CN104525155A - 全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂及其制备方法，其中，全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂以大孔聚苯乙烯类为载体，固载聚阴离子配基。全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂通过对聚苯乙烯吸附树脂进行环氧化改性，使聚苯乙烯大孔吸附树脂的表面带有大量的活性基团，进而将聚阴离子配基固载到聚苯乙烯类大孔吸附树脂上制得。全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂对LDL、TG和TC均具有优异吸附性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域和高分子化学领域，特别是一种全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂及其制备方法。
心血管疾病是威胁人类健康的三大疾病之一，而动脉粥样硬化是导致心血管疾病发生的重要因素。研究表明，人体血液中低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白（VLDL）浓度过高是引起动脉粥样硬化的主要原因。另外，高血脂患者体内总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）等含量过高也容易引起动脉粥样硬化。
降低血液中LDL、TC和TG的浓度，可以有效降低动脉粥状硬化的发病率，从而有效预防和治疗心血管疾病。近年来越来越多的血液净化技术和产品被应用于清除血液中的LDL等，例如血浆置换法、体外肝素沉淀法、血浆吸附法和直接全血灌流吸附等。直接全血灌流法可以不用分离血浆、依靠吸附剂直接吸附除去血液中的LDL、TC和TG，因此具有治疗费用低、方便快捷、适用范围广的优点。
专利号为ZL200710061324.6的中国发明专利公开一种制备用于体外全血灌流吸附低密度脂蛋白的吸附剂的方法，该方法是以不溶于水的亲水性载体如壳聚糖、纤维素或聚乙烯醇微球为载体，固载磷酸盐配基制得。由于磷酸盐是小分子物质，对低密度脂蛋白等目标物质的清除效果有限，同时磷酸盐配基对载体具有选择性，部分性能优良的载体无法使用，配基的固载量也受到限制，进而影响吸附剂对目标物质的吸附效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种新的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为： 全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体，固载聚阴离子配基，其中所述聚阴离子配基为硫酸葡聚糖、肝素或者肝素类衍生物。
较好的方案为大孔聚苯乙烯类吸附树脂的比表面积范围为50-1000m2/g；孔体积范围为0.3-2.0cm3/g；平均孔径范围为3-160nm；粒径范围为0.4-2mm。
更好的方案为配基的固载量为0.5－1.5μmol/mL，再好的方案为配基的固载量为0.5－1.0μmol/mL。
本发明的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂以聚苯乙烯类树脂为载体，固载硫酸葡聚糖、肝素或肝素类衍生物等聚阴离子配基。其中，聚阴离子配基有类似手臂作用，可以更好地捕获低密度脂蛋白等目标物质，提高对致病物质的清除效果。此外，聚苯乙烯类树脂具有疏水性骨架，在提高对低密度脂蛋白清除效果的同时，提高对胆固醇和甘油等致病物质的清除效果。
本发明要解决的另一技术问题为提供一种新的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，吸附剂以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体，固载聚阴离子配基，其中聚阴离子配基为硫酸葡聚糖、肝素或者肝素类衍生物，制备方法包含以下步骤：
步骤一：对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行环氧化改性：
步骤1.1向100质量份的大孔聚苯乙烯类吸附树脂中加入100－300质量份的浓度为0.05-0.3M的次氯酸钠水溶液和100－300质量份摩尔浓度为0.1-0.6M的溴化钠水溶液，搅拌并加热至60-90℃后，再滴加50－200质量份质量浓度为10-30%的硫酸溶液，并于1-4小时内滴加完毕，滴加完后继续反应0.5-2小时，反应结束后水洗至中性；
步骤1.2向步骤1.1所得物质中加入100－300质量份质量浓度为10-30%的强碱水溶液，于40-60℃下反应3-5小时，反应结束后水洗至中性，即获得环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂；
