CN105561950A - 大孔吸附树脂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种大孔吸附树脂及其制备方法。本发明提供的制备方法依次包括步骤（1）的自由基聚合步骤，步骤（2）的表面接枝步骤和步骤（3）的后交联反应。本发明提供的大孔吸附树脂，作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，大孔吸附树脂包括由苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、含羟基的丙烯酸酯类单体形成的基体白球，基体白球的表面接枝有聚乙烯吡咯烷酮，基体白球上的悬挂双键经过后交联反应形成超高交联大孔吸附树脂。大孔吸附树脂在机械强度、吸附性能和溶血效应方面性能均有所提升。

Description

大孔吸附树脂及其制备方法
技术领域
本发明属于血液净化领域，具体地说，是涉及一种应用于尿毒症治疗的大孔吸附树脂及其制备方法。
背景技术
慢性肾衰竭因肾功能低下或衰竭在血液中积累了远高于正常浓度的肌酐、肿瘤坏死因子、白介素-6、甲状旁腺激素与β2-微球蛋白等化学物质。尽管透析人工肾辅助治疗已成功用于临床，相应延长了许多肾功能衰竭患者的生命，但是与正常人体肾功能相比，透析法只能替代部分肾脏的排泄功能，而且随着透析次数的增加，患者会依赖血液透析器排毒、排尿、维持酸碱及电解质平衡，这样反而会使残余肾功能更加低下。同时，血液透析法还可能引起感染、发热、平衡失调综合症等副作用。
血液灌流技术已经广泛应用到中毒急救、肾病、肝病及危重症领域，其原理是血液借助体外循环动力装置，引入装有固态吸附剂的容器中，以吸附清除血液中外源性或内源性毒素物质。吸附剂是血液灌流技术的核心部分，其吸附性能的好坏会直接影响治疗效果；而吸附剂的血液相容性的好坏会直接影响治疗的安全性。
相比于传统的血液透析法，血液灌流技术既能保护患者现存的部分肾功能，又可有效排除体内的有毒物质，这种方法弥补了透析治疗方法的不足，近年来发展迅速。目前，ICU（重症加强护理病房）与急救中心等医疗机构对肿瘤坏死因子、白介素-6与甲状旁腺与β2-微球蛋白等毒素物质的血液净化产品有着巨大的需求。
目前，用于尿毒症治疗的血液灌流吸附剂大都是苯乙烯-二乙烯苯共聚交联或二乙烯苯一次交联的非极性骨架，它们主要分别利用苯乙烯-二乙烯苯与二乙烯苯骨架的疏水作用，对血液中相关有毒物质如肌酐、肿瘤坏死因子、白介素-6、甲状旁腺激素与β2-微球蛋白等物质进行吸附，但这限制了其对目标有毒物质的吸附率的进一步提高。尤其是后者，也就是仅通过一次交联技术合成的二乙烯苯交联骨架白球吸附剂，其在吸附剂强度与表面光泽度方面都存在着先天性欠缺，其强度远低于二次交联的吸附剂。而吸附剂的强度在吸附过程中具有重要意义，如果吸附剂强度过低，其在灌流器的生产与临床使用过程中，容易破碎产生碎片。在血液灌流过程中，这些碎片轻则让患者在灌流过程出现凝血、血栓或溶血等不良反应，重则威胁到患者的生命。同时，其表面光泽度较粗糙，这就容易导致患者在血液灌流过程中出现凝血或溶血等不良反应。
目前，市场上所用的强度较高的苯乙烯-二乙烯苯骨架非极性吸附剂大都是使用二次交联技术合成。而这类吸附剂的制备，需经过二次氯甲基化反应（Friedel-Crafts反应），例如在申请号为CN201410847929.8、CN201010207742.3、CN200610087445.3的中国发明专利申请中均公开了采用氯甲基化反应制备吸附剂的方法。这种制备方法一方面会使生产成本提高，另一方面需要使用到一些对环境与人体健康有较大危害性的化工原料。
另外，无论是二次交联合成的苯乙烯-二乙烯苯骨架吸附剂还是一次交联合成的二乙烯苯骨架吸附剂，它们在白球的悬浮聚合过程中所用到的引发剂大都是使用过氧化苯甲酰，而这种引发剂的自加速分解温度高达80℃，所以其反应温度一般是在78℃至85℃之间开始聚合反应，这就导致聚合反应的温度较高，最终容易使二乙烯苯或二乙烯苯与苯乙烯聚合过程中，相分离过早出现，这就会导致定型时间过早出现。
尤其是对于苯乙烯-二乙烯苯骨架吸附剂而言，在其聚合反应过程中，如果聚合温度越高，则二乙烯苯的反应活性则越高，从而导致二乙烯苯在聚合前期就已经基本反应消耗掉，造成后期反应所形成骨架上的交联度更低，甚至得到基本是以链式聚苯乙烯存在的骨架。因此，上述反应温度得到的白球的内部骨架结构不均一，并最终影响吸附剂的抗溶胀与收缩能力（即机械强度）。此外，作为引发剂的偶氮二异丁腈虽然反应温度较低，但其毒性较大，一般并不适用于血液净化吸附剂的合成。
此外，目前国内常用血液灌流的吸附剂由于血液相容性较差，一般需要后期包膜。包膜材料一般是火棉胶、聚乙烯醇与聚羟乙基丙烯酸甲酯。包膜材料一般是通过物理包膜方式固化在吸附剂上，而并非以化学键的方式与吸附剂形成一体。这导致包膜材料与吸附剂间的作用力相对较差，容易产生膜片。
