CN115634673A

CN115634673A - 一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法

Info

Publication number: CN115634673A
Application number: CN202211561137.5A
Authority: CN
Inventors: 陈新德; 陈雪芳; 熊莲; 张海荣; 姚时苗; 王梦琨
Original assignee: Xuyi Aotu Energy And Environmental Protection Materials R & D Center
Current assignee: Xuyi Aotu Energy And Environmental Protection Materials R & D Center
Priority date: 2022-12-07
Filing date: 2022-12-07
Publication date: 2023-01-24

Abstract

本发明公开了一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，它的制备步骤如下：首先采用交替自由基共聚合成酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体；然后，在二氯乙烷为溶剂、路易斯酸为催化剂的情况下，利用悬挂双键后交联制备吸附树脂；最后，利用胺化反应制备有机胺修饰的超高交联树脂。本发明制备方法简单，树脂孔径结构可精准调控，采用本发明提供的超高交联吸附树脂吸附血液中的胆红素，具有吸附容量高、吸附选择性好等有益效果，且具备良好的生物相容性，因此，该超高交联吸附树脂在血液灌流材料领域具有广阔的应用前景。

Description

一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料制备领域，具体涉及一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法。

背景技术

血液净化是一种新型医疗技术，是与呼吸机、心脏起搏技术具有同等重要地位的治疗措施。国家卫生部2021年印发了《血液净化标准操作规程（2021版）》，将血液净化分为血液透析、血液滤过、血浆置换、免疫吸附和血液灌流（hemoperfusion，HP）。其中HP是利用吸附剂清除血液中的毒素，避免异体血浆输入带来的排异反应和传染疾病的风险。据对尿毒症、危重症、系统性红斑狼疮、重症肝病等治疗领域的初步估算，HP技术的市场容量高达180亿元人民币/年。

胆红素是体内血红素的主要代谢产物，为非极性的脂溶性物质。血清中的胆红素包括游离胆红素和结合胆红素两类。游离胆红素来自红细胞破坏产生的胆红素，在血浆中主要与白蛋白结合而运输；而结合胆红素，经过肝细胞内质网作用，与葡糖醛酸或其他物质结合。正常人血浆中的胆红素很少，高胆红素血症常发生于病毒性肝炎、肝衰竭、药物性肝病、肝硬化、肝癌及外科手术后。持续高浓度的胆红素会透过生物膜扩散进入并沉积在组织中形成黄疸，严重时会引起组织和脏器的功能损害，甚至导致死亡。

胆红素在人体内主要以胆红素/白蛋白结合的大分子形式存在，常规的血液透析技术不能清除。采用HP疗法是近年来临床治疗高胆红素血症的新方法。HP疗法的核心是吸附载体，目前开发了活性炭和吸附树脂两大类胆红素吸附载体。活性炭的孔道丰富，但血液相容性差、机械强度低、选择性差，且易脱落引起栓塞。而吸附树脂因其物理化学性质稳定、机械强度高、不易脱落、生物相容性较好等突出优势，是胆红素吸附产品的常用载体。

但是，现有树脂类吸附剂一般以进口为主，价格昂贵，且部分产品治疗时间较长；而国产胆红素阴离子树脂吸附剂产品的吸附率尚低于国外产品的水平。因此，树脂类吸附剂仍然存在许多技术问题亟待解决。

发明内容

本发明的目的是：提供一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，制备方法简单，树脂孔径结构可精准调控，采用本发明提供的超高交联吸附树脂吸附血液中的胆红素，具有吸附容量高、吸附选择性好等有益效果，且具备良好的生物相容性。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备吸附树脂基体：采用交替自由基共聚合成酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体；

