种或至少两种以上，第一引发剂的用量为第一网络材料的单体总质量的0.5％～2％。
可见，第一交联剂用量会影响第一网络材料的交联程度，交联剂用量越高，第一网络材料的交联程度越高。交联程度偏低时，凝胶膜层溶胀率偏高，包膜层机械性能差，不耐磨损，容易产生膜碎片，影响吸附剂使用中的安全性，同时膜的破碎也会导致吸附剂表面保留的有效两性离子成分变少，蛋白粘附率偏高；随着交联程度增加，包膜层的机械性能提高，产生很少膜碎片或几乎不产生膜碎片；但随着交联程度的继续增大，第一网络材料形成的第一网络膜层的溶胀率降低，导致步骤S3中两性离子单体不容易扩散，不利于互穿网络结构的形成，上述的交联剂的用量使得第一网络材料的网络结构性能达到最佳；引发剂用量会影响所制备的P(HEMA-co-GMA)共聚物的链段长度，在该用量下的引发剂的作用下得到的互穿网络结构的机械性能达到最佳。
进一步的方案是，步骤S2具体为：将多孔载体加入包膜液中搅拌，过滤后在65℃～80℃下加热烘干5h～10h。
可见，在该烘干温度下，第一网络材料在多孔载体表面形成包膜层，包膜层在多孔载体表面的固定情况和表面形貌达到最佳。
进一步的方案是，步骤S3具体为：将S2中得到的接枝载体加入到溶有第二网络材料单体和第二交联剂的水溶液中，通氮气后，向所述水溶液加入第二引发剂，互穿网络聚合反应温度为65℃～80℃，反应时间8h～12h。
可见，第一网络材料与第二网络材料进行互穿网络聚合反应时，反应温度与反应时间在上述的取值范围内，能够保证互穿网络结构的快速形成，并且互穿网络结构中第二网络材料含量更高，获得更好的抗蛋白粘附率和抗菌性。
为实现本发明的第三目的，本发明提供的灌流器包括如上述的血液净化吸附剂或者如上述制备方法制得的血液净化吸附剂。
具体实施方式
本发明的灌流器内包括具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，该血液净化吸附剂包括多孔载体与膜层，膜层包覆多孔载体，多孔载体的表面含有胺基、羟基或羧基等亲水基团，优选地，多孔载体为纤维素、壳聚糖、琼脂糖、经表面功能化的聚苯乙烯基大孔树脂或炭化树脂。包膜层包括第一网络材料和第二网络材料，第一网络材料为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，第二网络材料为两性离子聚合物，优选地，两性离子聚合物上具有带正电的季铵基团；优选地，两性离子聚合物为羧基甜菜碱或磺酸甜菜碱中的一种或两种的聚合物。在第一交联剂和第一引发剂的作用下合成第一网络材料，第一网络材料在多孔载体外周形成第一网络结构。第一网络材料在碱的作用下通过其自身的环氧基团进行环氧开环反应与多孔载体共价连接，使第一网络材料接枝在多孔载体上。在第二交联剂和第二引发剂的作用下，第二网络材料形成第二网络结构，第一网络结构与第二网络结构形成互穿网络结构，在有效提高包膜层的机械性能和韧性的同时，还具有良好的渗透率。同时，两性离子聚合物还为吸附剂提供良好的抗蛋白粘附性能，带正电的季铵基团也使吸附剂具有良好的抑菌性能。
具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂通过以下制备方法制备得到：
S1、甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物P(HEMA-co-GMA)的合成
将甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、交联剂和引发剂加入溶剂中，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯摩尔比为5～20：1，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度60℃～80℃下，引发自由基聚合，反应8h～15h；将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)共聚物沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)；
其中甲基丙烯酸羟乙酯单体与甲基丙烯酸缩水甘油酯单体在反应体系中的质量分数为5％-25％，交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)或甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)或三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)中的一种或至少两种以上，第一交联剂的用量为单体总质量(单体总质量为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的质量和)的0.5％～2％；第一引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、过硫酸钾(KPS)或过硫酸铵(APS)中的一种或至少两种以上，第一引发剂的用量为单体总质量的0.5％～2％，溶剂为1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇水溶液中的一种或两种混合。