因此，为了解决以上问题，目前亟待开发出一种机械强度、表面光泽度、吸附性能以及生物相容性均具有优势的大孔吸附树脂作为吸附剂（无需后续包膜），同时，这种大孔吸附树脂的合成工艺对生产工厂与环境不会产生不良影响。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种合成工艺简便、环境友好型的大孔吸附树脂的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种机械强度高、表面光泽度好且吸附性能优异的大孔吸附树脂。
本发明首先提供了一种大孔吸附树脂的制备方法,该大孔吸附树脂作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，该制备方法包括以下步骤:步骤（1）：自由基聚合步骤，把含羟基的丙烯酸酯类单体、苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、致孔剂和引发剂混合后形成油相，油相在分散介质中进行悬浮聚合得到带有羟基的大孔树脂基体白球，引发剂为过氧化十二烷酰，聚合反应的定型反应温度控制在45℃至75℃；步骤（2）：表面接枝步骤，取步骤（1）中的基体白球，以基体白球上的悬挂双键为活性位点，加入N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应得到聚乙烯吡咯烷酮接枝白球；步骤（3）：后交联反应步骤，取步骤（2）中的接枝白球，对接枝白球上残留的悬挂双键进行后交联反应得到超高交联的大孔吸附树脂。
总结起来,上述制备方法得到的超高交联大孔吸附树脂相对其它现有类型的树脂具有以下几方面的特点：(1)单体是在低温条件下聚合，油相中所用的引发剂为过氧化十二烷酰，这种引发剂的自加速分解温度为50℃，聚合定型反应温度为45℃至75℃，这可大大降低二乙烯基苯类单体的反应活性，在单体聚合过程中避免二乙烯基苯类单体在早期就反应消耗大部分，比较均匀的与其它苯乙烯类单体以及含羟基的丙烯酸酯类单体发生聚合反应，从而合成出具有骨架结构相对均一的吸附剂，这有利于提高吸附剂的机械强度，进而提高吸附剂抵抗溶胀与收缩的能力；(2)通过这种制备方法得到的大孔吸附树脂自身具有较高的比表面积和对吸附物质较大的吸附容量，具体可参见下文中表1、表2和表3的数据；(3)在步骤（1）中,在苯乙烯-二乙烯苯类骨架上引入了羟基极性基团,这种方法的优点是可以在超高交联大孔吸附树脂上连接含短链间隔臂的羟基基团，该结构能在保持聚苯乙烯骨架疏水结构的基础上发挥羟基基团的静电作用，可达到疏水骨架与极性基团的双亲协同作用，提高对目标物质的吸附能力。同时，这种双亲协同作用也有利于提高吸附剂的血液相容性。虽然在现有技术中，已经出现了一些具有双亲协同作用的吸附树脂，例如申请号为CN201310195580.X的中国发明专利申请中公开了一种通过叔胺基团改性的聚苯乙烯树脂，而在申请号为CN201010178413.0的中国发明专利申请中公开了一种通过悬挂双键接枝甲基丙烯酸羟乙酯的大孔吸附树脂，但这两种极性化合物并没有形成在骨架树脂上，而只是通过接枝的方法引入到树脂上，因此与本发明的方案实质上不同；(4)由于在基体白球上残留较多的悬挂双键，其可以作为后续的表面接枝聚乙烯基吡咯烷酮的接枝反应提供活性位点，并可通过悬挂双键的后交联反应进一步提高树脂的比表面积与强度，而步骤（2）中得到的聚乙烯基吡咯烷酮接枝白球，其可进一步有效提高吸附树脂的血液相容性；（5）上述制备方法的合成工艺相对以往的二次交联生产技术，具有环境友好性，没有使用氯甲醚与硝基苯等致癌物质。
一个优选的方案是,在步骤（1）中，定型反应温度为55℃至60℃，反应时间为3小时至7小时，且控制基体白球的粒径范围在0.4mm至2mm。
由上述方案可见，降低聚合反应温度使得二乙烯基苯类单体更加均匀地与其它苯乙烯类单体以及含羟基的丙烯酸酯类单体发生聚合反应，从而合成出具有骨架结构相对更为均一的吸附剂，这有利于进一步提高吸附剂的机械强度，进而提高吸附剂抵抗不断溶胀与收缩的能力。
进一步优选的方案是,控制基体白球的粒径范围在0.6mm至1.2mm。
由上述方案可见，得到的骨架结构更为均一，这有利于再进一步提高吸附剂的机械强度，进而提高吸附剂抵抗不断溶胀与收缩的能力。
一个优选的方案是,含羟基的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯，含羟基的丙烯酸酯类单体占三种单体总质量的8%至25%；苯乙烯类单体为苯乙烯，苯乙烯类单体占三种单体总质量的15%至52%；多乙烯基类单体为二乙烯基苯，多乙烯基类单体占三种单体总质量的40%至60%；致孔剂的加入量为三种单体总质量的70%至230%，致孔剂为甲苯和/或甲基异丁基甲酮；引发剂用量为三种单体总质量的0.5%至1.5%；分散介质为15wt%的食盐水，分散介质与油相体积比为1:1至3:1；在分散介质中还加入分散剂，分散剂为甲基羟乙基纤维素，分散剂的用量为分散介质重量的0.5%至2%。