（2）制备吸附树脂：在二氯乙烷为溶剂、路易斯酸为催化剂的情况下，利用悬挂双键后交联制备吸附树脂；

（3）制备超高交联吸附树脂：利用胺化反应制备有机胺修饰的超高交联吸附树脂。

其中，该超高交联树脂具有聚苯乙烯类骨架结构，修饰有机胺类功能基团，二乙烯基苯交联度为15～45％，比表面积为50~400 m²/g，平均孔径9~25 nm，颗粒粒径为0.4~0.8mm，圆球率>95%。

步骤（1）中，所述的酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体的制备：质量分数0.2~1%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、酯基单体、致孔剂、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至80~95℃，反应6~8小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

其中，所述的酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体的二乙烯基苯交联度为15~45%。

其中，所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为（1.5-3）:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、酯基单体、致孔剂、过氧化苯甲酰的质量比为：1:（0.15-0.45）:（0.1-0.6）:（0.4-1.1）:0.01；所述的酯基单体为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯中的一种；所述的致孔剂为甲苯、正庚烷、异丁醇、液体石蜡中的一种或多种。

步骤（2）中，吸附树脂的制备：将步骤（1）中的酯基改性树脂基体溶胀在3~6倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的催化剂路易斯酸，温度60~75℃反应1~6小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

其中，所述的路易斯酸选自无水氯化铝、无水氯化铁、无水氯化锌中的一种。

步骤（3）中，有机胺修饰的超高交联吸附树脂的制备：将步骤（2）中得到的吸附树脂溶胀在4~8倍质量的有机胺中，温度120~140℃反应6~10小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

其中，所述的胺化剂选自二乙烯三胺、二甲胺、三乙烯四胺、聚乙烯亚胺、乙二胺中的一种。

本发明的有益效果如下：

1、采用交替自由基共聚获得酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂微球，具有机械强度高、表面亲水等特点，改变了单纯聚苯乙烯吸附树脂完全疏水的不足，且可以精准调控树脂的孔结构、孔径分布、表面亲水强度等关键参数。

2、本发明采用悬挂双键后交联技术，避免了致癌物氯甲醚的使用，溶剂更加环保绿色，而且实现了提高酯基改性大孔吸附树脂的比表面积、机械强度的目的，从而满足树脂在血液灌流领域应用的安全性。

3、本发明通过有机胺修饰，强化超高交联吸附树脂的表面极性，以进一步提升对胆红素的吸附选择性。

4、本发明的超高交联树脂在吸附血液中胆红素中应用，对胆红素吸附容量高、生物相容性好，具有良好的应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：依以下步骤制备吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂

（1）制备吸附树脂基体：质量分数1%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸甲酯、甲苯、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至95℃，反应8小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；其中，所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为1.5:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸甲酯、甲苯、过氧化苯甲酰的质量比为：1:0.45:0.6:1.1:0.01；

（2）制备吸附树脂：将步骤（1）的酯基改性树脂基体溶胀在6倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的无水氯化铝，温度75℃反应6小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；

（3）制备超高交联吸附树脂：将步骤（2）的吸附树脂溶胀在8倍质量的二乙烯三胺中，温度140℃反应10小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

实施例1的超高交联吸附树脂：二乙烯基苯交联度为45％，比表面积为400 m²/g，平均孔径9 nm，颗粒粒径为0.4 mm，圆球率>95%，对胆红素吸附容量为17.2 mg/g。

实施例2：依以下步骤制备吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂

（1）制备吸附树脂基体：质量分数0.2%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、正庚烷、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至80℃，反应6小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；其中，所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为3:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、正庚烷、过氧化苯甲酰的质量比为：1:0.15:0.1:0.4:0.01；

（2）制备吸附树脂：将步骤（1）中的酯基改性树脂基体溶胀在3倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的无水氯化铁，温度60℃反应1小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；

（3）制备超高交联吸附树脂：将步骤（2）中得到的吸附树脂溶胀在4倍质量的二甲胺中，温度120℃反应6小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；