S2、将第一网络凝胶接枝到多孔载体上
称取P(HEMA-co-GMA)溶于乙醇水溶液中，使其在混合溶液中的质量分数为1.0％～8.0％，加入碱性物质，充分搅拌溶解，配制成包膜液；将多孔载体加入包膜液中，其中多孔载体与包膜液的体积比为1:(1～2)，进一步地，多孔载体与包膜液的体积比为1:1.5～1：2，室温下搅拌，随后过滤，置于65℃～80℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到多孔载体上，反应5h～10h后取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液，得到接枝载体。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在含有两性离子单体和第二交联剂的水溶液中，其中多孔载体与该水溶液的体积比为1:(1～5)，两性离子在该水溶液中的质量分数为1.0％～5.0％，第二交联剂(N,N-亚甲基双丙烯酰胺)的用量为两性离子单体质量的0.2％-2.5％，待接枝载体充分溶胀吸附24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入第二引发剂(第二引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸钾或过硫酸铵中的一种或至少两种以上，第二引发剂的用量为两性离子单体总质量的0.5％～2.0％)，在65℃～80℃下反应8h～12h，反应完成后将产物过滤，去离子水清洗，即得到具有互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)与两性离子聚合物质量比为5:1～1:5。
本发明的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂可通过检测其蛋白粘附性能、抗菌性能、吸附时间和膜层机械强度判断互穿网络结构及吸附剂的制备方法对吸附剂的性能造成的影响。
吸附剂的抗蛋白粘附性能检测方法
取制得的吸附剂1mL，用磷酸盐缓冲液充分洗涤，并除去表面游离的磷酸盐缓冲液。将其加入10mL浓度为1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，37℃下振荡2h，转速为140rpm。吸附结束后，分别用PBS溶液和去离子水漂洗3次，以除去表面游离的BSA。将吸附剂浸泡在10mL含有1wt％的SDS溶液中，振荡1h，使表面吸附的蛋白质完全脱落下来。在酶标仪上测定洗脱溶液在570nm处的吸光度，同时绘制蛋白质浓度的标准曲线，从而得出表面吸附的蛋白质含量。蛋白粘附率R通过下式计算:R＝(C0-C1)/C0×100％，式中C0和C1分别表示吸附前后溶液中BSA的浓度(mg/mL)。
吸附剂的抗菌性能检测方法
以金黄色葡萄球菌为革兰氏阳性菌代表，大肠杆菌为革兰氏阴性菌代表。培养细菌菌株达到生长中期，用磷酸盐缓冲液稀释，使细菌浓度为1010CFU/mL。取吸附剂5g加入50mL锥形瓶中，加入10mL生理盐水，溶胀平衡2h。设置空白组:只加入生理盐水，不加吸附剂。向锥形瓶中加入10mL的初始菌液，置于摇床，37℃，140rpm，振荡培养30min，用平板计数法测得活菌浓度。吸附剂的抗菌率通过下式计算:η＝(N1-N2)/N1×100％，其中N1、N2分别表示加入空白和吸附剂处理后的含菌液在培养皿上的平均菌落数。
吸附时间的检测方法
以罗丹明B为目标吸附物质，考察吸附剂表面膜层的渗透性，具体实验方法如下:取1mL吸附剂，置于50mL锥形瓶中，加入25mL浓度为2mg/mL的罗丹明B水溶液，在摇床中振荡，振荡速率为100rpm,记录溶液由红色变为无色所需的时间。时间越短，表明膜层渗透性越好。
包膜层的机械强度的检测方法
采用膜碎片实验来验证吸附剂表面膜层的机械强度，具体如下:将100mL吸附剂装入灌流器柱体中，充满灭菌注射用水，密封好。将其置于摇床中，转速300rpm，振荡2h。结束后，将柱体中的吸附剂及溶液全部转移至烧杯中，并冲洗滤网及柱体内壁3次，使脱落的膜片完全转移至烧杯中。用微孔滤膜过滤上述溶液，充分冲洗吸附剂表面。最终破碎的膜片残留在滤膜表面，将其烘干称重，用膜碎片的质量来表征膜层的机械强度。
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实验组1
实施例1
S1、第一网络材料甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物P(HEMA-co-GMA)的合成
将16gHEMA、3gGMA、0.225g第一交联剂EGDMA、0.18g第一引发剂KPS分别加入100mL的乙醇水溶液中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度80℃下，引发自由基聚合，反应15h；将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使共聚物P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络凝胶接枝到多孔载体上
