CN117839640A - 一种用于血液滤过的吸附材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于吸附材料技术领域，公开了一种用于血液滤过的吸附材料及其制备方法。该制备方法包括：将载体依次浸润于丙酮、无水乙醇和水中，然后置于第一混合液中微波后静置，紫外光光照后置于第二混合液中，干燥得到所述吸附材料；所述第一混合液包括花状二氧化钛、丝素蛋白、核黄素、多粘菌素B；所述第二混合液包括单宁酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氨基丙基三乙氧基甲硅烷。本发明解决了制备用于血液滤过的吸附材料时，连接载体和功能配体依赖于改性和共价偶联的技术问题。该吸附材料用于血液滤过时，具有亲水性和疏水性，且具有良好的机械性能，能有效选择吸附炎性细胞因子，吸附容量高，血液相容性好。
Description
技术领域
本发明属于吸附材料技术领域，公开了一种用于血液滤过的吸附材料及其制备方法。
背景技术
重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床常见危重疾病，病情初期可导致血管通透性增高，使大量物质进入腹腔，造成腹腔积液，从而对肾脏、肠道等器官造成损害，导致重症急性胰腺炎呈恶性循环发展。目前，临床通常使用血液滤过治疗重症急性胰腺炎。血液滤过是应用对流原理清除溶质的一种血液净化技术，能缓慢、持续地通过吸附材料，清除多种炎性细胞因子。
血液滤过的吸附材料包括活性炭、无机多孔材料和有机高分子材料三大类。由于细胞炎症因子分子量较大，广谱型吸附剂对其吸附效果不理想，选择性较差。通用的方法是对吸附剂的骨架进行修饰和改性达到特异性吸附的效果，主要采用的有光引发聚合法、等离子体流化学沉积法、巯基-烯点击反应法等。
例如专利CN104959120A在载体表面通过胺基连接臂偶联乙酰化的半胱氨酸，用于对细胞炎症因子的清除。但是对吸附剂骨架进行修饰、改性和偶联，不可避免地引入了对人体具有潜在危害的偶联剂，同时由于环氧化再进行偶联配基，偶联配基的效率不高，有脱落进入人体的风险。现有技术也有采用环氧氯丙烷和羰基二咪唑作为偶联试剂活化载体偶联PMB（多粘菌素B），虽然避免了使用剧毒物质溴化氰，但其制备过程反应步骤较多，需要经过五步化学反应才能合成吸附材料。这类方法复杂，得到的吸附材料产品批间差异大，性能不稳定。
发明内容
本发明要解决的技术问题：采用偶联剂对吸附剂的骨架进行修饰和改性，不可避免地引入了对人体具有潜在危害的偶联剂，同时由于环氧化再进行偶联配基，偶联配基的效率不高，有脱落进入人体的风险。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于血液滤过的吸附材料及其制备方法。
一方面，本发明提供了一种用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其包括：将载体依次浸润于丙酮、无水乙醇和水中，然后置于第一混合液中微波后静置，紫外光光照后置于第二混合液中，干燥得到所述吸附材料；
所述第一混合液包括花状二氧化钛、丝素蛋白、核黄素、多粘菌素B；
所述第二混合液包括单宁酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氨基丙基三乙氧基甲硅烷。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述第一混合液包括10~50mg/mL花状二氧化钛、50~100mg/mL丝素蛋白、0.1~0.2mmol/L核黄素、40~80mg/mL多粘菌素B。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述第二混合液包括2~5mg/mL单宁酸、0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、2~5mg/mL氨基丙基三乙氧基甲硅烷。本发明利用单宁酸与氨基丙基三乙氧基甲硅烷提供了材料的亲水性能，使得在血液滤过时，细胞炎症因子经过材料表面，聚集在花状二氧化钛中心，能更好地被多粘菌素B亲和。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述第二混合液的pH为7.5~8.5。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述载体选自聚苯乙烯纤维膜、聚乙醇酸膜、中空纤维编织管中的一种。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述花状二氧化钛由二氧化钛纳米片组成，粒径为200~300nm。本发明利用花状二氧化钛的独特结构特点，为这种复合结构提供骨架支撑，并提供了一定的疏水性能。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述微波的功率为50~300W，所述微波的时间为5~10min。本发明采用微波，利用花状二氧化钛作为吸能材料，使得第一混合液各组分能更好地在后续步骤中与载体复合。
进一步地，在本发明所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法中，所述静置的时间为30~60min，所述紫外光光照的时间为30~60min。本发明采用丝素蛋白和核黄素在紫外光光照下交联的特性，将多粘菌素B与经过醇溶液表面改性后的载体复合。