实施例2的超高交联吸附树脂：二乙烯基苯交联度为15％，比表面积为50 m²/g，平均孔径25 nm，颗粒粒径为0.8 mm，圆球率>95%，对胆红素吸附容量为4 mg/g。

实施例3：依以下步骤制备吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂

（1）制备吸附树脂基体：质量分数0.6%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸乙酯、液体石蜡、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至85℃，反应7小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；其中，所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为2:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸乙酯、液体石蜡、过氧化苯甲酰的质量比为：1:0.3:0.35:0.75:0.01；

（2）制备吸附树脂：将步骤（1）中的酯基改性树脂基体溶胀在4.5倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的无水氯化锌，温度65℃反应3.5小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；

（3）制备超高交联吸附树脂：将步骤（2）中得到的吸附树脂溶胀在6倍质量的聚乙烯亚胺中，温度130℃反应8小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

实施例3的超高交联吸附树脂：二乙烯基苯交联度为30％，比表面积为320.5 m²/g，平均孔径13.2 nm，颗粒粒径为0.6 mm，圆球率>95%。对胆红素吸附容量为12.5 mg/g。

实施例4：依以下步骤制备吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂

（1）制备吸附树脂基体：质量分数0.8%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸丁酯、异丁醇、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至90℃，反应8小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；其中，所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为2.5:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯酸丁酯、异丁醇、过氧化苯甲酰的质量比为：1:0.4:0.5:0.63:0.01；

（2）制备吸附树脂：将步骤（1）中的酯基改性树脂基体溶胀在5倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的无水氯化铝，温度70℃反应4小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤；

（3）制备超高交联吸附树脂：将步骤（2）中得到的吸附树脂溶胀在7倍质量的乙二胺中，温度135℃反应7小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

实施例4的超高交联吸附树脂：二乙烯基苯交联度为40％，平均孔径10.4 nm，颗粒粒径为0.5 mm，圆球率>95%，对胆红素吸附容量为14.9 mg/g。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化等均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：该超高交联树脂具有聚苯乙烯类骨架结构，修饰有机胺类功能基团，二乙烯基苯交联度为15～45％，比表面积为50~400 m2/g，平均孔径9~25 nm，颗粒粒径为0.4~0.8 mm，圆球率>95%。

3.根据权利要求1所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体的制备：质量分数0.2~1%的聚乙烯醇溶解在水中，然后加入苯乙烯、二乙烯基苯、酯基单体、致孔剂、过氧化苯甲酰的混合物，开启机械搅拌至油珠合适大小，升温至80~95℃，反应6~8小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

4.根据权利要求3所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：所述的酯基改性聚苯乙烯大孔吸附树脂基体的二乙烯基苯交联度为15~45%。

5.根据权利要求3所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：所述的聚乙烯醇水溶液和混合物的质量比为（1.5-3）:1；所述混合物中苯乙烯、二乙烯基苯、酯基单体、致孔剂、过氧化苯甲酰的质量比为：1:（0.15-0.45）:（0.1-0.6）:（0.4-1.1）:0.01；所述的酯基单体为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯中的一种；所述的致孔剂为甲苯、正庚烷、异丁醇、液体石蜡中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，吸附树脂的制备：将步骤（1）中的酯基改性树脂基体溶胀在3~6倍质量的二氯乙烷中，再加入用量为树脂基体质量20%的催化剂路易斯酸，温度60~75℃反应1~6小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

7.根据权利要求6所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自无水氯化铝、无水氯化铁、无水氯化锌中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，有机胺修饰的超高交联吸附树脂的制备：将步骤（2）中得到的吸附树脂溶胀在4~8倍质量的有机胺中，温度120~140℃反应6~10小时；结束反应后，固液分离，多次洗涤。

9.根据权利要求8所述的一种吸附胆红素的血液灌流用超高交联树脂的制备方法，其特征在于：所述的胺化剂选自二乙烯三胺、二甲胺、三乙烯四胺、聚乙烯亚胺、乙二胺中的一种。