由上述方案可见，甲基丙烯酸羟乙酯是优选的方案，其成本低廉，适于大规模生产加工，把上述三种单体的比例控制在合理的范围之内，更好地控制基体白球的性质，进一步提升器机械强度、血液相容性、吸附性能等性质。
一个优选的方案是,在步骤（1）中，待油相在分散介质中形成均匀液滴后，再升温至55℃至60℃，定型反应时间在4小时至7小时；然后再升温至80℃，固化保温反应1小时；最后升温至85℃至90℃，继续固化保温6小时后停止反应；
在步骤（2）中，首先取步骤（1）中的基体白球，然后加入4倍至6倍基体白球重量的质量分数为0.1%至0.5%的磷酸三钠水溶液，搅拌下升温至75℃至80℃;然后加入过硫酸钾，且过硫酸钾占总反应溶液的质量分数在0.4%至1%的范围内；接着加入0.2倍至1倍基体白球重量的质量分数为10%的N-乙烯基吡咯烷酮水溶液；接着反应温度控制在80℃至85℃，反应时间为3小时至6小时，反应结束后用水和无水乙醇洗涤水洗液至澄清；接着干燥至失重率3wt%以下；最后得到接枝白球；
在步骤（3）中，首先取步骤（2）中的接枝白球，加入相当于接枝白球5倍至7倍重量的1,2-二氯乙烷，其中1,2-二氯乙烷为优选方案；然后，在40℃下静置溶胀4小时至5小时；接着在搅拌下加入无水三氯化铁，在78℃至83℃下加热反应5小时至12小时，反应结束后降温至室温；接着反应产物用丙酮、甲醇或乙醇洗涤并浸泡多次，加入2mol/L盐酸搅拌1小时至3小时；接着用水洗涤至中性；最后在60℃下烘干。
由上述方案可见，经过对上述三种步骤工艺的优化过程，其产品的纯度和产率均相应提高，也就是使得每一个反应的进行非常顺利，最大限度减少产品中的杂质，同时提高中间体或者最终产品的反应收率。
本发明提供的大孔吸附树脂，作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，大孔吸附树脂包括由苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、含羟基的丙烯酸酯类单体形成的基体白球，基体白球的表面接枝有聚乙烯吡咯烷酮，基体白球上的悬挂双键经过后交联反应形成超高交联大孔吸附树脂。
由上述方案可见，在苯乙烯-二乙烯苯类骨架上引入了羟基极性基团,使得大孔吸附树脂上连接含短链间隔臂的羟基基团，该结构能在保持聚苯乙烯骨架疏水结构的基础上发挥羟基基团的静电作用，可达到疏水骨架与极性基团的双亲协同作用，提高对目标物质的吸附能力。同时，这种双亲协同作用也有利于提高吸附剂的血液相容性。另外，由于在基体白球上的表面接枝聚乙烯基吡咯烷酮的过程可以进一步提高树脂的比表面积与强度，并且其也可有效提高吸附树脂的血液相容性，具体可参见下文中表1、表2和表3的数据。
一个优选的方案是,含羟基的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯，含羟基的丙烯酸酯类单体占三种单体总质量的8%至25%；苯乙烯类单体为苯乙烯，苯乙烯类单体占三种单体总重量的15%至52%；多乙烯基类单体为二乙烯苯，多乙烯基类单体占三种单体总重量的40%至60%；在基体白球的表面上接枝的聚乙烯吡咯烷酮的量为5mmol/g至50mmol/g。
由上述方案可见，控制三种单体的重量比例在合理范围内，从而得到性质合适的大孔树脂吸附剂。
一个优选的方案是,在基体白球的表面上接枝的聚乙烯吡咯烷酮的量为10mmol/g至30mmol/g。其中，这里的单位mmol是由单体N-乙烯基吡咯烷酮计算得出，而这里的g是指基体白球的重量。
由上述方案可见，控制聚乙烯吡咯烷酮的接枝量在合理的范围内，
进一步优选的方案是，大孔吸附树脂比表面积范围为750m2/g至1300m2/g、孔体积范围为1.2cm3/g至2.2cm3/g、平均孔径范围为4nm至20nm、粒径范围为0.4mm至2mm。
由上述方案可见，大孔吸附树脂具有巨大的比表面积、丰富的孔道结构。该树脂可以利用其特有的聚苯乙烯-二乙烯苯骨架的疏水性、巨大比表面积带来的势能效应、丰富孔道结构具备的孔筛分作用，以及羟基基团的静电作用，提高其对肌酐、肿瘤坏死因子、白介素-6、甲状旁腺激素与β2-微球蛋白等的毒素物质的吸附能力。
一个优选的方案是大孔吸附树脂的比表面积范围为800m2/g至1200m2/g、孔体积范围为1.4cm3/g至1.9cm3/g、平均孔径范围为10nm至20nm、粒径范围为0.6mm至1.2mm。
由上述方案可见，经过对这些参数的优选后，进一步提升大孔吸附树脂吸附性、机械强度以及溶血方面的能力。
附图说明
图1是本发明实施例1中由三种单体合成得到接枝聚乙烯吡咯烷酮白球的反应路线图。
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
在本发明的实施例中提供的大孔吸附树脂，主要作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，大孔吸附树脂包括由苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、含羟基的丙烯酸酯类单体形成的基体白球。基体白球的表面接枝有聚乙烯吡咯烷酮，基体白球上的残余悬挂双键经过后交联反应形成超高交联大孔吸附树脂。在优选的实施例中，在基体白球的表面上接枝的聚乙烯吡咯烷酮的量为5mmol/g至50mmol/g，进一步优选的方案是10mmol/g至30mmol/g。
