CN102049242B - 一种阴离子胆红素吸附树脂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阴离子胆红素吸附树脂及其制备方法。本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂，是以苯乙烯为单体，二乙烯基苯为交联剂，以马来酸酐共聚物微球和有机小分子为致孔剂，以油溶性过氧化物为引发剂，经悬浮聚合制备成多孔微球，再经季铵化处理而获得的具有胆红素选择性吸附能力的阴离子树脂，所述树脂的理论交联度为4-20%，总孔平均孔径为80-120nm，功能基团为季铵盐基团。本发明获得了一种孔径均一、通透性好、血液相容性好的、对胆红素有高选择性吸附的阴离子树脂，克服了现有技术中吸附选择性差，以及进口产品价格昂贵等问题。
Description
技术领域
本发明属于血液净化吸附剂，尤其涉及一种阴离子胆红素吸附树脂及其制备方法。
背景技术
胆红素为衰老血红细胞中血红素的代谢产物，正常情况下在肝脏与葡萄糖醛酸结合后经进一步代谢排除体外。当肝功能失常时，胆红素代谢出现障碍，以致于在血液中积蓄（高胆红素血症，Hyperbilirubinemia），进而导致胆红素性脑病黄疸或核黄疽。最终可能导致组织细胞坏死，精神恍惚，瘫痪或死亡。
光疗法无疑是近代治疗新生儿高胆红素血症的首选疗法，在临床上应用光疗法治疗婴儿高胆红素血症取得了一定的疗效，它无明显的毒副作用，已得到了广泛的临床应用和深入研究。虽然光疗法有许多优点，但光疗法需要较长的时间才能使血浆中的胆红素浓度有明显下降，同时由于胆红素在血浆中与白蛋白结合，因此在血液透析中很难把它除去。对早期高胆红素血症患者可以用光疗法治疗，而对于晚期患者和急性患者要用血浆置换的办法治疗，但这需要很多血液，并时常伴有一些并发症的发生，如交叉感染等。
血液灌流（Hemoperfusion）是治疗高胆红素血症的另一种有效方法。该技术是60年代出现的，它是将吸附材料装入灌流罐中，血液从动脉血管引出后，经一血泵（或心脏） 压入灌流罐，血液中的代谢产物或毒素被罐内的吸附材料清除后，再送回静脉血管中的一种治疗方法。
活性炭（Activated Charcoal）属于广谱性吸附剂，可以吸附很多物质，是最早用来吸附胆红素的吸附剂，活现已广泛应用于吸附各种内源性和外源性的有害物质，如肌酐、尿酸、酚类、脂肪酸、中分子物质、胆红素、安眠药、农药等临床诊治过程。但在血液灌流过程中易发生颗粒脱落而导致血管栓塞，同时其吸附选择性差。而且活性炭与血液接触后会使血液有形成分如红细胞、白细胞及血小板破坏，影响电解质平衡，使其应用受到限制。
合成树脂是另一类有实际使用价值的医用吸附剂，这类吸附剂是网状结构的高分子聚合物，可根据需要进行人工合成，使其具备特定的吸附性能。树脂类吸附剂可分为离子交换树脂和吸附树脂两大类。离子交换树脂吸附剂是一类带有可离子化基团的三维网状交联聚合物，属于化学吸附剂，主要包括中性、阴离子交换树脂，其两个基本特性是： ①骨架或载体是交联聚合物，耐受有机溶剂性能强； ②聚合物上所带的功能基可以离子化。吸附的主要原理是根据同电荷相斥、异电荷相吸的原理，对带相反电荷的分子进行选择性吸附。目前国内有售的离子型胆红素吸附柱只有日本旭化成株式会社的BRS-350和天津紫波高科技有限公司生成的HB-L-6以及河北廊坊爱尔血液净化材料厂的三种吸附柱，前者在国内医院有较多应用，且反映良好，目前医院售价在5000元以上，一般患者难以承受；后两者在售，但具体研究情况不详。吸附树脂内的树脂的研究主要基于以下几个方面：一个是中性树脂，这类树脂由苯乙烯和二乙烯基苯通过悬浮聚合的方法合成不经任何改性用于胆红素吸附，1985年，童明容等人[Tong Ming Rong , et al. China Academic Publishers, 1983,379]合成了NK-110树脂，成功的去除了大分子毒性物质，如游离胆红素，并对其吸附性能进行了表征，结果表明，体外实验中，经3h的灌流后，NK-110对胆红素的吸附量为92.3%。但此后再也没有这方面的报道。第二类是通过弗里德尔-克拉夫茨反应进行后交联的方法对中性树脂，这类树脂具有高的比表面，其吸附原理类似于活性碳，目前珠海健帆生物科技有限在售的HA型血液灌流器属于此类型，但对胆红素的选择性不强。第三类树脂型是指经不同方法合成的吸附树脂，或在此基础上引入各种基团改性得到的一系列树脂。据报道，1982年，李乃宏等人[李乃宏等. 