CN117298286A - 一种人体危险因子吸附剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人体危险因子吸附剂及其制备方法和应用。人体危险因子吸附剂包括载体和配基；所述的载体包括交联聚苯乙烯、聚乙烯醇、琼脂糖凝胶、介孔二氧化硅；所述的配基为一层氨基糖苷类化合物、二层以上氨基糖苷类化合物或超支化氨基糖苷类化合物。氨基糖苷类化合物以单层/多层/超支化形式化学键合在吸附剂载体表面，形成具有吸附和清除人体危险因子的氨基糖苷类抗生素修饰化载体；该载体与药用辅料混合制备成注射剂、气雾剂、乳膏、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮剂等临床给药途径进行给药，或将其制备成灌流柱、吸附装置等体外临床应用形式进行使用，可以用于感染性疾病和脓毒血症等产生危险因子的疾病的体内和体外治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料以及血液净化技术领域，特别涉及一种人体危险因子吸附剂及其制备方法和应用。
背景技术
脓毒症是由于细菌、病毒或真菌感染引起的宿主反应失调从而导致器官功能障碍的临床综合征，是危重症病例中常见的并发症，也是危重患者最主要的死因。
近年来研究发现，通过血液净化技术吸附清除血液中的危险因子也被认为是有效的脓毒症治疗措施，且此清除策略对后续通路的影响更小，更利于实现免疫平衡。血液净化是指将患者血液引出体外，通过特定的净化装置清除血液中的有害物质以缓解或治疗疾病；其中血液灌流直接与血液、血细胞接触，有着更高效的危险因子清除能力，随着吸附材料和包膜技术的不断改进，血液灌流及其衍生技术的应用逐渐成为危重症患者治疗时的附加选择。目前上市的血液灌流材料有日本东丽开发的内毒素吸附柱Toraymyxin(聚苯乙烯纤维表面修饰多粘菌素B)、美国Cytosorbents的炎症因子吸附柱Cytosob(交联聚苯乙烯接枝聚乙烯吡咯烷酮)、美国百特医疗的滤血器oXiris(聚丙烯腈膜修饰PEI及肝素)、国内的有健帆生物生产的吸附柱HA系列(火胶棉包膜的交联聚苯乙烯)及CA系列(聚乙烯吡咯烷酮修饰的交联聚苯乙烯)。
以上的血液灌流吸附剂虽被证明的确可以降低患者血液中部分危险因子水平，改善血液动力学，但对于降低病死率并无显著性差异，可能是因为清除效率并不高、或是清除单一种类危险因子对于脓毒症的治疗并不充分。有鉴于此，开发一种能同时清除多种危险因子且吸附效率更高的血液灌流吸附材料，对于脓毒症的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种人体危险因子吸附剂；
本发明的第二目的在于，提供上述人体危险因子吸附剂的制备方法；
本发明的第三目的在于，提供上述人体危险因子吸附剂的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种人体危险因子吸附剂，包括载体和化学键合到载体表面的配基；所述的配基为一层氨基糖苷类化合物、二层以上氨基糖苷类化合物或超支化氨基糖苷类化合物。
进一步地，所述的载体和配基通过以下方式键合：
载体接枝活性反应基团R，活性反应基团R与配基的氨基反应，将配基接枝到载体表面；更进一步地，所述的活性反应基团R包括氯基团(-Cl)、环氧基团(-CH(O)CH)和羧基(-COOH)中的至少一种。
所述的二层以上氨基糖苷类化合物中每层氨基糖苷类化合物间使用具有两端环氧基团的乙二醇二缩水甘油醚作为化学桥联，氨基糖苷类化合物的层数优选为1～20，更优选为6层以下。两端环氧基团的乙二醇二缩水甘油醚作为化学桥联具体为乙二醇二缩水甘油醚的两端环氧基团与氨基糖苷类化合物的氨基化学键合。
进一步地，所述的载体为具有介孔结构的材料，更进一步包括交联聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVA)、琼脂糖凝胶(FF)和介孔二氧化硅(MSN)中的至少一种。
所述的氨基糖苷类化合物(Aminoglycoside)包含大量的羟基和氨基，整体呈电正性，具有多个反应位点，易于修饰；进一步地，所述的氨基糖苷类化合物为氨基糖苷类抗生素分子，包括但不限于以下化合物：妥布霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、潮霉素、新霉素、核糖霉素、西索米星、奈替米星、阿米卡星、巴龙霉素、安普霉素、异帕米星、卷曲霉素、福提米星和阿贝卡星；更进一步为妥布霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素A、核糖霉素、阿米卡星、奈替米星、西索米星、巴龙霉素、安普霉素和链霉素。
配基为至少一层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)加入溶剂溶胀活化后的载体，随后加入氨基糖苷类化合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到单层氨基糖苷类化合物修饰的载体。
进一步地，步骤(1)中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种。
进一步地，步骤(1)中所述的溶胀为溶胀4～24h。