称取4gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.2g氢氧化钠，充分搅拌溶解，配制成包膜液；将50mL表面含有胺基的聚苯乙烯基大孔吸附树脂加入包膜液中，室温下搅拌30min，随后过滤，置于75℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上；反应10h后取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液，得到接枝载体。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在100mL含有2.0g磺酸甜菜碱和0.01g第二交联剂BIS的水溶液中，充分溶胀吸附；24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.02g第二引发剂APS，65℃下反应10h；将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂。
对照例1
对照例1中的吸附剂的制备方法的步骤S1和S2与实施例1中的吸附剂的制备方法的S1和S2完全一致，但不包含实施例1中的S3，即得到只有P(HEMA-co-GMA)包膜的吸附剂。
对照例2
将50mL表面含有胺基的聚苯乙烯基大孔吸附树脂浸泡在100mL含有2.0g聚磺酸甜菜碱的甲醇水溶液中，室温下搅拌30min，随后过滤，置于65℃的鼓风干燥箱中烘2h，使其固化，得到只有两性离子聚合物包膜的吸附剂。
对照例3
对照例3中的吸附剂的制备方法与实施例1中的吸附剂的制备方法大致上相同，不同之处在于步骤S3，对照例3中的吸附剂的制备方法的步骤S3为：将上述净化后的接枝载体浸泡在100mL质量分数为2％的聚磺酸甜菜碱的甲醇水溶液中，室温下搅拌30min，随后过滤，置于65℃的鼓风干燥箱中烘2h，使其固化。
对照例4
对照例4中的吸附剂的制备方法与实施例1中的吸附剂的制备方法基本一致，但第一网络材料替换为聚乙二醇PEG，第二网络材料仍然为两性离子聚合物，制备方法如下：
S1、PEG为第一网络材料对吸附剂进行包覆
称取4gPEG溶于100mL乙醇水溶液中，充分搅拌，配制成包膜液；将50mL表面含有胺基的聚苯乙烯基大孔吸附树脂加入包膜液中，室温下搅拌30min，随后过滤，置于75℃的鼓风干燥箱中固化2h。
S2、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述多孔载体浸泡在100mL含有2.0g磺酸甜菜碱和0.01g交联剂BIS的水溶液中，充分溶胀吸附；24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.02g第二引发剂APS，65℃下反应10h；将产物过滤，去离子水清洗，即得到PEG/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂。
分别对实施例1、对照例1、对照例2、对照例3和对照例4进行蛋白粘附率、抗菌性能和膜机械强度进行测试，具体测试结果见下表1。
表1
由表1数据可知，对照例1所制备得到的吸附剂只含有第一网络材料形成的膜层，因此蛋白粘附率偏高。由于未引入季铵基团，故几乎没有抗菌性。同时，仅由第一网络材料P(HEMA-co-GMA)构成的膜层在测试中有明显的膜碎片脱落，机械强度差。对照例2制备得到的吸附剂只含有两性离子聚合物形成的膜层，由于未能与多孔载体牢固连接，膜层同样易脱落，导致保留在吸附剂表面的有效两性离子浓度偏低，从而抗蛋白粘附率和抗菌率均不佳。在对照例3的步骤S3中直接采用两性离子聚合物溶液对吸附剂进行二次包膜，其只能依靠亲水作用，在第一网络结构的表面吸附形成两性离子聚合物膜层，导致引入的有效两性离子浓度偏低，同时两膜层之间未形成互穿网络，其机械性能也较差，引入的两性离子聚合物易在水洗过程中脱落，从而蛋白粘附率偏高，抗菌率偏低。对照例4中，PEG作为第一网络材料，虽然也可与两性离子形成互穿网络，但由于PEG未能与吸附剂载体之间共价交联，同样导致膜层容易脱落，最终吸附剂的生物相容性提升有限。综合以上分析，说明本发明采用P(HEMA-co-GMA)为第一网络，两性离子聚合物为第二网络形成的具有互穿网络结构的凝胶膜层的吸附剂性能更优异。
实验组2
实验组2中设置7组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂制备方法大致相同，不同的地方在于：两性离子聚合物的用量不同，即P(HEMA-co-GMA)与两性离子的质量比不同。
每个实施例中P(HEMA-co-GMA)与两性离子的质量比、吸附时间和蛋白粘附率测试结果见下表2。
表2