中国生物医学工程学报,1982,1（1）: 40-43]研制成功了一种带有氰基的大孔吸附树脂NKA-9，这种树脂以聚苯乙烯为骨架，制成大孔吸附树脂后，在骨架上引入-CN基。研究结果表明，NKA-9不仅保持了对脂溶性的游离胆红素有较强的结合能力，而且对水溶性的与白蛋白结合的胆红素也表现了较高的吸附效率。NKA-9吸附树脂对游离胆红素和与白蛋白结合的胆红素的吸附率均在50%以上，总去除率也高达53.4%。但笔者在对这种商业化的树脂研究后发现，该树脂对白蛋白的吸附量较大，影响了其在临床上的应用；中国专利（申请号：2004100106088.2）报道了一种以聚苯乙烯-二乙烯基苯为载体，β-环糊精为功能基的胆红素吸附剂，动物全血灌流试验表明，这种树脂对胆红素的吸附率为61.2%，但没有进一步的信息，应用情况等，中国专利（申请号：03111583.7）报道了一种以二乙氰酸酯为交联剂，环糊精卫单体，经缩聚合制备的一种胆红素吸附剂，对缓冲液中胆红素及胆红素/牛血清白蛋白中胆红素的吸附分别为87.5%和51.6%，对血浆中的吸附情况未予以考察；中国专利（申请号：200610200096）报道了一种以琼脂糖为载体，以N，N’二羰基咪唑活化，以双氨基，双醛基试剂为间隔臂，再偶联氨基试剂合成了一系列胆红素吸附剂，其中尤以用正丁胺为末端功能基团的吸附性能最佳，对病人血浆中胆红素的吸附达到了50%以上，但对于该材料对白蛋白等的影响未予以说明。近年来，合成胆红素亲和吸附剂也是一个研究的方向，中国专利（申请号：01128196.0）及Denizli A等的研究工作都有这方面的报道[Denizli A Journal of Chromatography B, 1998, 707: 25-31.]，前者以牛血清白蛋白为功能基团，后者以三嗪染料为胆红素吸附基团，但牛血清白蛋白易引起微生物污染，而三嗪染料也存在脱落的问题。
因此，研究新型的胆红素选择性吸附剂，解决目前进口胆红素产品价格昂贵，吸附树脂对胆红素选择性差，血液相容性差，吸附率低等问题，对挽救重症肝病患者生命，有着重要的社会和经济价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阴离子胆红素吸附树脂，是一种孔径均一、通透性好、血液相容性好的、对胆红素有高选择性吸附的阴离子树脂，克服现有技术中吸附选择性差，以及进口产品价格昂贵等问题。
本发明所述的一种阴离子胆红素吸附树脂，是以苯乙烯为单体，二乙烯基苯为交联剂，以马来酸酐共聚物微球和有机小分子为致孔剂，以油溶性过氧化物为引发剂，经悬浮聚合制备成多孔微球，再经季铵化处理而获得的具有胆红素选择性吸附能力的阴离子树脂，所述树脂的理论交联度为4-20%，总孔平均孔径为80-120nm，功能基团为季铵盐基团。
根据本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的进一步特征，所述的致孔剂中，马来酸共聚物微球与有机小分子的比例为0.33-1.0。
根据本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的进一步特征，所述的有机小分子选自：乙酸乙酯或者乙酸丁酯；优选为乙酸丁酯。
根据本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的进一步特征，所述致孔剂的加入量为单体和交联剂的100-150%。
根据本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的进一步特征，所述的油溶性过氧化物选自：过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；优选为过氧化二碳酸二异丙酯。
本发明的另一目的是提供一种所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备方法。
本发明所述的一种阴离子胆红素吸附树脂的制备方法，包括以下步骤：
（1）选择50-100nm的马来酸酐共聚物微球，经超声波分散在有机小分子中，制成致孔剂；
（2）将单体苯乙烯、多官能度乙烯基单体交联剂与作为引发剂的油溶性过氧化物混合，待引发剂完全溶解后，将步骤（1）中的共聚物微球分散液滴加到上述混合物中，摇匀分散均匀；
（3）将步骤（2）中混有马来酸酐共聚物微球的有机相加入到聚乙烯醇溶液中，按常规悬浮聚合方法聚合制备得到含有致孔剂的聚苯乙烯微球，用大量乙醇和热水冲洗聚合物微球，于60度下干燥；