步骤二：在步骤一得到的环氧化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂上固载聚阴离子配基：
向步骤一所得的环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂中，加入300－600质量份质量百分数为5-30%的聚阴离子化合物的水溶液，于40-60℃下滴加50-200质量份、摩尔浓度为2.5-5 M的强碱水溶液，搅拌反应2-8小时，得到全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，其中，聚阴离子化合物为硫酸葡聚糖、肝素钠或者肝素类衍生物。
较好的方案为大孔聚苯乙烯类吸附树脂的比表面积范围为50-1000m2/g；孔体积范围为0.3-2.0cm3/g；平均孔径范围为3-160nm；粒径范围为0.4-2mm。
更好的方案为硫酸葡聚糖的分子量为500-20000，硫含量为8-20%。
还好的方案为硫酸葡聚糖的分子量为2000-5000，硫含量10-15%。
再好的方案为大孔聚苯乙烯吸附树脂由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中悬浮聚合制成，其中，苯乙烯类单体选自苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯中的一种或两种。
再好的方案为多乙烯基类交联剂为二乙烯苯、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙基苯中的一种或多种，所述多乙烯基类交联剂占单体总重量的55%-80％。
再好的方案为苯乙烯类单体中至少包含占单体总重量20%－45%的乙基苯乙烯，多乙烯基类交联剂中至少含有占单体总重量55%－80%的二乙烯苯。
本发明全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法利用聚苯乙烯树脂上的残留双键的反应活性，通过卤醇法成功地实现了在聚苯乙烯类大孔吸附树脂上直接进行环氧基团功能基化，进而在聚苯乙烯类大孔吸附树脂上固载聚阴离子配基。本发明的方法可以通过控制大孔吸附树脂上双键的含量而控制环氧基团含量。此外，该方法还具有反应步骤少，工艺简单，试剂毒害小，反应后处理简单等显著优点。在聚苯乙烯类大孔吸附树脂上固载硫酸葡聚糖、肝素等聚阴离子配基，通过结合聚阴离子的负电性、聚苯乙烯树脂骨架结构的疏水性、大孔吸附树脂的孔吸附作用得以制备出一种对LDL、TG和TC均具有优异吸附性能的全血灌流吸附剂。
本发明全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法中所用的强碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，也可以是氢氧化钠和氢氧化钾的混合物。
本发明中的聚阴离子化合物是指其分子中具有多个阴离子官能团、且含有多个羟基的化合物。例如肝素钠及肝素类衍生物、硫酸葡聚糖等。大孔聚苯乙烯吸附树脂作为常用的吸附剂载体，其合成方法已有很多记载。本发明大孔聚苯乙烯吸附树脂的合成可以采用已知的方法合成，也可以采用苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中悬浮聚合的方法得到，本发明对此没有严格的限制。优选的大孔聚苯乙烯吸附树脂的比表面积(BET)范围为50-1000m2/g，更优选的为100-800 m2/g。优选的大孔聚苯乙烯吸附树脂的孔体积范围为0.3-2.0cm3/g，更优选的为0.6-1.7cm3/g。优选的大孔聚苯乙烯吸附树脂的平均孔径范围为3-160nm，更优选的为7-20nm。优选的大孔聚苯乙烯吸附树脂的粒径范围为0.4-2mm，更好的为0.6-1.2mm。
本发明中，大孔聚苯乙烯吸附树脂可以通过以下方法合成：
用苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂，在致孔剂和引发剂作用下，于分散介质中悬浮聚合制得大孔聚苯乙烯白球。聚合反应温度为50-100℃，反应时间为6－18 小时。优选反应温度为70-95℃，反应时间为8－12小时。优选的，待油相混合物在分散介质溶液中形成一定大小的均匀液滴后，升温至75℃，聚合3－8 小时，再升温至80℃固化2－5小时后停止反应。
上述方法中的苯乙烯类单体选自苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯的一种或两种。优选乙基苯乙烯，更优选的，苯乙烯类单体中乙基苯乙烯占单体总重量的20％-45％。
上述方法中的交联剂为多乙烯基单体，如二乙烯苯(DVB)、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙基苯等，优选二乙烯苯，占单体总重量的55-80％。二乙烯苯的比例越高，最后制得的吸附树脂上含有的残留双键的量就越大，环氧化改性后树脂上的环氧基团量就越多，进而可以提高配基的固载量。