其中，苯乙烯类单体可选自下列物质中的至少一种：苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯，且优选实施例为苯乙烯，且优选这种单体占总单体重量的15％至52％。
多乙烯基类单体可选自下列物质中的至少一种：二乙烯苯(DVB)、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙基苯，且优选实施例为二乙烯苯，优选多乙烯基类单体占总单体总重量的40%至60％。
含有羟基的丙烯酸酯类单体具体可以选自甲基丙烯酸羟乙酯或其他含有羟基的单官能团的丙烯酸酯单体。并且，优选实施例为甲基丙烯酸羟乙酯，优选这种单体占三种单体总重量的8%至25%。
经过对大孔吸附树脂的相关参数的表征，表明本发明实施例提供的大孔吸附树脂的比表面积范围为750m2/g至1300m2/g、孔体积范围为1.2cm3/g至2.2cm3/g、平均孔径范围为4nm至20nm、粒径范围为0.4mm至2mm。在优选的实施例中，大孔吸附树脂的比表面积范围为800m2/g至1200m2/g、孔体积范围为1.4cm3/g至1.9cm3/g、平均孔径范围为10nm至20nm、粒径范围为0.6mm至1.2mm。
在本发明的实施例中，大孔吸附树脂的制备方法如下。
步骤（1）为自由基聚合步骤，把含羟基的丙烯酸酯类单体、苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、致孔剂和引发剂混合后形成油相，油相在分散介质中进行悬浮聚合得到带有羟基的大孔树脂基体白球，引发剂为过氧化十二烷酰，聚合反应的定型反应温度控制在45℃至75℃，反应时间一般为2小时至10小时。在优选的实施例中，定型反应温度为55℃至60℃，反应时间为3小时至7小时，且控制基体白球的粒径范围在0.4mm至2mm。具体操作时可按下面的步骤进行，待油相在分散介质中形成均匀液滴后，再升温至55℃至60℃，定型反应温度在4小时至7小时；然后再升温至80℃，固化保温反应1小时；最后升温至85℃至90℃，继续固化保温6小时后停止反应。
步骤（2）为表面接枝步骤，取步骤（1）中的基体白球，以基体白球上的悬挂双键为活性位点，加入N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应得到聚乙烯吡咯烷酮接枝白球。在优选的实施例中，首先加入4倍至6倍基体白球重量的质量分数为0.1%至0.5%的磷酸三钠水溶液，搅拌下升温至75℃至80℃;然后加入过硫酸钾，且过硫酸钾占总反应溶液的质量分数在0.4%至1%的范围内；接着加入0.2倍至1倍基体白球重量的质量分数为10%的N-乙烯基吡咯烷酮水溶液；接着反应温度控制在80℃至85℃，反应时间为3小时至6小时，反应结束后用水和无水乙醇洗涤水洗液至澄清；接着干燥至失重率3wt%以下；最后得到接枝白球；
步骤（3）为后交联反应，取步骤（2）中的接枝白球，对接枝白球上残留的悬挂双键进行后交联反应得到超高交联的大孔吸附树脂。在优选的实施例中，首先取步骤（2）中的接枝白球，加入相当于接枝白球5倍至7倍重量的1,2-二氯乙烷；然后，在40℃下静置溶胀4小时至5小时；接着在搅拌下加入无水三氯化铁，在78℃至83℃下加热反应5小时至12小时，反应结束后降温至室温；接着反应产物用丙酮、甲醇或乙醇洗涤并浸泡多次，加入2mol/L盐酸搅拌1小时至3小时；接着用水洗涤至中性；最后在60℃下烘干。
在其它优选的实施例中，致孔剂的加入量为三种单体总质量的70%至230%，致孔剂可选自下列物质中的至少一种：芳烃类如甲苯、二甲苯；高级醇类如己醇、异戊醇与十二醇；烷烃类如正庚烷、200#汽油、液体石蜡、固体石蜡；酯类如乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酸丁酯；酮类如环己酮与甲基异丁基甲酮等。优选实施例为甲苯和/或甲基异丁基甲酮。且在优选实施例中，采用丙酮抽提致孔剂甲基异丁基甲酮。
在其它优选的实施例中，引发剂用量为三种单体总质量的0.5%至1.5%。
在其它优选的实施例中，分散介质为15wt%的食盐水，分散介质与油相体积比为1:1至3:1。
在分散介质中还加入有分散剂，分散剂可选自下列物质中的至少一种：明胶、聚乙烯醇或甲基羟乙基纤维素，且优选实施例中，分散剂为甲基羟乙基纤维素，分散剂的用量为分散介质重量的0.5%至2%。
实施例1：
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型，定型耗时约1.5h（小时），并继续保温反应3h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.55mm至1.25mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