由表2数据得知，当P(HEMA-co-GMA)与两性离子质量比较高时，蛋白粘附率偏高，吸附时间短；随着P(HEMA-co-GMA)与两性离子质量比降低，两性离子聚合物的比例增加，蛋白粘附率明显降低，吸附时间变长。这是因为两性离子聚合物质量分数过高时，包膜层厚度增加，加之互穿网络的作用，使得被吸附物质穿过包膜层的阻力增大，即吸附时间延长，膜层渗透性下降，导致吸附剂有效性降低。因此综合考虑膜层渗透性和蛋白粘附率，选择P(HEMA-co-GMA)与两性离子质量比为5:1～1:5的具有互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，进一步地，选择P(HEMA-co-GMA)与两性离子质量比为2:1～1:2。
实验组3
实验组3中设置2组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中的吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S1中的第一交联剂的不同。
每个实施例中步骤S1中的第一交联剂的选用、蛋白粘附率和抗菌性能测试结果见下表3。
表3
| 样品 | 交联剂 | 蛋白粘附率R(％) | 抗菌率η(％) |
| 实施例1 | EGDMA | 2.3 | 92.8 |
| 实施例9 | BIS | 2.9 | 87.5 |
| 实施例10 | TEGDMA | 3.4 | 84.9 |
从上表可以看出，使用EGDMA、BIS、TEGMA三种交联剂均可以获得较好的抗蛋白粘附效果和抗菌率，其中EGDMA为交联剂时，制备得到的吸附剂性能最好。
实验组4
实验组4中设置10组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中的吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S1中的第一交联剂的用量不同。
每个实施例中步骤S1中的交联剂的用量、膜层机械强度和蛋白粘附率测试结果见下表4。
表4
由上表4的数据得知，第一交联剂用量会影响P(HEMA-co-GMA)的交联程度，交联剂用量越高，P(HEMA-co-GMA)交联程度越高。交联程度偏低时，凝胶膜层溶胀率偏高，机械性能差，不耐磨损，容易产生膜碎片，影响吸附剂使用中的安全性，同时膜的破碎也导致吸附剂表面保留的有效两性离子成分变少，蛋白粘附率偏高。随着交联程度增加，凝胶膜层的机械性能提高，产生很少膜碎片或几乎不产生膜碎片；但随着交联度的继续增大，第一网络膜层的溶胀率降低，导致步骤S3中两性离子单体不容易扩散进入第一网络结构，不利于第二网络结构的形成，从而蛋白粘附率又呈现上升的趋势。因此综合考虑膜的机械性能和蛋白粘附率，选择第一交联剂用量为0.5％～2.0％，进一步地，选择交联剂用量为1.0％～1.75％。
实验组5
实验组5中设置6组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中的吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S1中的第一引发剂的用量不同。
每个实施例中步骤S1中的第一引发剂的用量、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表5。
表5
第一引发剂用量会影响所制备的P(HEMA-co-GMA)的链段长度，进而影响最终膜层的性能。由上表可知，随着步骤S1中引发剂的增加，所得吸附剂的蛋白粘附率先降低后升高，抗菌率先升高后降低。因此，选择第一引发剂用量范围为0.5％～2％，进一步地，引发剂用量范围为1％～1.5％。
实验组6
实验组6中设置5组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：多孔载体与包膜液的体积比不同。
每个实施例中步骤S2中的多孔载体与包膜液的体积比、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表6。
表6
由上表可知，随着多孔载体与包膜液体积比的降低，蛋白粘附率下降、抗菌率提升。当体积比为1:2时，多孔载体上所形成的膜层中有效成分的含量已接近饱和，继续增加包膜液用量，性能不会再提升。因此综合吸附剂性能和成本问题，选择多孔载体与包膜液的体积比为1:1-1:2，进一步地，多孔载体与包膜液的体积比为1:1.5-1:2。
实验组7
实验组7中设置5组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S2中的烘干温度不同。
每个实施例中步骤S2中的烘干温度、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表7。
表7
由表7数据得知，成膜温度会影响膜层在树脂表面的固化情况以及表面形貌，进而影响吸附剂的性能。随着步骤S2中烘干温度的增加，所得吸附剂的蛋白粘附率先降低后升高，抗菌率先升高后降低。因此，选择烘干温度范围为65℃～80℃，进一步地，烘干温度范围为70℃～80℃。
实验组8
实验组8中设置5组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S3中的反应温度不同。
每个实施例中步骤S3中的反应温度、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表8。