上述方法中的致孔剂与单体的重量比为40％-200％。致孔剂可以为芳烃类、高级醇类、烷烃类、酯类。芳烃类的如甲苯、二甲苯；高级醇类如丁醇、己醇、环己醇；烷烃类如正庚烷、200# 汽油、液体石蜡、固体石蜡；酯类如乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酸丁酯等。较为优选的致孔剂为甲苯、汽油。致孔剂可以单独使用上述的任何一种，也可以将上述任何二种或三种致孔剂混合使用。
上述方法中的引发剂的用量为单体总量的0.5％-2％。引发剂可以选择有机过氧化物，如过氧化苯甲酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、过氧化-2-乙基己酸叔戊酯等，优选过氧化苯甲酰。
上述方法中的分散介质可以为水或盐水，分散介质与油相的体积比为1-3∶1 ；可供选用的分散剂包括明胶、聚乙烯醇或羧甲基纤维素等，优选明胶，分散剂的用量为分散介质重量的0.5％-2％。
上述方法中，通过缩短聚合过程中的固化时间，还可以进一步提高树脂中残留双键的含量。而通过控制树脂中残留双键的量，可以控制环氧化改性后环氧基团的量，进而控制配基的固载量。
本发明全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法可以包括以下步骤：
步骤一：对大孔聚苯乙烯吸附树脂进行环氧化改性：
步骤1.1向100份质量的大孔聚苯乙烯类吸附树脂中加入100－300质量份的浓度为0.05-0.3M的次氯酸钠水溶液和100－300质量份浓度为0.1-0.6M的溴化钠水溶液，搅拌并加热至60-90℃后，再滴加50－200质量份质量浓度为10-30%的硫酸溶液，并于1-4小时内滴加完毕，滴加完后继续反应0.5-2小时，反应结束后水洗至中性；
步骤1.2向步骤1所得物质中加入100－300质量份质量浓度为10-30%的强碱水溶液，于40-60℃下反应3-5小时，反应结束后水洗至中性，即获得环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂，大孔聚苯乙烯类吸附树脂上环氧基团的含量为0.5-2.5mmol/g，优选0.8-2.0mmol/g；强碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，也可以是氢氧化钠和氢氧化钾的混合物。
步骤二：在步骤一得到的大孔聚苯乙烯吸附树脂上固载聚阴离子配基：
向步骤一所得的环氧化改性后的大孔聚苯乙烯吸附树脂中，加入300－600质量份质量百分数为5-30%的聚阴离子水溶液，于40-60℃下滴加50-200质量份、摩尔浓度为2.5-5 M的强碱水溶液，搅拌反应2-8小时，得到全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂。强碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，也可以是氢氧化钠和氢氧化钾的混合物。全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂上配基的固载量为0.3-2.0μmol/mL，优选0.5-1.5 mL 。
另外，通过大孔吸附树脂载体交联度、致孔剂等配方的不同来调节控制树脂载体的孔径分布；另外还可通过调节多乙烯基类交联剂用量改变残留双键的含量，结合环氧化改性条件变化以及聚阴离子配基固载条件等方式调节聚阴离子配基的固载量；从而利用孔径筛分作用、聚阴离子的负电性、聚苯乙烯树脂骨架结构的疏水性等作用使吸附剂对LDL、TC和TG均具备优秀吸附能力。
以下结合具体实施方式对本发明予以详细介绍。
具体实施方式
实施例1
全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备：
大孔聚苯乙烯吸附树脂的合成：
在1000mL 三颈烧瓶中加入含0.5wt% 聚乙烯醇、3wt%NaCl 的水溶液600mL，加入27.5 g二乙烯基苯，22.5g乙基苯乙烯、60g环己醇、0.5g 过氧化苯甲酰（BPO） 的混合有机相，在机械搅拌下，升温至75℃反应5小时，再升温至80℃反应3小时，反应结束后，冷却，丙酮抽提12小时，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，筛分，选取粒径在0.6-1.2mm的树脂，即得到所需的大孔聚苯乙烯吸附树脂。所得大孔聚苯乙烯类吸附树脂比表面积(BET) 为232m2/g，孔体积为0.92cm3/g，平均孔径为15.8nm。
合成大孔聚苯乙烯吸附树脂后，按以下步骤制备全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂：
步骤一：对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行环氧化改性