另一方面，本发明涉及一种用于血液滤过的吸附材料，其采用上述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法制得。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案至少具备下述的有益效果或优点：
（1）本发明提供的制备方法无需在载体表面额外枝接官能团再连接功能配体，避免了常使用交联剂或偶联剂通常具有毒性的技术问题。该制备方法操作简单高效、设备要求低、反应条件温和。
（2）本发明提供的制备方法采用互穿网络的方式，利用核黄素交联丝素蛋白，将多粘菌素B固定在吸附材料中，均匀性、连续性和稳定性好。
（3）本发明采用亲水物质联合花状二氧化钛赋予了吸附材料良好的不对称协同润湿性，对血液中总蛋白、纤维蛋白原和白蛋白的吸附少，对血细胞的粘附少，血液相容性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为吸附剂对细胞炎症因子的清除率的柱状图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
本实施例提供了用于血液滤过的吸附材料的制备方法。
第一混合液的配制：将50g丝素蛋白（购自苏州丝美特生物技术有限公司）溶解到六氟异丙醇，得到浓度为20%的丝素蛋白溶液。将丝素蛋白溶液、10g花状二氧化钛（购自合肥科晶材料技术有限公司，花状二氧化钛由二氧化钛纳米片组成，粒径为200~300nm）、0.1mmol核黄素、40g多粘菌素B分散在去离子水中，定容到1L，混合均匀后分装。
第二混合液的配制：将2g单宁酸、2g氨基丙基三乙氧基甲硅烷与0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）混合，采用0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）定容到1L，采用盐酸或氢氧化钠调整第二混合液的pH至8，混合均匀后分装。
将聚苯乙烯纤维膜（孔径30μm，购自西安齐岳生物科技有限公司）浸没于装有丙酮的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有无水乙醇的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有去离子水的烧杯中置于超声清洗机中30min，取出后浸没于装有第一混合液的烧杯中，50W微波5min，室温下静置30min，采用紫外光光照30min，浸没于装有第二混合液的烧杯中静置30min，不取出聚苯乙烯纤维膜，连同烧杯一同真空干燥后，用无水乙醇和水充分洗涤制得吸附材料。
实施例2
本实施例提供了用于血液滤过的吸附材料的制备。
第一混合液的配制：将70g丝素蛋白（购自苏州丝美特生物技术有限公司）溶解到六氟异丙醇，得到浓度为20%的丝素蛋白溶液。将丝素蛋白溶液、30g花状二氧化钛（购自合肥科晶材料技术有限公司，花状二氧化钛由二氧化钛纳米片组成，粒径为200~300nm）、0.15mmol核黄素、60g多粘菌素B分散在去离子水中，定容到1L，混合均匀后分装。
第二混合液的配制：将3g单宁酸、3g氨基丙基三乙氧基甲硅烷与0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）混合，采用0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）定容到1L，采用盐酸或氢氧化钠调整第二混合液的pH至8，混合均匀后分装。
将聚苯乙烯纤维膜（孔径30μm，购自西安齐岳生物科技有限公司）浸没于装有丙酮的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有无水乙醇的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有去离子水的烧杯中置于超声清洗机中30min，取出后浸没于装有第一混合液的烧杯中，100W微波8min，室温下静置40min，采用紫外光光照40min，浸没于装有第二混合液的烧杯中静置30min，不取出聚苯乙烯纤维膜，连同烧杯一同真空干燥后，用pH 8.0、0.1mol/L Tris-HCl 25℃浸泡反应12h，封闭基质上多余的活性基团，用无水乙醇和水充分洗涤制得吸附材料。
实施例3
本实施例提供了用于血液滤过的吸附材料的制备。
第一混合液的配制：将100g丝素蛋白（购自苏州丝美特生物技术有限公司）溶解到六氟异丙醇，得到浓度为20%的丝素蛋白溶液。将丝素蛋白溶液、50g花状二氧化钛（购自合肥科晶材料技术有限公司，花状二氧化钛由二氧化钛纳米片组成，粒径为200~300nm）、0.2mmol核黄素、80g多粘菌素B分散在去离子水中，定容到1L，混合均匀后分装。
第二混合液的配制：将5g单宁酸、5g氨基丙基三乙氧基甲硅烷与0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）混合，采用0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH=8）定容到1L，采用盐酸或氢氧化钠调整第二混合液的pH至8，混合均匀后分装。