步骤（2）：表面接枝步骤。
向500mL的三口烧瓶中加入20g上述所得的大孔树脂基体白球，加入100g含质量分数为0.25%的磷酸三钠水溶液，机械搅拌下升温至80℃，加入0.50g过硫酸钾，搅拌溶解后加入50g含N-乙烯基吡咯烷酮质量分数为10%的水溶液，保持80℃反应5h后，降温后水洗去游离的聚乙烯基吡咯烷酮，得到接枝聚乙烯吡咯烷酮、含有羟基基团的大孔吸附树脂。使用饮用水水洗至水洗液澄清，然后，使用无水乙醇抽提至抽提液澄清。树脂干燥至失重率3wt%以下，最终得到聚乙烯吡咯烷酮接枝白球。
如图1所示，给出了这种大孔吸附树脂的合成路线中步骤（1）和步骤（2）的反应示意图。
步骤（3）：悬挂双键后交联反应。
向500ml的三口烧瓶中分别加入适量的由步骤（2）所得的接枝白球和1,2-二氯乙烷。在40℃静置溶胀4h，在机械搅拌下按比例（接枝白球：1,2-二氯乙烷：无水三氯化铁的比例为10：60：1.5（重量比））加入无水三氯化铁和1,2-二氯乙烷，80℃下保温反应10h。反应结束后迅速降温至室温，产物用乙醇洗涤并浸泡若干次，加入适量的2mol/L的盐酸并搅拌2h，然后用饮用水洗涤，最后烘干得到含有羟基极性基团的大孔吸附树脂。
本实施例的大孔吸附树脂经氮气吸附法测试比表面积、孔结构等数据，其比表面积为1149m2/g，孔体积为1.63cm3/g，平均孔径为12nm。而经原子发射光谱法检测氧原子含量后，并经换算得出大孔吸附树脂中羟基基团含量为0.85mmol/g。经元素分析法测得树脂中聚乙烯基吡咯烷酮的接枝量为14.51mmol/g(以N-乙烯基吡咯烷酮计)。
实施例2:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至45℃反应至定型，定型耗时约2.5h（小时），并继续保温反应4.5h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至反应液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例2的大孔吸附树脂。
实施例3:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至50℃反应至定型，定型耗时约2.0h，并继续保温反应3.5h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至反应液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例中的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例3的大孔吸附树脂。
实施例4:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至60℃反应至定型，定型耗时约85min（分钟），并继续保温反应2.5h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例中的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例4的大孔吸附树脂。
实施例5:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至65℃反应至定型，定型耗时约75min（分钟），并继续保温反应共6h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例5的大孔吸附树脂。
实施例6:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至75℃反应至定型，定型耗时约30min（分钟），并继续保温反应时间共6h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例6的大孔吸附树脂。
实施例7：
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入9.6g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、50.4g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型温度，并继续保温反应共6h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例7的大孔吸附树脂。
