ES2655176T3 - Adsorbente administrado por vía oral que contiene fibra de carbono activado - Google Patents

Adsorbente administrado por vía oral que contiene fibra de carbono activado Download PDF

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Abstract

Una fibra de carbón activado para usar en un método destinado al tratamiento o a la prevención de las enfermedades renales o de las complicaciones que surgen por la diálisis, en la que la fibra de carbón activado se administra por vía oral, y el método comprende la adsorción de toxinas urémicas mediante la fibra de carbón activado.

Description

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introduciendo gas nitrógeno, la reacción se detuvo para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 8
Se caleNtaron unos ACF fenólicos (diámetro de la fibra 15 µm: nombre comercial “KURACTIVE” de KURARAY CHEMICAL CO.,LTD.) a 800 ºC bajo una corriente de nitrógeno, a lo cual siguió la desorción de la superficie durante 30 minutos. En el proceso de caída de temperatura respecto de la temperatura preestablecida, mientras todavía se introducía gas nitrógeno, la reacción se detuvo para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 9
Se activaron unas fibras basadas en poliacrilonitrilo oxidado (diámetro de la fibra 14 µm: nombre comercial “Pyromex” de TOHO TENAX Co., Ltd.) con vapor a 950 ºC durante 70 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF resultantes se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 10
(Referencia)
Los ACF preparados en el ejemplo 2 se sometieron a clasificación, usando un instrumento de medición de tamizaje del flujo de aire circulante, con un tamiz que tenía un tamaño de malla de 10 µm después de la molienda. Los materiales que pasaron a través del tamiz se recogieron para obtener los ACF cuyo largo de la fibra era escaso. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1, el largo medido de las fibras, se muestra en la tabla 2, y la distribución del largo de la fibra se muestra en la figura 4.
Ejemplo 11
Se usaron unos ACF fenólicos (diámetro de la fibra 16 µm: nombre comercial “KURACTIVE”, de KURARAY CHEMICAL CO., LTD.). Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 12
Se activaron unas fibras de novolac fenólico (diámetro de la fibra 12 µm: nombre comercial “KYNOL”, de Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) con vapor a 900 °C, durante 50 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1, y los diámetros de sección transversal medidos de las fibras se presentan en la tabla 3.
Ejemplo 13
Se activaron unas fibras de novolac fenólico (diámetro de la fibra 38 µm: nombre comercial “KYNOL”, de Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) con vapor a 900°C, durante 50 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1, y los diámetros de sección transversal medidos de las fibras se muestran en la tabla 3.
Ejemplo 14
Se activaron unas fibras de novolac fenólico (diámetro de la fibra 17 µm: nombre comercial “KYNOL”, de Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) con vapor a 500 °C durante 10 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. El área de superficie específica de los ACF fue menor que 600 m2/g.
Ejemplo 15
Se usaron unos ACF basados en alquitrán (diámetro de la fibra 15 µm: nombre comercial “A-20”, de AD'ALL). Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 16
Se trataron unas fibras de rayón (diámetro de la fibra 31 µm) con una solución acuosa de fosfato de amonio, a lo cual siguió el tratamiento por oxidación en el aire, a 270 °C durante 2 horas, y luego se llevó a cabo la activación con vapor, a 900 °C durante 50 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 17