将聚苯乙烯纤维膜（孔径30μm，购自西安齐岳生物科技有限公司）浸没于装有丙酮的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有无水乙醇的烧杯中，置于超声清洗机中30min，取出聚苯乙烯纤维膜后浸没于装有去离子水的烧杯中置于超声清洗机中30min，取出后浸没于装有第一混合液的烧杯中，300W微波10min，室温下静置60min，采用紫外光光照60min，浸没于装有第二混合液的烧杯中静置30min，不取出聚苯乙烯纤维膜，连同烧杯一同真空干燥后，用pH 8.0、0.1mol/L Tris-HCl 25℃浸泡反应12h，封闭基质上多余的活性基团，用无水乙醇和水和水充分洗涤制得吸附材料。
对比例1
本对比例同实施例2，区别在于，未进行微波。
对比例2
本对比例同实施例2，区别在于，采用普通二氧化钛（购自合肥科晶材料技术有限公司，粒径为200~300nm）替换花状二氧化钛。
对比例3
本对比例同实施例2，区别在于，第二混合液不包含单宁酸。
对比例4
制备方法同CN115845822A中的实施例1。
实施例4
本实施例提供了实施例1~3、对比例1~4制得的吸附剂对细胞炎症因子吸附实验。
取无热原的试管，分别加入实施例和对照例制得的吸附剂0.5g，然后分别加入含细胞炎性因子白介素-6（IL-6）140.3pg/mL和肿瘤坏死因子（TNF-α）336.4pg/mL的血浆2mL，置于（37±1）℃、（100±10）rpm的恒温水域振荡器中震荡2h，然后检测IL-6和TNF-α浓度，计算吸附前后IL-6和TNF-α的下降率（%），试验结果如图1所示。
由图1可知，本发明制备的吸附剂对两种炎症因子的吸附率均较高，远优于对比例4提供的吸附剂，而且微波、花状二氧化钛或单宁酸等条件的调整，均会对吸附效果产生显著的不利影响。
实施例5
本实施例提供了实施例1~3、对比例1~4制得的吸附剂的溶血试验。
根据GB/T16886 .4-2003《医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择》评价吸附剂的溶血率，试验结果如表1所示。
表1 吸附剂溶血率
| 溶血率（%） | |
| 实施例1 | 0.5 |
| 实施例2 | 0.8 |
| 实施例3 | 0.7 |
| 对比例1 | 0.5 |
| 对比例2 | 0.6 |
| 对比例3 | 0.5 |
| 对比例4 | 3.8 |
由表1可知，本发明提供的吸附剂的溶血率均低于1%，符合5%的要求，而对比例4提供的吸附剂由于采用了接枝甲基丙烯酸烷基酯再环氧化反应的制备方法，其溶血率远高于本发明。
以上所述的实施例是是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。在依据本发明构思的条件下本领域普通技术人员进行的相关推演和替换，在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，包括：将载体依次浸润于丙酮、无水乙醇和水中，然后置于第一混合液中微波后静置，紫外光光照后置于第二混合液中，干燥得到所述吸附材料；
所述第一混合液包括花状二氧化钛、丝素蛋白、核黄素、多粘菌素B；
所述第二混合液包括单宁酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氨基丙基三乙氧基甲硅烷。
2.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述第一混合液包括10~50mg/mL花状二氧化钛、50~100mg/mL丝素蛋白、0.1~0.2mmol/L核黄素、40~80mg/mL多粘菌素B。
3.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述第二混合液包括2~5mg/mL单宁酸、0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、2~5mg/mL氨基丙基三乙氧基甲硅烷。
4.根据权利要求3所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述第二混合液的pH为7.5~8.5。
5.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述载体选自聚苯乙烯纤维膜、聚乙醇酸膜、中空纤维编织管中的一种。
6.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述花状二氧化钛由二氧化钛纳米片组成，粒径为200~300nm。
7.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述微波的功率为50~300W，所述微波的时间为5~10min。
8.根据权利要求1所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法，其特征在于，所述静置的时间为30~60min，所述紫外光光照的时间为30~60min。
9.一种用于血液滤过的吸附材料，其特征在于，采用权利要求1~8任一项所述的用于血液滤过的吸附材料的制备方法制得。
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