表8
由表8数据可知，反应温度会影响第二网络结构在整个包膜层中的含量及两性离子聚合物的分布状态，进而影响吸附剂的性能。由上表可知，反应温度偏低时，聚合形成的第二网络结构偏少，故而蛋白粘附率偏高，抗菌率偏低；随着反应温度的升高，第二网络结构快速形成，两性离子聚合物在吸附剂中的含量提高，蛋白粘附率降低，抗菌率提高；但温度过高也会导致成膜形态差，从而使性能下降，综合以上结果，步骤S3中的反应温度范围为65℃～80℃，进一步地，步骤S3中的反应温度范围为65℃～70℃。
实验组9
实验组9中设置5组实施例，每组实施例中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂的制备方法大致上相同，不同的地方在于：步骤S3中的反应时间不同。
每个实施例中步骤S3中的反应时间、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表9。
表9
由表9数据得知，反应时间的延长，有利于第二网络结构的形成。从上表可知，当时间超过12h后，吸附剂的性能无显著变化。因此综合考虑性能和经济成本，选择反应时间范围为8h～12h，进一步地，反应时间范围为10h～12h。
实验10
实验组10包括实施例46和实施例1，其中实施例46中吸附剂的制备方法与实施例1中吸附剂的制备方法大致上相同，不同之处在于两性离子单体不同。
每个实施例中两性离子单体的筛选、蛋白粘附率和抗菌率测试结果见下表10。
表10
由上表数据表明，虽然氨基酸基两性离子也具有一定的抗蛋白粘附性和抗菌性，但相比之下，磺酸甜菜碱的性能更为优异。
实施例47
本实施例的具有抗蛋白粘附和抗菌性能的互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法如下:
S1、合成共聚物P(HEMA-co-GMA)
将13gHEMA、2gGMA、0.10g交联剂BIS(交联剂用量为单体总质量的0.7％)、0.2gAIBN引发剂(引发剂用量为单体总质量的1.3％)分别加入100mL的乙醇水溶液中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度70℃下，引发自由基聚合，反应8h。将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络接枝到多孔载体上
称取5gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.1g氢氧化钠，充分搅拌溶解，配制成包膜液。将70mL壳聚糖多孔载体加入包膜液中，壳聚糖多孔载体与包膜液的体积比为7:10；室温下搅拌20min，随后过滤，置于80℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上。反应5h后，取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在100mL含有5g羧酸甜菜碱和0.05g交联剂BIS(两性离子单体质量的1％)的水溶液中，充分溶胀吸附。24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.07g引发剂AIBN(两性离子单体质量的1.4％)，70℃下反应10h，将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)和两性离子质量比为1:1。
实施例48
本实施例的具有抗蛋白粘附和抗菌性能的互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法如下:
S1、合成共聚物P(HEMA-co-GMA)
将8gHEMA、1gGMA、0.09g交联剂EGDMA(交联剂用量为单体总质量的1％)、0.1gAIBN引发剂(引发剂用量为单体总质量的1.1％)分别加入100mL的1，4-二氧六环中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度60℃下，引发自由基聚合，反应10h。将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络接枝到多孔载体上:
称取2gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.05g氢氧化钠，充分搅拌至完全溶解，配制成包膜液。将50mL纤维素多孔载体加入包膜液中，多孔载体与包膜液的体积比为1:2；室温下搅拌30min，随后过滤，置于70℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上。反应6h后，取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在50mL含有2.5g磺酸甜菜碱和0.02g交联剂BIS(两性离子单体质量的0.8％)的水溶液中，充分溶胀。24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.02g引发剂AIBN(两性离子单体质量的0.8％)，70℃下反应10h，将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)和两性离子质量比为4:5。