进一步地，步骤(1)中所述的活化后的载体，为接枝活性反应基团R的载体，所述的活性反应基团R包括氯基团(-Cl)、环氧基团(-CH(O)CH)和羧基(-COOH)；所述的载体材料包括交联聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVA)、琼脂糖凝胶(FF)和介孔二氧化硅(MSN)。
所述的活化后的载体可市售获得或通过以下方法制备：
氯甲基化的载体的制备：将载体烘干，并加入氯甲醚，氯甲醚与载体的质量比为1：1～10：1，随后加入溶剂溶胀，溶胀时间4～24h，超声5～30min，升温到30℃～70℃，反应3～72h，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥4～24h，即可得到氯甲基化的载体。
环氧基化的载体的制备：将载体烘干，加入溶剂溶胀，超声5～30min，溶胀温度为25℃～60℃，溶胀时间4～24h，加入烯丙基缩水甘油醚，烯丙基缩水甘油醚与载体的质量比为1：1～20：1，升温到30℃～70℃，反应3～72h，随后再升温到60℃～90℃，反应4～72h，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到环氧基载体。
羧基化的载体的制备：将载体烘干，并加入溶胀，超声5～30min，溶胀温度为25℃～60℃，溶胀时间4～24h，加入4-烯戊酸，4-烯戊酸与载体的质量比为1：1～20：1，升温到30℃～80℃，反应3～72h，随后再升温到60℃～90℃，反应4～72h，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到羧基化载体。
所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种；
进一步地，步骤(1)中所述的溶胀活化后的载体和氨基糖苷类化合物的质量比为1:3～5。
进一步地，所述的配基为至少一层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法还包括以下步骤：
(2)加入溶剂溶胀上一步骤制备的载体，随后加入乙二醇二缩水甘油醚混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体；加入溶剂溶胀表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体，随后加入氨基糖苷类化合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到双层氨基糖苷类化合物修饰的载体。
更进一步地，步骤(2)中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种。
更进一步地，步骤(2)中所述的溶胀为溶胀4～24h。
更进一步地，步骤(2)中所述的上一步骤制备的载体与乙二醇二缩水甘油醚的质量比为1:3～5。
更进一步地，步骤(2)中所述的表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体与氨基糖苷类化合物的质量比为1:3～5。
更进一步地，所述的配基为至少一层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法还包括以下步骤：
(3)重复1～n次步骤(2)，即可得到3～n+2层氨基糖苷类化合物修饰的载体；n优选小于等于18，更优选小于等于4。
配基为超支化氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:含双环氧基团的化合物与氨基糖苷类化合物的物质的量比为1：0.1～1：50的比例，将两种化合物在溶剂中充分混合均匀，用NaOH溶液调节pH至8.0～14.0，升温到30℃～110℃，反应12～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，在超纯水中透析24～72h，真空干燥6～24h，制备得到氨基糖苷类的超支化聚合物；
S2:加入溶剂溶胀活化后的载体，随后加入氨基糖苷类的超支化聚合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到配基为超支化氨基糖苷类化合物的载体。
进一步地，步骤S1中所述的含双环氧基团的化合物为乙二醇二缩水甘油醚。
进一步地，步骤S1和步骤S2中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种。
进一步地，步骤S2中所述的溶胀为溶胀4～24h。
进一步地，步骤S2中所述的活化后的载体，为接枝活性反应基团R的载体，所述的活性反应基团R包括氯基团(-Cl)、环氧基团(-CH(O)CH)和羧基(-COOH)；所述的载体材料包括交联聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVA)、琼脂糖凝胶(FF)和介孔二氧化硅(MSN)。
进一步地，步骤S2中所述的溶胀活化后的载体和氨基糖苷类的超支化聚合物的质量比为1:2～5。