实施例8:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入24g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、36g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型温度，并继续保温反应共6h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例8的大孔吸附树脂。
实施例9:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入30g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、30g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型温度，并继续保温反应共6h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到实施例9的大孔吸附树脂。
实施例10:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、0.5g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型，定型耗时约2.5h，并继续保温反应3h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.55mm至1.25mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。
实施例11:
步骤（1）：自由基聚合步骤。
在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素、15wt%的NaCl的水溶液500mL，加入15g甲基丙烯酸羟乙酯、60g二乙烯苯、45g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1.8g过氧化十二烷酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至55℃反应至定型，定型耗时约50min，并继续保温反应3h。再升温至80℃保温固化反应1h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液为澄清，抽滤，干燥，再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净。干燥，筛分，选取粒径在0.55mm至1.25mm的树脂，即得到含有极性基团羟基的大孔树脂基体白球。
本实施例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。
对照例1：
步骤（1）：自由基聚合步骤。
首先，在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%的甲基羟乙基纤维素的水溶液500mL，然后加入60g二乙烯苯、60g苯乙烯、120g甲苯、100g甲基异丁基甲酮、1g过氧化十二烷酰的混合有机相。接着，在机械搅拌下升温至55℃至定型温度，并继续保温反应，在55℃下共反应6h。接着，再升温至80℃后保温固化反应1h。接着升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液澄清，抽滤，干燥。再使用丙酮抽提甲基异丁基甲酮至干净，并干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到不含极性基团羟基的大孔聚苯乙烯-二乙烯苯树脂基体白球。
本对照例的步骤（2）、步骤（3）与实施例1中的对应步骤相同。由此得到对照例1的大孔吸附树脂。
本对照例的主要目的是比较在相同的工艺条件下，没有甲基丙烯酸羟乙酯参与合成时，所合成的吸附剂的各方面的性能变化。从表1、表2与表3的检测结果可以看出，相对实施例1至8，对照例1的吸附性能与血液相容性均有下降。因此，可以看出在非极性聚苯乙烯-二乙烯苯骨架中引入极性基团羟基后，有利于提高吸附剂的吸附性能与血液相容性。其主要机理是，在非极性聚苯乙烯-二乙烯苯骨架中引入羟基基团后，可以通过非极性骨架的疏水性与极性基团的静电作用的相互协同作用，提高目标物质的吸附效果。同时，由于羟基的引入，可以提高吸附剂的极性，提高其血液相容性。
对照例2：
按照实施例1中步骤（1）和步骤（2）的方法得到表面接枝白球，表面接枝白球直接作为本对照例的大孔吸附树脂。
相比于实施例1，对照例2的接枝白球没有经过悬挂双键的后交联反应（步骤（3））的过程。而从下文中的表1、表2与表3的检测结果可以看出，相比于实施例1至8，对照例2制备的大孔吸附树脂的吸附性能、血液相容性与机械强度均有下降。由此可见，悬挂双键的后交联反应可以提高大孔吸附树脂作为吸附剂的比表面积、机械强度以及表面光泽度。
对照例3：
首先，按照实施例1中步骤（1）制备得到大孔树脂基体白球，并将基体白球干燥至失重率3wt%以下。