500mL 的三颈烧瓶中加入50mL水湿态下大孔聚苯乙烯类吸附树脂，分别加入100mL 0.2M的次氯酸钠水溶液和100mL 0.4M的溴化钠水溶液，搅拌并加热至80℃后，用滴液漏斗滴加100 mL浓度为15%的硫酸溶液，控制滴加速度，使其在1.5小时左右滴加完毕，并继续保持温度反应1小时后，停止加热，水洗5-8遍至洗水也为中性后，加入200mL质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，并加热至50℃，反应4小时。反应结束后水洗至中性，即得环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂。经测定大孔聚苯乙烯类吸附树脂上环氧基团的含量为1.21mmol/g。
步骤二：在步骤一得到的大孔聚苯乙烯吸附树脂上固载硫酸葡聚糖配基：
500mL 的三颈烧瓶中加入50mL水湿态的环氧化改性后的大孔树脂，加入200mL水，再加入20g分子量约为4000、硫含量约为13%的硫酸葡聚糖，搅拌溶解后，升温至45℃下，搅拌下滴加30g摩尔浓度为2 M的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后再继续搅拌反应4小时；反应结束后，用大量水将未参加接枝反应的硫酸葡聚糖洗净，即得到以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体、硫酸葡聚糖为配基的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，采用元素分析法测定硫酸葡聚糖的固载量为0.79μmol/mL。
血浆吸附性能评价
取高脂患者血浆10mL加入到1mL实施例1的吸附剂中，在37℃下震荡2小时后，采用ELISA法分别测定上清液中低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的变化，结果值参见表1。
表1：实施例1对高脂血症患者血浆中LDL、TC和TG的吸附率
| 吸附前（mg/dL） | 吸附后（mg/dL） | 吸附率（%） | |
| LDL | 149 | 48 | 67.8 |
| TC | 167 | 59 | 64.7 |
| TG | 217 | 77 | 64.5 |
实施例2
全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备：
大孔聚苯乙烯吸附树脂的合成：
在1000mL 三颈烧瓶中加入含0.5wt% 明胶、3wt%NaCl 的水溶液600mL，加入31.5g二乙烯基苯、18.5g乙基苯乙烯，70g异辛醇、0.5g 过氧化苯甲酰（BPO） 的混合有机相，在机械搅拌下，升温至75℃反应5小时，再升温至80℃反应3小时，反应结束后，冷却，丙酮抽提12小时，水洗至无丙酮味，抽滤，干燥，得到大孔聚苯乙烯吸附树脂；选取粒径在0.6-1.2mm的树脂，所得大孔聚苯乙烯类吸附树脂比表面积(BET) 为453m2/g，孔体积为1.32cm3/g，平均孔径为11.6nm。
合成大孔聚苯乙烯吸附树脂后，按以下步骤制备全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂：
步骤一：对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行环氧化改性
本实施例的步骤一对大孔聚苯乙烯吸附树脂环氧活化的方法与实施例1相同，为简便起见，不再重复记述。本实施例步骤一所得的环氧活化后大孔树脂的环氧基团的含量为1.38mmol/g。
步骤二：在步骤一得到的大孔聚苯乙烯吸附树脂上固载低分子肝素配基：
500mL 的三颈烧瓶中加入50mL水湿态的环氧化改性后的大孔树脂，加入200mL水，再加入10g低分子肝素钠，搅拌溶解后，升温至45℃下，搅拌下滴加30g摩尔浓度为2 M的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后再继续搅拌反应4小时；反应结束后，用大量水洗后，即得到以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体、低分子肝素为配基的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，经元素分析测试低分子肝素配基的固载量为0.83μmol/mL。
血浆吸附性能评价
取高脂患者血浆10mL加入到1mL实施例2的吸附剂中，在37℃下震荡2小时后，采用ELISA法分别测定上清液中低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的变化，结果值参见表2。
表2：实施例2对高脂血症患者血浆中LDL、TG和TC的吸附率
| 吸附前（mg/dL） | 吸附后（mg/dL） | 吸附率（%） | |
| LDL | 142 | 43 | 69.7 |
| TC | 169 | 67 | 60.4 |
| TG | 213 | 76 | 64.3 |