上述人体危险因子吸附剂在制备治疗疾病的药物中的应用；所述的疾病会产生危险因子，所述的危险因子包括细菌、LPS、TNF-α、IL-6、和cfDNA中的至少一种。
进一步地，所述的疾病包括感染性疾病，更进一步包括脓毒血症。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明所述的吸附树脂的制备方法，先通过氯甲基活化、环氧基活化、羧酸等官能团活化后，以单层氨基糖苷类化合物、多层氨基糖苷类化合物或超支化氨基糖苷类化合物为配基，将配基固定到交联聚苯乙烯微球(PS)、聚乙烯醇树脂微球(PVA)、琼脂糖凝胶(FF)等微球、纳米级的介孔二氧化硅微球(MSN)的表面。通过将氨基糖苷类化合物接枝到各类微米级、纳米级的介孔微球表面制备的材料具有良好的生物安全性、稳定的化学性质和强的吸附能力，可用于血液灌流吸附剂。氨基糖苷类化合物较高的生物安全性，使得制备得到的吸附树脂的安全性高、化学稳定性强，同时表面的氨基糖苷类化合物还具有捕获细菌和抗菌的作用；本发明的制备方法简单、工艺流程方便、反应条件温和、可控，适合工业化生产，且该灌流柱可有效地从血液等流体中吸附并清除多种危险因子，如细菌、内毒素、游离DNA、病毒RNA及各种细胞因子等，通过清除患者血液中的危险因子，恢复机体免疫平衡，可用于各种原因引起的炎症性疾病，如脓毒症的全血灌流等。
附图说明
图1为实施例1中PS-Tob1的合成路线图。
图2为实施例1中PS-Tob2的合成路线图。
图3为实施例1中PS-Tob3的合成路线图。
图4为实施例1中PS-Tob4的合成路线图。
图5为实施例1中PS-Tob5的合成路线图。
图6为实施例1中PS-Tob6的合成路线图。
图7为实施例1中PS-Tobh的合成路线图。
图8为实施例2中PVA-Tob1的合成路线图。
图9为实施例2中PVA-Tob2的合成路线图。
图10为实施例2中PVA-Tob3的合成路线图。
图11为实施例3中MSN-Tob1的合成路线图。
图12为实施例3中MSN-Tob2的合成路线图。
图13为实施例3中MSN-Tob3的合成路线图。
图14为实施例1中PS-Cl、PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh的的FT-IR图；其中CMPS为实施例中的PS-Cl。
图15为实施例2中合成的PVA-Tob3、PVA-Kan3、PVA-Neo3、PVA-Par3和PVA-Net3的FT-IR3图。
图16为实施例5中的细胞毒性结果图。
图17为实施例6中的溶血性结果图。
图18为实施例8中对脓毒症小鼠的血浆的细菌的静态吸附结果图。
图19为实施例8中对脓毒症小鼠的血浆的LPS的静态吸附结果图。
图20为实施例8中对脓毒症小鼠的血浆的TNF-α的静态吸附结果图。
图21为实施例8中对脓毒症小鼠的血浆的IL-6的静态吸附结果图。
图22为实施例8中对脓毒症小鼠的血浆的cfDNA的静态吸附结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。需要指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均为本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所有试剂或仪器未注明生产厂家的，均视为可通过市售购买得到的常规产品。
实施例1：一种人体危险因子吸附剂的制备路线如图1-7所示，具体的方法如下：
(1)载体微球的氯甲基活化(PS-Cl)：
将10g的PS微球烘干并加入反应瓶中，向反应瓶中加入100mL的甲苯，静置溶胀12h，随后加入氯甲醚50g，超声30min，然后升温到60℃，反应24h，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，即可得到氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Cl)，氯含量为5.5mmol/g。
(2)载体微球偶联配基：
单层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Cl)于甲苯中溶胀，随后加入3g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至9.0，升温到70℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到单层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob1)。
双层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PS-Tob1于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob1-EGDE)。将得到的PS-Tob1-EGDE称取1g于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第二层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob2)。