然后，取上述基体白球进行悬挂双键后交联反应，后交联反应的步骤与实施例1的步骤（3）相同，由此得到对照例3的大孔吸附树脂。也就是在本对照例中，省略去除了实施例1中的步骤（2）。
本对照例的主要目的在于，研究大孔吸附树脂的表面接枝聚乙烯基吡咯烷酮对其血液相容性的影响。从表1、表2与表3的检测结果可以看出，对照例3相比于经过表面接枝聚乙烯基吡咯烷酮的样品，其血液相容性较差。
对照例4:
步骤（1）：自由基聚合：
在1000mL三口烧瓶中加入含0.5wt%甲基羟乙基纤维素的水溶液500mL，加入30g二乙烯苯、70g苯乙烯、120g甲苯、100g异戊醇、1g过氧化苯甲酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至80℃反应5h。然后，升温至85℃保温固化反应1h。最后，升温至90℃继续保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液澄清，抽滤，干燥。再使用丙酮抽提异戊醇至干净，并干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到中性大孔聚苯乙烯-二乙烯苯树脂基体白球。
步骤（2）：氯甲基化反应：
取本对照例中步骤（1）所得基体白球，加入相当于基体白球4倍至6倍质量的氯甲醚，室温静置4h至5h，在机械搅拌下加入相当于基体白球0.5倍至1.5倍质量的无水氯化锌，在40℃至42℃下反应20h至24h，得到氯球。其中，氯球中氯的含量控制在13%至14%的范围内。
步骤（3）：后交联反应：
取本对照例中步骤（2）所得的氯球，加入相当于氯球5倍至7倍质量的硝基苯，在40℃下静置溶胀4h至5h，在机械搅拌下加入相当于氯球质量0.1倍至0.5倍质量的无水三氯化铁，在78℃至83℃下加热反应10h至16h，最后得到超高交联的大孔吸附树脂，也就是本对照例的大孔吸附树脂。
对照例5:
本对照例通过一次交联的方法制备中性大孔聚二乙烯苯基吸附树脂。具体的制备过程如下：在1000mL的三口烧瓶中加入含0.5wt%甲基羟乙基纤维素水溶液500mL，加入100g二乙烯苯、110g甲苯、95g异戊醇、1g过氧化苯甲酰的混合有机相。在机械搅拌下，升温至80℃反应5h。然后，升温至90℃保温固化反应6h。反应结束后，水洗至水洗液澄清，抽滤，干燥。再使用丙酮抽提异戊醇至干净，并干燥，筛分，选取粒径在0.50mm至1.20mm的树脂，即得到一次交联的中性大孔聚二乙烯苯基吸附树脂。
上面通过实施例1至11以及对照例1至5制备了相应类型的大孔吸附树脂。以下通过三个方面的评价试验来判断这些类型大孔吸附树脂的相关性质，这三个方面依次为：（1）吸附性能评价，（2）溶血和血小板粘附评价，（3）机械强度评价。
（1）吸附性能评价具体操作过程如下。
取多份含有30mL的100mg/L的肌酐生理盐水溶液，分别加入上述实施例和对照例所得的大孔吸附树脂3mL，并在37℃下震荡2h后，采用紫外分光谱法分别测定上清液中的肌酐的变化，结果参见表1。
使用化学发光法评价吸附剂对白介素-6的吸附性能；使用ELISA方法评价大孔吸附树脂对肿瘤坏死因子与甲状旁腺激素的吸附性能；使用免疫浊度法评价吸附剂对β2-微球蛋白的吸附性能，以上评价结果如表1所示。
表1：实施例及对照例对肌酐、肿瘤坏死因子、白介素-6、甲状旁腺激素与β2-微球蛋白的吸附性能评价结果。
（2）溶血和血小板粘附评价的具体操作过程如下。
溶血和血小板粘附试验根据GB/T16886.4-2003和GB/T16175-1996进行测试。结果参见表2。
表2：实施例及对照例的溶血及血小板粘附评价结果
（3）机械强度评价的具体操作过程如下。
破碎率检测方法，将各样品晾干后，筛选50ml的0.8mm至1.0mm之间的大孔吸附树脂圆球，在60℃下干燥3h，至失重率3wt%以下。自然冷却至室温后，加入100ml无水乙醇，以100转/分钟的转速搅拌5分钟，然后将树脂滤干，筛分。接着将树脂圆球与碎片筛分开，并分别在60℃下干燥3h，再分别称重，计算出破碎率。计算公式：碎片质量除以树脂圆球与碎片质量之和，再乘以100%,也就是碎片质量/（树脂圆球质量+碎片质量）*100%。
压碎强度检测方法，将大孔吸附树脂圆球晾干后，使用孔径为0.8mm的筛网筛选卡在筛孔上的树脂圆球，并使用饮用水润湿，使用DL5智能颗粒强度测定仪检测50颗湿态树脂压碎强度，计算出它们的平均值，即为树脂圆球的压碎强度。
表3：实施例及对照例的机械强度评价结果。

Claims (10)

1.大孔吸附树脂的制备方法,该大孔吸附树脂作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，其特征在于，该制备方法包括以下步骤:
步骤（1）：自由基聚合步骤，把含羟基的丙烯酸酯类单体、苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、致孔剂和引发剂混合后形成油相，所述油相在分散介质中进行悬浮聚合得到带有羟基的大孔树脂基体白球，所述引发剂为过氧化十二烷酰，聚合反应的定型反应温度控制在45℃至75℃；