Se calentaron unos ACF fenólicos (diámetro de la fibra 15 µm: nombre comercial “KURACTIVE”, de KURARAY CHEMICAL CO.,LTD.) a 900 ºC bajo una corriente de nitrógeno y, después de reemplazar el nitrógeno con vapor, se activaron con vapor durante 120 minutos. En el proceso de caída de temperatura después de completar la activación, la reacción se detuvo nuevamente, bajo una corriente de nitrógeno, para obtener los ACF de la presente
10
invención. Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1. Ejemplo 18 Se activaron unas fibras de novolac fenólico (diámetro de la fibra 17 µm: nombre comercial “KYNOL”, de Gun Ei
Chemical Industry Co., Ltd.) con vapor, a 900 ºC durante 10 minutos, para obtener los ACF de la presente invención. 5 Las propiedades de los ACF se muestran en la tabla 1. Ejemplo comparativo 1
Se usó KREMEZIN (marca registrada, KUREHA CORPORATION “KREMEZIN Fine Granule”). Para los respectivos ACF preparados en los ejemplos 1 a 13 y 15 a 18, y carbón activado esférico en el ejemplo comparativo 1, se midieron ciertas propiedades físicas, es decir, el área de superficie específica y el volumen de
10 poro (volumen de poro total, volumen de microporo, volumen de mesoporo y volumen de macroporo). Estos
resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
Área de superficie específica (m2/g)
Volumen de poro total (ml/g) Volumen de microporo (ml/g) Volumen de mesoporo (ml/g) Volumen de macroporo (ml/g)
Ejemplo comparativo 1
1400 0,83 0,51 0,25 0,07
Ejemplo 1
1440 1,08 0,43 0,60 0,05
Ejemplo 2
1420 0,81 0,66 0,05 0,10
Ejemplo 3
2190 1,45 0,79 0,45 0,21
Ejemplo 4
1240 0,70 0,48 0,20 0,05
Ejemplo 5
1300 0,81 0,44 0,30 0,10
Ejemplo 6
1935 1,30 0,76 0,39 0,14
Ejemplo 7
1467 1,01 0,62 0,24 0,15
Ejemplo 8
1520 1,00 0,64 0,24 0,11
Ejemplo 9
2098 1,38 0,63 0,66 0,10
Ejemplo 10
1132 0,81 0,48 0,19 0,14
Ejemplo 11
843 0,61 0,37 0,18 0,06
Ejemplo 12
1483 1,05 0,63 0,26 0,16
Ejemplo 13
1362 0,91 0,59 0,24 0,09
Ejemplo 15
1887 1,11 0,57 0,46 0,08
Ejemplo 16
1164 0,76 0,49 0,19 0,08
Ejemplo 17
2642 1,62 0,72 0,74 0,15
Ejemplo 18
658 0,49 0,32 0,12 0,05
Tabla 2
Largo de la fibra (µm)
Dv10
DV50 Dv90
Ejemplo 2
90,4 190,1 336,4
Ejemplo 10
7,1 12,0 17,7
11
Tabla 3
Diámetro de sección transversal de la fibra (µm)
Dv10
DV50 Dv90
Ejemplo 12
9,8 11,2 13,1
Ejemplo 13
23,5 29,8 37,0
La siguiente evaluación de rendimiento de adsorción para los ACF preparados en los ejemplos [se realizó] para comparar el rendimiento de adsorción con un adsorbente para la administración oral convencional.
5 Evaluación del rendimiento de adsorción de toxinas urémicas en los componentes dietarios
Para medir el rendimiento de adsorción de las toxinas urémicas del adsorbente para la administración oral según la presente invención, en condiciones que reflejan el estado en el cual está presente la comida en el tubo digestivo, que se presume que es un lugar donde el adsorbente ejerce su actividad, y comparar el rendimiento de adsorción con el adsorbente para la administración oral convencional, se midió el rendimiento de adsorción en Ensure líquido,
10 un nutriente enteral (nutriente dietario semidigerido), para el adsorbente destinado a la administración oral según la presente invención. En el ejemplo comparativo 1, se usó KREMEZIN (marca registrado, KUREHA CORPORATION “KREMEZIN Fine Granule”), un fármaco terapéutico para la insuficiencia renal crónica que comprende carbón activado esférico. Se midió el rendimiento de adsorción hacia el ácido indolacético empleando el siguiente método en el tiempo.
15 Los ACF de los ejemplos 1 a 10 y el carbón activado esférico del ejemplo comparativo 1 se secaron a 115 °C durante 4 horas, y se midieron con exactitud 25 mg de cada una de las muestras, para colocarlos en tubos de polipropileno separados. Se disolvió una toxina urémica (ácido indolacético) en Ensure líquido (de Abbott) para obtener una concentración de 80 ug/ml, y se añadieron 10 ml de la solución resultante a los tubos de polipropileno antes citados. La mezcla se agitó a 37 °C, y una parte del sobrenandante de la mezcla se recogió luego de