三层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PS-Tob2于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob2-EGDE)。将得到的PS-Tob2-EGDE称取1g于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第三层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob3)。
四层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PS-Tob3于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob3-EGDE)。将得到的PS-Tob3-EGDE称取1g于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第四层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob4)。
五层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PS-Tob4于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob4-EGDE)。将得到的PS-Tob3-EGDE称取1g于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第五层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob5)。
六层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PS-Tob5于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob5-EGDE)。将得到的PS-Tob5-EGDE称取1g于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第五层妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tob6)。
超支化氨基糖苷类化合物配基的修饰：
将2g的乙二醇二缩水甘油醚与8g的妥布霉素溶于50mL二甲基亚砜和20mL水的混合溶剂中，用NaOH溶液调节pH至9.0，升温到80℃，反应72h，结束反应，恢复室温，在超纯水中透析48h，真空干燥48h，制备得到妥布霉素的超支化聚合物(Tobh)。
将1g的氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Cl)于甲苯中溶胀，随后加入2g的妥布霉素的超支化聚合物(Tobh)并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至9.0，升温到60℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到超支化的妥布霉素修饰的聚苯乙烯-二乙烯苯多孔交联微球(PS-Tobh)。
实施例2：一种人体危险因子吸附剂的制备路线如图8-10所示，具体的方法如下：
(1)PVA载体微球的环氧基活化(PVA-CH(O)CH)：
将10g的PVA微球烘干并加入反应瓶中，向反应瓶中加入100mL的甲苯，静置溶胀12h，随后加入环氧氯丙烷50g，超声30min，然后升温到80℃，反应72h，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，即可得到环氧基活化的聚乙烯醇微球(PVA-CH(O)CH)。
(2)载体微球偶联配基：
①单层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的环氧基活化的聚乙烯醇微球(PVA-CH(O)CH)于乙醇中溶胀，随后加入3g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至9.0，升温到70℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到单层妥布霉素修饰的聚乙烯醇微球微球(PVA-Tob1)。
②双层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PVA-Tob1于乙醇中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Tob1-EGDE)。将得到的PVA-Tob1-EGDE称取1g于乙醇中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第二层妥布霉素修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Tob2)。
③三层氨基糖苷类配基的修饰：