实施例49
本实施例的具有抗蛋白粘附和抗菌性能的互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法如下:
S1、合成共聚物P(HEMA-co-GMA)
将10gHEMA、2gGMA、0.13g交联剂TEGDMA(交联剂用量为单体总质量的1.1％)、0.08g AIBN引发剂(引发剂用量为单体总质量的0.7％)分别加入100mL的DMF中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度60℃下，引发自由基聚合，反应15h。将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络接枝到多孔载体上
称取8gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.1g氢氧化钠，充分搅拌溶解，配制成包膜液。将100mL表面含有羟基的炭化树脂加入包膜液中，多孔载体与包膜液的体积比为1:1；室温下搅拌15min，随后过滤，置于85℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上。反应6h后，取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在200mL含有4g羧基甜菜碱、3g磺酸甜菜碱和0.1g交联剂BIS(两性离子单体质量的1.4％)的水溶液中，充分溶胀吸附。24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.07g引发剂AIBN(两性离子单体质量的1％)，65℃下反应10h，将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)和两性离子质量比为8:7。
实施例50
本实施例的具有抗蛋白粘附和抗菌性能的互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法如下:
S1、合成共聚物P(HEMA-co-GMA)
将19gHEMA、1gGMA、0.2g交联剂BIS(交联剂用量为单体总质量的1％)、0.25g KPS引发剂(引发剂用量为单体总质量的1.25％)分别加入100mL的乙醇水溶液中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度60℃下，引发自由基聚合，反应12h。将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络接枝到多孔载体上
称取7.5gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.2g氢氧化钠，充分搅拌溶解，配制成包膜液。将100mL表面修饰有胺基的聚苯乙烯多孔载体加入包膜液中，多孔载体与包膜液的体积比为1:1；室温下搅拌15min，随后过滤，置于75℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上。反应9h后，取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在100mL含有1.5g羧基甜菜碱和0.03g交联剂BIS(两性离子单体质量的2％)的水溶液中，充分溶胀吸附。24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.02g引发剂KPS(两性离子单体质量的1.3％)，70℃下反应12h，将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)和两性离子质量比为5:1。
实施例51
本实施例的具有抗蛋白粘附和抗菌性能的互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法如下:
S1、合成共聚物P(HEMA-co-GMA)
将23gHEMA、2gGMA、0.25g交联剂EGDMA(交联剂用量为单体总质量的1％)、0.3gAPS引发剂(引发剂用量为单体总质量的1.2％)分别加入100mL的DMF中，充分搅拌溶解，通入氮气，排除体系中的氧气，在温度75℃下，引发自由基聚合，反应15h，将反应后的溶液倒入无水乙醚中，使P(HEMA-co-GMA)沉淀出来，并用无水乙醚反复冲洗，烘干后即得P(HEMA-co-GMA)。
S2、将第一网络接枝到多孔载体上
称取6gP(HEMA-co-GMA)溶于100mL乙醇水溶液中，加入0.2g氢氧化钠，充分搅拌溶解，配制成包膜液。将50mL表面含有胺基的炭化树脂加入包膜液中，多孔载体与包膜液的体积比为1:2；室温下搅拌30min，随后过滤，置于75℃的鼓风干燥箱中，通过环氧开环反应将P(HEMA-co-GMA)接枝到载体上，反应10h后，取出，用去离子水反复冲洗，除去残留的碱液。