（4）选取步骤（3）中粒径 200-400微米的微球，用0.5M强氧化钠溶液于60℃，100r/min摇床中浸泡4小时，然后用大量热水冲洗取出残留的马来酸酐共聚物水解产物，于60℃干燥过夜待用；
（5）季胺化得到孔径均一，通透性好的阴离子树脂。
根据本发明所述的制备方法的进一步特征，所述的致孔剂中，马来酸共聚物微球与有机小分子的比例为0.33-1.0。
根据本发明所述的制备方法的进一步特征，所述的有机小分子选自：乙酸乙酯或者乙酸丁酯；优选为乙酸丁酯。
根据本发明所述的制备方法的进一步特征，所述致孔剂的加入量为单体和交联剂的100-150%。
根据本发明所述的制备方法的进一步特征，所述的油溶性过氧化物选自：过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；优选为过氧化二碳酸二异丙酯。
针对已有技术中中性树脂选择性差，阴离子或极性树脂对蛋白的高吸附，对胆红素选择性差，以及天然基树脂在胆红素吸附缺乏临床应用的情况下，本发明首次提出以马来酸酐共聚物微球与有机小分子（50-100nm）为聚苯乙烯多孔微球制备的致孔剂，苯乙烯为单体，二乙烯基单体为交联剂，设想利用马来酸酐共聚物微球上的马来酸酐聚合单元与苯乙烯/二乙烯基苯电荷作用增加亲和性，使前者能很好地分散在油相中，再利用聚合过程中马来酸酐共聚物的溶解扩散性，水解溶出及有机小分子的共同作用，制备孔径均一，通透性好的多孔微球，再通过碱性水解将残留的马来酸酐共聚物微球致孔剂直接溶出，无须使用抽提的方法去除模板，工艺简单易行，最后通过季铵化得到一种对胆红素有高选择性吸附的阴离子树脂。
本发明的技术优势主要有：
（1）首次使用马来酸酐共聚物微球与有机小分子（50-100nm）作为聚苯乙烯多孔树脂的致孔剂，其优势在于，所选择的马来酸酐共聚物微球与苯乙烯/二乙烯基苯通过电荷转移作用有着良好的亲和作用，能很好的分散在聚合体系中，但由于有机小分子有机调节体系的溶解度参数，又不致于使微球被苯乙烯/二乙烯基苯单体溶解，最终通过搅拌能分散在苯乙烯/二乙烯基苯的油滴中，与有机小分子一起作为致孔剂；
（2）本发明所使用的马来酸酐共聚物微球的共聚物在聚合过程中，随着体系温度的增加，在聚合的初期，单体加速进入到马来酸酐共聚合物中，最后聚合固定，从而形成孔径均一，通透性较好的聚苯乙烯交联微球；
（3）在聚合反应后期加温到80℃时，一方面将聚合物微球固化，另一方面加速马来酸酐共聚物的水解，有利于马来酸酐共聚物致孔剂的溶出，也有利于形成通透的孔道，最后通过碱性水解能将致孔剂完全溶出，不需要抽提去除致孔剂，工艺简单易行。
具体实施方式
以下通过实施例结合附图对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。
实施例一：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
（1） 多孔交联微球合成：称取50-100nm的马来酸酐共聚物微球25g，加入到含有75g乙酸丁酯的50ml锥形瓶中，即两者质量比为0.33左右，超声分散；准确称取3g 过氧化二碳酸二异丙脂，置于250ml锥形瓶中，称取4g二乙烯基苯和96g苯乙烯（即理论交联度为4%），也加入锥形瓶中，轻轻振动，待过氧化二碳酸二异丙脂完全溶解后加入1L的三口烧瓶，将马来酸酐共聚物微球/乙酸丁酯分散液加入三口烧瓶，摇匀，超声分散，再加入200ml 1.5%的聚乙烯醇溶液，最后用200ml 去离子水分别冲洗锥形瓶加入三口瓶中。通冷凝水，启动搅拌并控制在200r/min左右，在10分钟内将温度升至60℃，开始聚合反应。反应8小时后将温度升至80℃，反应1小时。反应停止后用大量乙醇冲洗聚合得到的聚合物微球去除有机分子和聚乙烯醇分散剂，于60℃干燥过夜；选取200-400微米干燥后的聚合物微球，按微球质量的2倍重量加入0.5M氢氧化钠溶液，于60℃，100r/min摇床中浸泡4小时，然后用大量热水冲洗去除残留的马来酸酐共聚物水解产物，得到孔径均一，通透性好的聚苯乙烯白球；
（2） 氯甲基化：在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的250 mL三口瓶内，加入自制白球30g、单氯甲醚60mL，室温下浸泡30min。开启搅拌器，于30 ℃时加入10g ZnCl2。然后升温到38 ℃，反应10 h，过滤，乙醇冲洗6-7，凉干，得氯甲基化共聚物微球；