将1g的PVA-Tob2于甲苯中溶胀12h，随后加入5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Tob2-EGDE)。将得到的PVA-Tob2-EGDE称取1g于乙醇中溶胀12h，随后加入5g的妥布霉素并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至10.0，升温到90℃，反应24h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥12h，制备得到表面接枝第三层妥布霉素修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Tob3)。将妥布霉素替换为卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、奈替米星可分别得到表面接枝三层卡那霉素修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Kan3)、表面接枝三层新霉素修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Neo3)、表面接枝三层巴龙霉素修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Par3)和表面接枝三层奈替米星修饰的聚乙烯醇微球多孔微球(PVA-Net3)。
实施例3一种人体危险因子吸附剂的制备路线如图11-13所示，具体的方法如下：
(1)MSN载体的制备(MSN)：
将0.8g西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT)分散于60mL去离子水中，加入0.3g三乙醇胺(TEA)，于80℃条件下,滴加4g的原硅酸四乙酯和4mL的乙醇混合液，反应8h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至乙醇中，加入盐酸进行酸洗，60℃～80℃回流12-24h。
(2)环氧基活化的MSN制备(MSN-CH(O)CH)：
将1g MSN分散于200mL甲苯中，于70℃的温度下，滴加2g环氧硅烷，于120℃温度下，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得环氧基活化的MSN(MSN-CH(O)CH)。
(3)单层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob1)：
将上述单层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob1)1g分散于甲苯中，于40℃的温度下搅拌，随后加入3g的妥布霉素并充分混匀，用三乙胺溶液调节pH至9.0，升温到80℃，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得单层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob1)。
(4)双层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob2)：
将1g单层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob1)分散于400mL甲苯中，于70℃的温度下，5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用三乙胺溶液调节pH至9.0，于120℃温度下，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得Tob表面接枝环氧基的的MSN(MSN-Tob1-EGDE)。将得到的MSN-Tob1-EGDE称取1g于甲苯中，随后加入3g的妥布霉素并充分混匀，用三乙胺溶液调节pH至9.0，升温到80℃，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得双层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob2)。
(5)三层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob3)：
将1g双层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob2)分散于400mL甲苯中，于70℃的温度下，5g的乙二醇二缩水甘油醚并充分混匀，用三乙胺溶液调节pH至9.0，于120℃温度下，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得Tob表面接枝环氧基的的MSN(MSN-Tob2-EGDE)。将得到的MSN-Tob2-EGDE称取1g于甲苯中，随后加入3g的妥布霉素并充分混匀，用三乙胺溶液调节pH至9.0，升温到80℃，反应24h，结束反应，恢复室温，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，即得三层妥布霉素修饰的MSN制备(MSN-Tob3)。
实施例4：人体危险因子吸附剂的表征实验
用傅里叶红外光谱仪和粒径仪测量人体危险因子吸附剂。