本发明的技术构思并不仅限于上述实施例，还可以依据本发明的构思得到许多不同的具体方案，此等变换均应包含在权利要求所述范围之内。
Claims (10)
1.全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂,其特征在于：所述吸附剂以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体，固载聚阴离子配基，其中所述聚阴离子配基为硫酸葡聚糖、肝素或者肝素类衍生物。
2.根据权利要求1所述全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，其特征在于：所述大孔聚苯乙烯类吸附树脂的比表面积范围为50-1000m2/g；孔体积范围为0.3-2.0cm3/g；平均孔径范围为3-160nm；粒径范围为0.4-2mm。
3.根据权利要求2所述全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，其特征在于：所述配基的固载量为0.5－1.5μmol/mL。
4.全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，所述吸附剂以大孔聚苯乙烯类吸附树脂为载体，固载聚阴离子配基，其中所述聚阴离子配基为硫酸葡聚糖、肝素或者肝素类衍生物，其特征在于：所述制备方法包含以下步骤：
步骤一：对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行环氧化改性：
步骤1.1向100质量份的大孔聚苯乙烯类吸附树脂中加入100－300质量份的浓度为0.05-0.3M的次氯酸钠水溶液和100－300质量份摩尔浓度为0.1-0.6M的溴化钠水溶液，搅拌并加热至60-90℃后，再滴加50－200质量份质量浓度为10-30%的硫酸溶液，并于1-4小时内滴加完毕，滴加完后继续反应0.5-2小时，反应结束后水洗至中性；
步骤1.2向步骤1.1所得物质中加入100－300质量份质量浓度为10-30%的强碱水溶液，于40-60℃下反应3-5小时，反应结束后水洗至中性，即获得环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂；
步骤二：在步骤一得到的环氧化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂上固载聚阴离子配基：
向步骤一所得的环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂中，加入300－600质量份质量百分数为5-30%的聚阴离子化合物的水溶液，于40-60℃下滴加50-200质量份、摩尔浓度为2.5-5 M的强碱水溶液，搅拌反应2-8小时，得到全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂，所述聚阴离子化合物为硫酸葡聚糖、肝素钠或者肝素类衍生物。
5.根据权利要求4所述的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述大孔聚苯乙烯类吸附树脂的比表面积范围为50-1000m2/g；孔体积范围为0.3-2.0cm3/g；平均孔径范围为3-160nm；粒径范围为0.4-2mm。
6.根据权利要求4所述的用于吸附低密度脂蛋白的全血灌流吸附剂的制备方法，其特征在于：所述硫酸葡聚糖的分子量为500-20000，硫含量为8-20%。
7.根据权利要求6所述的用于吸附低密度脂蛋白的全血灌流吸附剂的制备方法，其特征在于：所述硫酸葡聚糖的分子量为2000-5000，硫含量10-15%。
8.根据权利要求4至7任一项所述的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述大孔聚苯乙烯吸附树脂由苯乙烯类单体和多乙烯基类交联剂在致孔剂和引发剂的作用下，于分散介质中悬浮聚合制成，其中，所述苯乙烯类单体选自苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯中的一种或两种。
9.根据权利要求8所述的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述多乙烯基类交联剂为二乙烯苯、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙基苯中的一种或多种，所述多乙烯基类交联剂占单体总重量的55%-80％。
10.根据权利要求8所述的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述苯乙烯类单体中至少包含占单体总重量20%－45%的乙基苯乙烯，所述多乙烯基类交联剂中至少含有占单体总重量55%－80%的二乙烯苯。
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