（3） 季胺化：在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗、温度计的250mL四口瓶内，加入氯球20 g、三甲胺盐酸盐18 g，滴加8 g二氯乙烷，控制温度在30 ℃。用滴液漏斗缓慢滴加20%NaOH溶液，3h内加入50g，反应30min后再加入适量20%NaOH溶液使pH在12以上。于加碱完成后保温反应1h，停止反应，过滤，用大量水洗，在于搅拌条件下，用5%左右的盐酸调pH值在2~3，保持1.5 h，转型，用水洗至中性，即得到强碱型阴离子交换树脂。
实施例一所制备的聚合物球参数如下：比表面积30m2/g，总孔容0.80ml/g，总孔平均孔径95.6nm，大孔孔容：0.075ml/g，大孔平均孔径195nm，中空平均孔容：0.725ml/g，中孔平均孔容85.3nm。
实施例二：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
本实施例的方法与步骤与实施例一基本相同，不同之处在于：将马来酸酐共聚物与乙酸丁酯的加入量分别调整为50g和50g，即两者质量比为1，所制备的聚合物球参数如下：比表面积28m2/g, 总孔容0.82ml/g，总孔平均孔径120.0nm，大孔孔容：0.09ml/g，大孔平均孔径212nm，中空平均孔容：0.73ml/g，中孔平均孔容108.6nm。
实施例三：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
本实施例的方法与步骤与实施例一基本相同，不同之处在于：将苯乙烯和二乙烯基苯的加入量分别调整为20g和80g，即理论交联度为20%。所制备的聚合物球参数如下：比表面积39m2/g, 总孔容0.75ml/g，总孔平均孔径80.1nm，大孔孔容：0.06ml/g，大孔平均孔径175.2nm，中空平均孔容：0.69ml/g,中孔平均孔容81.8nm。
实施例四：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
本实施例的方法与步骤与实施例一基本相同，不同之处在于：将马来酸酐共聚物与乙酸丁酯的量分别37.5g和102.5g，即致孔剂总量是单体交联剂总量的150%。所制备的聚合物球参数如下：比表面积34.6m2/g, 总孔容0.88ml/g，总孔平均孔径113.0nm，大孔孔容：0.07ml/g，大孔平均孔径200.1nm，中空平均孔容：0.81ml/g,中孔平均孔容105.5nm。
实施例五：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
本实施例的方法与步骤与实施例一基本相同，不同之处在于：称取50-100nm的马来酸酐共聚物微球25g，加入到含有75g乙酸乙酯的50ml锥形瓶中，即将小分子有机溶剂乙酸丁酯换成乙酸乙酯。所制备的聚合物球参数如下：比表面积32.5m2/g，总孔容0.82ml/g，总孔平均孔径92.4nm，大孔孔容：0.068ml/g，大孔平均孔径182nm，中空平均孔容：0.752ml/g，中孔平均孔容106.4nm。
实施例六：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的制备
本实施例的方法与步骤与实施例一基本相同，不同之处在于：将所述引发剂氧化二碳酸二异丙脂换成过氧化苯甲酰，初始反应温度在10分钟内升至75℃，反应8小时后升温至90℃，反应1小时。所制备的聚合物球参数如下：比表面积36.1m2/g，总孔容0.70ml/g，总孔平均孔径80.5nm，大孔孔容：0.052ml/g，大孔平均孔径171nm，中空平均孔容：0.725ml/g，中孔平均孔容110.5nm。但所制备树脂球形不是很好，发生部分粘连。
实施例七：本发明所述的阴离子胆红素吸附树脂的胆红素吸附试验
对实施例一至实施例六所合成的聚苯乙烯树脂进行缓冲液中胆红素吸附试验，并做出评价：
（1） 树脂处理：分别称取实施例一至实施例四所合成的聚苯乙烯树脂，吸附前再用乙醇冲洗树脂至冲洗液澄清，然后用0.9%生理盐水冲洗至中性，最后用反渗水冲洗至中性，干燥待用；
（2） 吸附试验：分别称取1g干燥后的树脂置于用锡纸包好的锥形瓶中，按照实施例一至实施例六依次编号为EX1, EX2, EX3，EX4，EX5和EX6。然后分别加入25ml胆红素浓度为342μmol/L的胆红素溶液，于37℃，60r/min的条件下吸附2小时，分别测得吸附前后吸光度值，按吸光度值的变化计算胆红素吸附率，结果如附表1所示。由表1可以看到，实施例四所制备的树脂对缓冲液中的胆红素吸附率最优，选取该实施例产物进行病人血浆中胆红素的吸附试验。