实施例1制备的PS-Cl(CMPS)、PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh的FT-IR图如图14所示，显示C-Cl与氨基糖苷类化合物的氨基反应，将氨基糖苷类化合物接枝到载体表面。
实施例2中合成的PVA-Tob2-EGDE、PVA-Tob3、PVA-Kan3、PVA-Neo3、PVA-Par3和PVA-Net的FT-IR3如图15所示，显示PVA-Tob3、PVA-Kan3、PVA-Neo3、PVA-Par3和PVA-Net的FT-IR3在表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的聚乙烯醇微球多孔微球上乙二醇二缩水甘油醚连接了新的一层氨基糖苷类化合物。
实施例3中合成的MSN、MSN-CH(O)CH、MSN-Tob1、MSN-Tob1-EGDE、MSN-Tob2、MSN-Tob2-EGDE和MSN-Tob3的粒径和电位图如表1所示，显示逐层连接了更多呈电正性的氨基糖苷类化合物。
表1实施例3中合成的化合物的粒径和电位
实施例5：实施例1制备的人体危险因子吸附剂的细胞毒性实验
(1)浸提液的制备：参照GB/T 16886.12的要求，首先量取2mL吸干表面水份的空白载体湿态PS树脂于离心管中，并向离心管中加入2mL DMEM完全培养基，之后将离心管在37℃下恒温振荡24h，最后将离心管中的培养基通过0.22μm过滤器进行过滤，得到空白载体PS树脂的浸提液，使用同样的方法，将空白载体湿态PS树脂替换为通过实施例1的制备方法制备得到的PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh，得到PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh吸附剂的浸提液。
(2)MTT法测细胞毒性：实验设置空白组、PS组和PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh组，每组设置3个重复孔。首先将生长旺盛的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)配置为105个/mL的悬液，并将细胞悬液注入96孔板中，每孔接种100μL。之后将96孔板置于细胞培养箱(37℃，5％CO2)中，培养24h后吸除孔中原有培养基，分别向阴性对照组、PS组和PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh组加入100μL的新DMEM完全培养基、空白载体PS树脂的浸提液和PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh吸附剂的浸提液，并将96孔板放回细胞培养箱继续培养24h。培养结束后，吸除孔中原有的培养基，向每个孔中加入50μL 1mg/mL的MTT溶液并将96孔板放回细胞培养箱继续培养。4h后，将孔中所有液体吸除，向每孔加入100μL异丙醇并将96孔板振荡15min。最后，使用多功能微孔板读板机在570nm处检测每个孔的吸光值，根据公式计算每个孔中细胞的存活率，检测空白载体PS树脂的浸提液和PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh吸附剂的浸提液对于HUVECs的毒性。
式中，SR为细胞存活率(％)，A为实验样品组的吸光度，A0为空白对照组的吸光度。
结果如图16所示，结果表明PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6这种层层键合的方法比直接键合超支化化合物PS-Tobh具有更好的细胞安全性。
实施例6：实施例1制备的人体危险因子吸附剂的溶血实验：
(1)红细胞悬液的制备：使用棉签缓慢搅拌新鲜抗凝兔血以除去纤维蛋白，之后向去除纤维蛋白的血液中加入2倍体积的氯化钠注射液并以1500rpm的速度离心15min，去除上清液后继续加入2倍体积的氯化钠注射液并离心，重复上述步骤直至上清澄清，得到的沉淀物即为红细胞。最后向沉淀物中加入49倍体积的氯化钠注射液得到2％红细胞悬液。
(2)溶血率检测：实验设置阴性对照组(生理盐水)、阳性对照组(TritonX-100)、PS、PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh树脂吸附剂组，每组设置3个重复。分别向阴性对照组、阳性对照组、PS、PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh树脂吸附剂组的离心管中加入600μL的氯化钠注射液、600μL的TritonX-100、600μL吸干表面水份的PS、PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh吸附剂，之后向每个离心管加入600μL的2％红细胞悬液并将离心管静置。24h后，将所用Ep管在2500rpm下离心5min，取上清于96孔板中，并使用多功能微孔板读板机在540nm处检测每个孔的吸光值，根据公式计算溶血率。