S3、含有两性离子的互穿网络水凝胶膜层的形成
将上述净化后的接枝载体浸泡在100mL含有1g羧基甜菜碱、3.5g磺酸甜菜碱和0.05g交联剂BIS(两性离子单体质量的1.1％)的水溶液中，充分溶胀吸附。24h后，通氮气，除去体系中的氧气，加入0.05g引发剂APS(两性离子单体质量的1.1％)，70℃下反应10h，将产物过滤，去离子水清洗，即得到P(HEMA-co-GMA)/两性离子聚合物互穿网络水凝胶包膜的吸附剂，吸附剂中P(HEMA-co-GMA)和两性离子质量比为4:3。
实施例47-51对应吸附剂的性能测试结果见表11。
表11
由表11可见，实施例47-51制得的吸附剂对于蛋白质具有良好的抗粘附效果，蛋白粘附率均低于5％。同时，所制得的吸附剂还具有良好的抗菌率，抗菌率高达85％以上。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，其特征在于，包括：多孔载体与膜层，所述膜层包覆所述多孔载体，所述膜层包括第一网络材料和第二网络材料，所述多孔载体上接枝所述第一网络材料，所述第一网络材料与第二网络材料形成互穿网络结构；
所述第一网络材料为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，所述第二网络材料为两性离子聚合物。
2.根据权利要求1所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，其特征在于：
所述第一网络材料与所述第二网络材料的质量比为5:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，其特征在于：
所述两性离子聚合物上具有带正电的季铵基团；优选地，两性离子聚合物为羧基甜菜碱或磺酸甜菜碱中的一种或两种的聚合物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，其特征在于：
所述多孔载体的表面含有亲水基团，所述多孔载体与所述第一网络材料的环氧基团共价连接。
5.具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：制备得到如权利要求1至4任一项所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂，制备方法包括以下步骤：
S1、所述第一网络材料的制备；
S2、将S1所得的所述第一网络材料包覆并接枝到所述多孔载体上，得到接枝载体；
S3、所述第二网络材料的单体与S2得到的接枝载体混合，聚合后所述第一网络材料和所述第二网络材料形成互穿网络结构。
6.根据权利要求5所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
在S1中，将甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、第一交联剂和第一引发剂加入溶剂中，反应得到第一网络材料；
在S2中，将第一网络材料制备得到包膜液，将多孔载体加入所述包膜液中得到接枝载体，其中所述包膜液中所述第一网络材料的质量分数为1.0％～8.0％，所述多孔载体与所述包膜液的体积比为1：(1～2)。
7.根据权利要求6所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述第一交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、甲基丙烯酸乙二醇酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或至少两种以上，所述第一交联剂的用量为所述第一网络材料的单体总质量的0.5％～2％；
所述第一引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸钾或过硫酸铵中的一种或至少两种以上，所述第一引发剂的用量为所述第一网络材料的单体总质量的0.5％～2％。
8.根据权利要求6所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
步骤S2具体为：将多孔载体加入包膜液中搅拌，过滤后在65℃～80℃下加热烘干5h～10h。
9.根据权利要求5至8任一项所述的具有互穿网络包膜的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
步骤S3具体为：将S2中得到的接枝载体加入到溶有所述第二网络材料单体和第二交联剂的水溶液中，待溶胀平衡后，通氮气，向所述水溶液加入第二引发剂，互穿网络聚合反应温度为65℃～80℃，反应时间8h～12h。
10.灌流器，其特征在于：包括如权利要求1至4任一项所述的血液净化吸附剂或者如权利要求5至9任一项所述的制备方法制得的血液净化吸附剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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