步骤（2）：表面接枝步骤，取步骤（1）中的基体白球，以基体白球上的悬挂双键为活性位点，加入N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应得到聚乙烯吡咯烷酮接枝白球；
步骤（3）：后交联反应，取步骤（2）中的接枝白球，对接枝白球上残留的悬挂双键进行后交联反应得到超高交联的大孔吸附树脂。
2.根据权利要求1所述的大孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤（1）中，所述定型反应温度为55℃至60℃，反应时间为3小时至7小时，且控制所述基体白球的粒径范围在0.4mm至2mm。
3.根据权利要求2所述的大孔吸附树脂的制备方法，其特征在于:
控制所述基体白球的粒径范围在0.6mm至1.2mm。
4.根据权利要求1所述的大孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：
所述含羟基的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯，所述含羟基的丙烯酸酯类单体占三种单体总质量的8%至25%；
所述苯乙烯类单体为苯乙烯，所述苯乙烯类单体占三种单体总质量的15%至52%；
所述多乙烯基类单体为二乙烯基苯，所述多乙烯基类单体占三种单体总质量的40%至60%；
所述致孔剂的加入量为三种单体总质量的70%至230%，所述致孔剂为甲苯和/或甲基异丁基甲酮；
所述引发剂用量为三种单体总质量的0.5%至1.5%；
所述分散介质为15wt%的食盐水，分散介质与油相体积比为1:1至3:1；
在所述分散介质中还加入分散剂，分散剂为甲基羟乙基纤维素，所述分散剂的用量为所述分散介质重量的0.5%至2%。
5.根据权利要求1所述的大孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤（1）中，待油相在分散介质中形成均匀液滴后，再升温至55℃至60℃，定型反应时间是4小时至7小时；然后再升温至80℃，固化保温反应1小时；最后升温至85℃至90℃，继续固化保温6小时后停止反应；
在所述步骤（2）中，首先取步骤（1）中的基体白球，然后加入4倍至6倍基体白球重量的质量分数为0.1%至0.5%的磷酸三钠水溶液，搅拌下升温至75℃至80℃;然后加入过硫酸钾，且过硫酸钾占总反应溶液的质量分数在0.4%至1%的范围内；接着加入0.2倍至1倍基体白球重量的质量分数为10%的N-乙烯基吡咯烷酮水溶液，反应温度控制在80℃至85℃，反应时间为3小时至6小时，反应结束后用水和无水乙醇洗涤水洗液至澄清；接着干燥至失重率3wt%以下；最后得到接枝白球；
在所述步骤（3）中，首先取步骤（2）中的接枝白球，加入相当于接枝白球5倍至7倍重量的1,2-二氯乙烷；然后，在40℃下静置溶胀4小时至5小时；接着在搅拌下加入无水三氯化铁，在78℃至83℃下加热反应5小时至12小时，反应结束后降温至室温；接着反应产物用丙酮、甲醇或乙醇洗涤并浸泡多次，加入2mol/L盐酸搅拌1小时至3小时；接着用水洗涤至中性；最后在60℃下烘干。
6.大孔吸附树脂，作为血液灌流的吸附剂用于尿毒症治疗，其特征在于：
所述大孔吸附树脂包括由苯乙烯类单体、多乙烯基类单体、含羟基的丙烯酸酯类单体形成的基体白球，所述基体白球的表面接枝有聚乙烯吡咯烷酮，所述基体白球上的悬挂双键经过后交联反应形成超高交联大孔吸附树脂。
7.根据权利要求6所述的大孔吸附树脂，其特征在于：
所述含羟基的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯，所述含羟基的丙烯酸酯类单体占三种单体总质量的8%至25%；
所述苯乙烯类单体为苯乙烯，所述苯乙烯类单体占三种单体总重量的15%至52%；
所述多乙烯基类单体为二乙烯苯，所述多乙烯基类单体占三种单体总重量的40%至60%；
在所述基体白球的表面上接枝的聚乙烯吡咯烷酮的量为5mmol/g至50mmol/g。
8.根据权利要求7所述的大孔吸附树脂，其特征在于：
在所述基体白球的表面上接枝的聚乙烯吡咯烷酮的量为10mmol/g至30mmol/g。
9.根据权利要求6至8任一项所述的大孔吸附树脂，其特征在于：
所述大孔吸附树脂的比表面积范围为750m2/g至1300m2/g、孔体积范围为1.2cm3/g至2.2cm3/g、平均孔径范围为4nm至20nm、粒径范围为0.4mm至2mm。
10.根据权利要求9所述的大孔吸附树脂，其特征在于：
所述大孔吸附树脂的比表面积范围为800m2/g至1200m2/g、孔体积范围为1.4cm3/g至1.9cm3/g、平均孔径范围为10nm至20nm、粒径范围为0.6mm至1.2mm。
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