式中，HR为溶血率(％)，A为实验样品组的吸光度，B为阴性对照组的吸光度，C为阳性对照组的吸光度。结果如图17所示，PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh显著降低溶血率，其中PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5和PS-Tob6这种层层键合的方法比直接键合超支化化合物PS-Tobh效果更好。
实施例7：小鼠脓毒症盲肠结扎穿孔模型(CLP模型)构建及血清提取：
(1)小鼠脓毒症盲肠结扎穿孔模型(CLP模型)构建：使用盲肠结扎穿孔术在BALB/c小鼠中诱导脓毒症。选择6～8周龄，体重18～22g，健康状态良好、无特定病原体的雄性BALB/c小鼠进行实验。将小鼠置于SPF洁净级别的动物饲养中心进行光照12h，黑夜12h，22℃和55％的相对湿度条件下饲育。手术前所有小鼠禁食12h，将禁食后20g左右的雄性BALB/c小鼠腹腔注射1％戊巴比妥(每20g小鼠注射0.2mL 1％戊巴比妥)进行麻醉，等待约5min后，小鼠完全麻醉后沿小鼠腹中线向右偏约1mm为基准切口约0.8mm，小心地用手术剪刀剪开外皮和内皮，分层打开腹腔，用镊子小心地将盲肠外露，滴加少量生理盐水，使盲肠处于湿润状态，在距盲肠尖端约1.0cm处用3-0非吸收性外科缝线(购于杭州华威医疗用品有限公司)进行结扎(重度脓毒症模型：结扎100％盲肠并用21号针头来回穿刺两次)，注意避开肠系膜，避免引起肠梗阻。然后用镊子轻轻地使盲肠内的粪便分布均匀，再用浸泡了75％酒精的21号针头将盲肠残端穿刺两次，挤出少量粪便，确保穿刺部位通畅，将挤出的粪便清理掉，然后再轻柔地将结扎后的盲肠放回腹腔，用6-0非吸收性外科缝线(购于杭州华威医疗用品有限公司)将由剪刀剪开的内皮与外皮进行缝合。每只小鼠皮下注射复苏用预热后的无菌生理盐水1mL。
盲肠结扎穿孔模型小鼠的血清提取：于盲肠结扎穿孔模型术后24h进行取全血，室温静置2h后3000rpm离心5min，取上层血清。
实施例8：实施例1制备的人体危险因子吸附剂的静态吸附实验：
分别量取吸干表面水份的100μL湿态PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh等多种吸附剂于不同的2mL离心管中，并向其中加入300μL脓毒症小鼠的血清，同时向一个新离心管加入300μL脓毒症小鼠的血清，不加入吸附剂，作为对照组，每个组别设置三次重复。之后将两个离心管放入恒温摇床中，以220rpm的速度振荡3h。振荡结束后，将离心管以2500rpm的速度离心10min，离心后分别检测吸附后血清的细菌、LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA含量，并按如下公式分别计算PS-Tob1、PS-Tob2、PS-Tob3、PS-Tob4、PS-Tob5、PS-Tob6和PS-Tobh等多种吸附剂对于血清中细菌、LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA的吸附率(％)。
式中，AR为细胞存活率(％)，Ccontrol为对照组血清中的细菌(或LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA)的浓度或含量，Cafter为吸附后血清中的细菌(或LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA)的浓度或含量。
细菌、LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA含量按照如下方法检测：
TNF-α和IL-6的含量通过酶联免疫法检测：使用酶联免疫检测试剂盒(TNF-αELISA试剂盒，美国Proteintech公司；IL-6ELISA试剂盒,美国Proteintech公司)检测上清中的炎症因子TNF-α和IL-6的含量，具体的操作按照试剂盒说明书进行。
LPS的含量通过内毒素检测鲎试剂盒进行检测：使用内毒素检测鲎试剂盒(EC80545，厦门鲎试剂生物科技股份有限公司)检测上清中的LPS含量，具体操作按照试剂盒说明书进行。
细菌含量的检测通过平板涂布法进行：用10倍比稀释法将血液用液体LB培养基稀释为共6个梯度浓度，分别为原液、1×10倍稀释液、1×102倍稀释液、1×103倍稀释液、1×104倍稀释液、1×105倍稀释液；随后分别取不同倍比稀释的血液10μL滴于固体LB培养基平板中间，使用涂布棒将液滴均匀涂布，再于细菌培养箱中37℃孵育12h，每个设置3个平行对照；12h后将LB平板取出，统计细菌菌落数量。
cfDNA的含量通过Quant-iTTMPicoGreenTM dsDNA试剂盒进行检测：cfDNA的含量检测按照Quant-iTTMPicoGreenTM dsDNA试剂盒(美国Thermo Fisher公司)说明书进行操作。
吸附剂对细菌、LPS、TNF-α、IL-6、和cfDNA的吸附率结果分别如图18-22所示，结果表明：合成的系列吸附剂对细菌、LPS、IL-6、TNF-α和cfDNA均具有较好的吸附作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种人体危险因子吸附剂，其特征在于，包括载体和化学键合到载体表面的配基；所述的配基为一层氨基糖苷类化合物、二层以上氨基糖苷类化合物或超支化氨基糖苷类化合物。
