CN114950383A - 血液净化用细胞因子吸附剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血液净化用细胞因子吸附剂及其制备方法，所述吸附剂由苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯聚合得到。本发明吸附剂及制备方法，在吸附去除血液中以白介素‑6(IL‑6)为代表的细胞因子的同时，还能够吸附内毒素和致病菌，并且本发明的吸附剂制备工艺简单，成本低适合大规模推广应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及血液净化用细胞因子吸附剂及制备方法。
背景技术
血液净化技术是一种适用于多种疑难病症的有效治疗技术，例如急性药物或毒物中毒、脓毒症、终末期肾脏疾病和急慢性肝功能衰竭等。这是因为这类疾病会导致血液中有害物质过量积聚，而病人又无法通过自身保护系统(如肝脏解毒系统、自身免疫系统、排泄系统等)进行解毒、去除或中和。因此，治疗这类疾病需要人为的高效清除血液中的有害物质，以达到快速调节机体内环境的稳定性、缓解病情的目的。由于血液净化技术突出的疗效，目前已成为急性中毒、重症肝肾脏疾病和危重症患者的主要治疗方法。目前临床常应用的血液净化方法主要包括血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆吸附、血浆置换等。
脓毒症(sepsis)是感染、烧/创伤、休克等急危重患者的严重并发症。随着危重病监护救治技术的进步，脓毒症患者病死率虽然已显著下降，但仍高达20％。脓毒症是由一些炎性、免疫细胞和他们衍生的多种炎性介质、细胞因子、氧自由基和凝血物质等参与的具有网络特征且错综复杂的生理-病理反应过程。脓毒血症的明显特征就是患者体内的内毒素水平较正常人相比会激增，这种现象会进一步的影响到机体内的炎症细胞因子水平。炎症细胞因子在人体内存在水平的高低在一定程度上影响着脓毒血症的发展走向，决定患者的症状是否会进一步恶化。Th1/Th2细胞分泌的细胞因子TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8等内源性细胞调节因子是激活细胞因子级联反应的主要初级细胞因子，是细胞因子爆发的中心，因此如能有效的控制上述因子的产生，则有利于降低脓毒症的病死率。
解决脓毒血症血液净化难点的突破点可能在于研发可吸附细胞因子的同时从血液中有效清除内毒素及致病细菌的血液灌流吸附剂。这种杂合的治疗模式可最大程度地通过血液灌流减少脓毒血症发病及进展中的三个关键致病因子：细胞因子、内毒素及致病细菌。目前，仅有部分科研人员研发出有望应用于临床实践的兼顾内毒素吸附及细菌捕获功能的血液净化设备。血液灌流技术广泛应用于中毒急救、肾病、肝病及危重病领域，其原理是借助动力将患者的血液引至体外循环，与血液灌流器中具有特殊吸附功能的吸附剂接触，除去患者血液中的内源性或外源性毒物或致病物质，从而达到血液净化的目的。血液灌流要求吸附剂的血液相容性好、特异性强，吸附量大等，其中关键是配基和载体的选择。因而，研发具有宏观结构的兼有内毒素吸附及细菌捕获功能的血液灌流吸附剂具有重要的临床意义及巨大的经济社会价值。
例如，中国授权专利CN111250055B公开了一种基于壳聚糖的血液灌流吸附剂，属于血液接触材料技术领域，该基于壳聚糖的血液灌流吸附剂为交联壳聚糖微球；该血液灌流吸附剂具有较高的内毒素及细菌吸附能力和良好的机械强度，可高效地清除脓毒血症患者血液中的内毒素及致病细菌如金黄色葡萄球菌及大肠埃希氏菌，是一种具有应用前景的专用于脓毒血症患者血液净化治疗的新型吸附剂。。
再例如，中国专利申请CN114011389A公开了一种用于脓毒血症的血液净化材料及其制备方法和应用。该血液净化材料的载体为中空纤维，其表面共价偶联修饰有阳离子配基、含氨基的抗凝剂和多糖。该血液净化材料中的基质(载体)、偶联基团与配体相互配合，协同提高吸附作用，最终得到的吸附材料相较于传统吸附材料，对于致病成分的吸附效果明显增强且更全面。
此外，中国授权专利CN108855003B公开了一种用于清除血液中炎性因子的免疫吸附剂及其制备方法，依据炎性因子如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-8的抗原表位及与其相对应的受体之间的多种分子间作用力，通过计算机辅助药物设计方法，设计了具有选择性的5-18个氨基酸的小分子多肽的亲和配基，具体以乙酸乙烯酯-三烯丙基异氰脲酸酯为基本骨架，以乙酸乙酯和烷烃混合物为致孔剂，以过氧化苯甲酰为引发剂的合成树脂为载体，经过醇解活化后接枝小分子多肽，得到小分子配基免疫吸附剂，而不吸附大分子蛋白等。该免疫吸附剂为清除患者体内过量的致病性炎症因子提供了一种新的治疗方法。
中国专利申请CN113509917A公开了一种血液灌流用抗炎吸附剂及其制备方法与应用，尤其涉及一种血液灌流用的PBMC吸附剂的制备方法。其中血液灌流用抗炎吸附剂由作为吸附剂载体的高分子和利用化学键偶联固定在载体表面上的可与外周血单个核细胞(PBMC)特异性结合的配体—黄芪多糖(APS)共同构成。再利用血液灌流的技术手段成功构建出了PBMC细胞捕获系统，该系统对PBMC吸附效果好，可有效降低炎症因子的产生，缓解炎症发展，同时具有安全性高，成本低等优点，对于尿毒症、脓毒血症等炎性疾病的治疗有广阔的应用前景。该吸附剂也可用于PBMC的分离检测。
从上述现有技术来看，现有的吸附剂的制备工艺复杂。另外，对于如何更有效地去除以白介素-6(IL-6)为代表的细胞因子，其仍然存在改进的空间。
发明内容
基于上述原因，本发明提出血液净化用细胞因子吸附剂及制备方法，以吸附血液中以白介素-6(IL-6)为代表的细胞因子。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明一方面涉及血液净化用细胞因子吸附剂，其特征在于所述吸附剂由苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯的单体聚合得到。
在本发明的一个优选实施方式中，所述带有羟基的(甲基)丙烯酸酯是指(甲基)丙烯酸羟丙酯。
在本发明的一个优选实施方式中，所述吸附剂的平均粒径为0.2-1.0mm，优选为0.4-0.8mm；进一步优选为0.6-0.8mm，吸附剂的平均孔径为10-20nm，优选为12-16nm，进一步优选为14-16nm。通过控制吸附剂的平均孔径在本发明优选范围内，有助于净化血液中的细胞因子。
在本发明的一个优选实施方式中，所述吸附剂的比表面积为700m2/g以上；优选为750m2/g以上。对于比表面的上限没有特别的规定，但从制备以及吸附细胞因子的角度而言，比表面积为800m2/g以下，如果比表面积过大，将导致其孔径变小从而影响对细胞因子的吸附能力。通过控制吸附剂的比表面积在本发明优选范围内，有助于净化血液中的细胞因子。