表1 不同条件制备的树脂对缓冲液中胆红素的吸附率
| 树脂编号 | 胆红素吸附率/% |
| EX1 | 85.6 |
| EX2 | 80.4 |
| EX3 | 87.4 |
| EX4 | 92.3 |
| EX5 | 81.5 |
| EX6 | 76.7 |
实施例四的产物对血浆中胆红素的吸附率及评价。
按照临床应用要求，对树脂进行清洗，除内毒素，并检测细菌，内毒素等，合格后取10ml树脂，装入已除内毒素的层析柱（φ=1）中，以吸附前胆红素浓度为以4.8ml/min的流速循环灌流吸附3小时，吸附前后主要指标检测结果如附图中表2，表3和表4所示。从结果来看实施例4所制备的树脂对总胆素，直接胆红素和间接胆红素的吸附率分别达到了59.9%，61.7和55.3%，同时对蛋白（总蛋白，白蛋白，球蛋白）以及电解质（血钾，血钠，血氯和血总钙）等影响不大。
表2：实施例四制备的树脂对胆红素的吸附率
| 吸附前（μmol/L） | 吸附后（μmol/L） | 下降率 /% | |
| 总胆红素 | 409.4 | 164.13 | 59.9 |
| 直接胆红素 | 296.4 | 113.63 | 61.7 |
| 间接胆红素 | 113.0 | 50.5 | 55.3 |
表3： 实施例四制备的树脂对蛋白的影响
| 吸附前（g/L） | 吸附后（g/L） | 吸附率/% | |
| 总蛋白 | 52.83 | 51.77 | -2.52 |
| 白蛋白 | 33.67 | 32.37 | -3.98 |
| 球蛋白 | 19.17 | 18.9 | -1.41 |
表4：实施例四制备的树脂对血浆中电解质的影响
| 吸附前（mmol/L） | 吸附后（mmol/L） | 变化率 /% | |
| 血钾 | 3.51 | 3.41 | -2.85 |
| 血钠 | 134.67 | 133.67 | -0.74 |
| 血氯 | 99.67 | 49 | +3.1 |
| 血总钙 | 2.55 | 1.52 | -4.1 |
Claims (4)
1.一种阴离子胆红素吸附树脂，其特征在于：所述吸附树脂是以苯乙烯为单体，二乙烯基苯为交联剂，以马来酸酐共聚物微球和有机小分子为致孔剂，以油溶性过氧化物为引发剂，经悬浮聚合制备成多孔微球，再经季铵化处理而获得的具有胆红素选择性吸附能力的阴离子树脂，所述的致孔剂中，有机小分子为乙酸乙酯或者乙酸丁酯，马来酸酐共聚物微球与有机小分子的质量比为0.33-1.0，所述致孔剂的加入量为单体和交联剂质量之和的100-150%，所述树脂的理论交联度为4-20%，总孔平均孔径为80-120nm，功能基团为季铵盐基团。
2.根据权利要求1所述的阴离子胆红素吸附树脂，其特征在于：所述的油溶性过氧化物选自：过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮。
3.一种阴离子胆红素吸附树脂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）选择50-100nm的马来酸酐共聚物微球，经超声波分散在有机小分子中，制成致孔剂，所述的致孔剂中，马来酸共聚物微球与有机小分子的质量比为0.33-1.0；
（2）将单体苯乙烯、多官能度乙烯基单体交联剂与作为引发剂的油溶性过氧化物混合，待引发剂完全溶解后，将步骤（1）中的共聚物微球分散液滴加到上述混合物中，摇匀分散均匀，所述致孔剂的加入量为单体和交联剂质量之和的100-150%；
（3）将步骤（2）中混有马来酸酐共聚物微球的有机相加入到聚乙烯醇溶液中，按常规悬浮聚合方法聚合制备得到含有致孔剂的聚苯乙烯微球，用大量乙醇和热水冲洗聚合物微球，于60℃下干燥；
（4）选取步骤（3）中粒径 200-400微米的微球，用0.5M氢氧化钠溶液于60℃，100r/min摇床中浸泡4小时，然后用大量热水冲洗取出残留的马来酸酐共聚物水解产物，于60℃干燥过夜待用；
（5）季铵化得到孔径均一，通透性好的阴离子树脂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的油溶性过氧化物选自：过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮。
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