2.根据权利要求1所述的人体危险因子吸附剂，其特征在于，
所述的载体和配基通过以下方式连接：载体接枝活性反应基团，活性反应基团与配基的氨基反应，将配基接枝到载体表面；
所述的二层以上氨基糖苷类化合物中每层氨基糖苷类化合物间使用具有两端环氧基团的乙二醇二缩水甘油醚作为化学桥联。
3.根据权利要求2所述的人体危险因子吸附剂，其特征在于，
所述的活性反应基团包括氯基团、环氧基团和羧基。
4.根据权利要求1所述的人体危险因子吸附剂，其特征在于，
所述的载体为具有介孔结构的材料；
所述的氨基糖苷类化合物为氨基糖苷类抗生素。
5.权利要求1～4任一项所述的配基为一层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)加入溶剂溶胀活化后的载体，随后加入氨基糖苷类化合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到单层氨基糖苷类化合物修饰的载体。
6.权利要求1～4任一项所述的配基为二层以上氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)加入溶剂溶胀活化后的载体，随后加入氨基糖苷类化合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到单层氨基糖苷类化合物修饰的载体；
(2)加入溶剂溶胀上一步骤制备的载体，随后加入乙二醇二缩水甘油醚混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h制备得到表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体；加入溶剂溶胀表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体，随后加入氨基糖苷类化合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到配基为二层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂；
(3)重复0～n次步骤(2)，即可得到配基为2～n+2层氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂。
7.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种；
步骤(1)中所述的溶胀为溶胀4～24h；
步骤(1)中所述的活化后的载体，为接枝活性反应基团的载体，所述的活性反应基团包括氯基团、环氧基团和羧基；所述的载体材料包括交联聚苯乙烯、聚乙烯醇、琼脂糖凝胶和介孔二氧化硅；
步骤(1)中所述的溶胀活化后的载体和氨基糖苷类化合物的质量比为1:3～5。
8.根据权利要求6的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种；
步骤(2)中所述的溶胀为溶胀4～24h；
步骤(2)中所述的上一步骤制备的载体与乙二醇二缩水甘油醚的质量比为1:3～5；
步骤(2)中所述的表面乙二醇二缩水甘油醚修饰的载体与氨基糖苷类化合物的质量比为1:3～5。
9.权利要求1～4任一项所述的配基为超支化氨基糖苷类化合物的人体危险因子吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:含双环氧基团的化合物与氨基糖苷类化合物的物质的量比为1：0.1～1：50的比例，将两种化合物在溶剂中充分混合均匀，用NaOH溶液调节pH至8.0～14.0，升温到30℃～110℃，反应12～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，在超纯水中透析24～72h，真空干燥6～24h，制备得到氨基糖苷类的超支化聚合物；
S2:加入溶剂溶胀活化后的载体，随后加入氨基糖苷类的超支化聚合物并充分混匀，用NaOH溶液调节pH至7.5～11.0，升温到40℃～110℃，反应3～72h，在搅拌条件下进行反应，结束反应，恢复室温，抽滤，用乙醇和超纯水交替洗涤，真空干燥6～24h，制备得到配基为超支化氨基糖苷类化合物的载体；
步骤S1中所述的含双环氧基团的化合物为乙二醇二缩水甘油醚；
步骤S1和S2中所述的溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙醇和水中的至少一种；
步骤S2中所述的溶胀为溶胀4～24h；
步骤S2中所述的活化后的载体，为接枝活性反应基团R的载体，所述的活性反应基团R包括氯基团、环氧基团和羧基；所述的载体材料包括交联聚苯乙烯、聚乙烯醇、琼脂糖凝胶和介孔二氧化硅；
步骤S2中所述的溶胀活化后的载体和氨基糖苷类的超支化聚合物的质量比为1:2～5。
10.权利要求1～4任一项所述的人体危险因子吸附剂在制备治疗疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的疾病会产生危险因子，所述的危险因子包括细菌、LPS、TNF-α、IL-6和cfDNA。
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