在本发明的一个优选实施方式中，所述苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的丙烯酸和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯的单体重量比例为100：8-12：2-10：1-7。
优选地，所述苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的丙烯酸和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯的单体重量比例为100：8-12：3-8：1-3。
本发明另一方面还涉及上述吸附剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将苯乙烯、二乙烯基苯、(甲基)丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油的混合溶剂作为致孔剂，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将聚乙烯醇和去离子水混合，加热到使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，搅拌条件下于75-80℃温度下反应，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。
在本发明的一个优选实施方式中，所述致孔剂中甲苯、乙酸乙酯和汽油的体积比为6-8：2-3：1-2，所述致孔剂与聚合单体的重量比为3-5：1。
本发明另一方面还涉及上述吸附剂在制备净化血液中的细胞因子的吸附剂中的应用。
在本发明的一个优选实施方式中，所述细胞因子包括IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α以及IL-6中的一种、两种、三种或者全部；优选的，所述细胞因子包括IL-6、IL-10和TNF-α。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述应用还包括净化血液中内毒素、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌中的一种或两种的组合或全部。
有益效果
本发明吸附剂及制备方法，可以吸附去除血液中以白介素-6(IL-6)为代表的细胞因子，同时还可以净化血液中内毒素和致病菌，并且本发明的吸附剂制备工艺简单，成本低，适合大规模推广应用。
说明书附图
图1：吸附剂对血浆中金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、内毒素以及IL-6的静态吸附试验结果。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：
(1)将100g苯乙烯、10g二乙烯基苯、8g(甲基)丙烯酸羟丙酯和2g甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到1500mL的反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油(体积比为6：2：1)的混合溶剂500mL，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将10g聚乙烯醇和500g去离子水混合，加热到45℃使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，在100rpm转速、80℃温度下反应8h，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。微球平均粒径为0.68mm，平均孔径15.7nm，比表面积758m2/g。
实施例2：
(1)将100g苯乙烯、10g二乙烯基苯、5g(甲基)丙烯酸羟丙酯和2g甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到1500mL的反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油(体积比为6：2：1)的混合溶剂500mL，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将10g聚乙烯醇和500g去离子水混合，加热到45℃使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，在100rpm转速、80℃温度下反应8h，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。微球平均粒径为0.61mm，平均孔径15.6nm，比表面积784m2/g。
实施例3：
(1)将100g苯乙烯、10g二乙烯基苯、3g(甲基)丙烯酸羟丙酯和2g甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到1500mL的反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油(体积比为6：2：1)的混合溶剂500mL，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将10g聚乙烯醇和500g去离子水混合，加热到45℃使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，在100rpm转速、80℃温度下反应8h，，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。微球平均粒径为0.61mm，平均孔径14.7nm，比表面积782m2/g。
实施例4：
(1)将100g苯乙烯、10g二乙烯基苯、3g(甲基)丙烯酸羟丙酯和6g甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到1500mL的反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油(体积比为6：2：1)的混合溶剂500mL，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将10g聚乙烯醇和500g去离子水混合，加热到45℃使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，在100rpm转速、80℃温度下反应8h，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。微球平均粒径为0.69mm，平均孔径15.3nm，比表面积714m2/g。
比较例1：
与实施例1相同，区别在于不加入甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯。所制备得到的微球平均粒径为0.76mm，平均孔径15.8nm，比表面积587m2/g。
比较例2：
与实施例1相同，区别在于不加入(甲基)丙烯酸羟丙酯。所制备得到的微球平均粒径为0.62mm，平均孔径12.7nm，比表面积655m2/g。
实施例5：吸附性能测试
对上述实施例1-4和比较例1-2所制备得到的吸附剂进行性能测试，具体操作如下：
取实施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂各0.5g于离心管中，加入5mL牛血浆样品(样品中加有5×108CFU金黄色葡萄球菌，5×108CFU绿脓杆菌，1EU/mL内毒素以及10000pg/mL IL-6)，封口膜密封，于空气摇床中，37℃震荡吸附2h。吸附完成后，1000rpm/min离心1min，离心，取上层液测定金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、内毒素以及IL-6的残留浓度，由吸附前后的浓度差异吸附剂的吸附率，吸附结果如图1所示。
试验结果表明，本发明的吸附剂对于血清中金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、内毒素以及IL-6具有较高的吸附率。
实施例6：血液相容性测试
取实施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂进行血液相容性测试，具体操作如下：
溶血实验：根据《GB/T16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分与血液相互作用试验选择》、《GB/T16175-2008医用有机硅材料生物学评价试验方法》进行溶血实验。取样品组管分别加入施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂1g，再加入氯化钠注射液10ml；阴性对照组每管加入氯化钠注射液10ml；阳性对照组每管加入蒸馏水10ml。每组平行操作3管。全部试管放入恒温水浴中(37±1)℃保温30min后，每支试管加入0.2ml稀释兔血，轻轻混匀，置(37±1)℃水浴中继续保温60min。倒出管内液体以800g离心5min。吸取上清液移入比色皿内，用分光光度计在545nm波长处测定吸光度。溶血率＝(A-B)/(C-B)×100％，其中A为样品组吸光度；B为阴性对照组吸光度；C为阳性对照组吸光度。
血液相容性实验：取实施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂1g，经生理盐水浸泡10小时后装入柱子内，用注射器注入10mL经过肝素钠抗凝的兔子全血，以20mL/min的流速吸附2小时，同时加一支空柱子进行对照实验。经过Beckman LH750血细胞分析仪测定吸附前后血液各组分的变化。
结果如表1所示，实验结果显示：
实施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂的溶血率均小于2％，低于国家标准要求的低于5％。
实施例1-4和比较例1-2所制备的吸附剂在吸附前后血液中各主要组分的变化不大，下降的百分数均小于2％。上述结果说明本发明制备得到的吸附剂均具有良好的血液相容性。
表1：吸附剂的溶血率以及吸附前后血液中主要组分的变化率
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.血液净化用细胞因子吸附剂，其特征在于所述吸附剂由苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯的单体聚合得到。
2.根据权利要求1所述的吸附剂，所述带有羟基的(甲基)丙烯酸酯是指(甲基)丙烯酸羟丙酯。
3.根据权利要求1所述的吸附剂，所述吸附剂的平均粒径为0.6-0.8mm，吸附剂的平均孔径为12-16nm；所述平均孔径优选为14-16nm。
4.根据权利要求1所述的吸附剂，所述吸附剂的比表面积为700m2/g以上；优选为750m2/g以上。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的吸附剂，所述苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯的单体重量比例为100：8-12：2-10：1-7。
6.权利要求1-5任意一项所述吸附剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将苯乙烯、二乙烯基苯、带有羟基的(甲基)丙烯酸酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯加入到反应容器中，然后加入甲苯、乙酸乙酯和汽油的混合溶剂作为致孔剂，搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解得到混合油相；
(2)将聚乙烯醇和去离子水混合，加热到使聚乙烯醇充分溶解得到水相；
(3)将混合油相倒入水相中，搅拌条件下于75-80℃温度下反应，反应结束后，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂中甲苯、乙酸乙酯和汽油的体积比为6-8：2-3：1-2；所述致孔剂与聚合单体的重量比为3-5：1。
8.权利要求1-5任意一项所述吸附剂在制备净化血液中的细胞因子的吸附剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述细胞因子包括IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、中的一种、两种、三种或者全部；优选的，所述细胞因子包括IL-6、IL-10和TNF-α。
10.根据权利要求8所述的应用，所述应用还包括净化血液中内毒素、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌中的一种或两种的组合或全部。
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