20 transcurridas 1, 3, 5 y 24 horas. Después se llevó a cabo la desproteinización (precipitación con acetonitrilo) usando acetonitrilo, se determinó la concentración de la toxina urémica en la solución después de la desproteinización por cromatografía líquida-espectrometría de masa (LC-MS, liquid chromatography-mass spectrometry). La adsortividad se calculó a partir de la concentración de la toxina urémica obtenida por cromatografía líquida-espectrometría de masa, asumiendo una adsortividad en el caso de la concentración de la toxina urémica en ausencia de cualquier
25 adsorbente de 0 % y una adsortividad en ausencia de la toxina urémica en la solución de 100 %. La tasa de adsorción se expresó como el período (en horas) requerido para adsorber el 50 %, suponiendo que la cantidad de adsorción en 24 horas es del 100 %. Estos resultados se muestran en la tabla 4 y en la figura 1.
Tabla 4
Tasa de adsorción (h)
Adsortividad (%)
Ejemplo comparativo 1
11,18 63,4
Ejemplo 1
1,51 88,1
Ejemplo 2
1,35 86,4
Ejemplo 3
1,03 86,0
Ejemplo 4
1,55 88,3
Ejemplo 5
0,73 98,8
Ejemplo 6
0,46 83,8
Ejemplo 7
0,43 81,8
Ejemplo 8
0,66 70,3
Ejemplo 9
1,22 98,7
Ejemplo 10
7,7 55,6
30 Tal como se muestra en la tabla 4 y en la figura 1, los ACF de la presente invención tienen tasas de adsorción 12
5
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mucho más elevadas y una mayor adsortividad para diversos ACF provenientes de distintas materias primas, en comparación con el carbón activado esférico del ejemplo comparativo 1. Es decir, los ACF de la presente invención son capaces de adsorber el ácido indolacético —una toxina urémica— con rapidez, en gran medida y de manera persistente en una solución orgánica similar al estado en el cual se encuentra presente la comida en el tubo digestivo.
En consecuencia, los adsorbentes para la oral administración oral que comprenden los ACF de la presente invención tienen un rendimiento de adsorción de las toxinas urémicas muy superior, en comparación con el adsorbente para la administración oral convencional, que comprende carbón activado esférico.
Por otro lado, según se observa por las tablas 2 y 4 y las figuras 3 y 4, los ACF del ejemplo 10 formados al recoger aquellos que tienen un escaso largo de la fibra de los ACF del ejemplo 2, tienen un rendimiento de adsorción de las toxinas urémicas mucho menor que los ACF del ejemplo 2. Según estos resultados, se cree que la forma de una fibra en la cual el largo es mayor que el diámetro de sección transversal, lo cual es una característica de las fibras, es importante para obtener un gran rendimiento de adsorción. Los adsorbentes para la administración oral que comprenden carbón activado fibroso tienen un rendimiento de adsorción superior en comparación con los adsorbentes para la administración oral convencionales que comprenden carbón activado esférico.
Evaluación del efecto de reducir los niveles séricos de la toxina urémica en un ratón normal
Para cada uno de los ACF preparados en los ejemplos 2, 3, 6, 7, 11 a 18, y el carbón activado esférico del ejemplo comparativo 1, se evaluó el efecto de reducir los niveles séricos de las toxinas urémicas en caso de la administración oral a los ratones. Unos ratones ICR macho, de 8-9 semanas de edad (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., Japan SLC, Inc.) se dividieron entre: un grupo de tratamiento con el vehículo, un grupo de tratamiento con el ejemplo comparativo y un grupo de tratamiento con los ejemplos (n = 6 a 7), de acuerdo con el peso corporal de los ratones, de modo que no hubiera sesgo por el peso corporal entre los grupos. En el grupo de tratamiento con el ejemplo comparativo, el carbón activado esférico se administró a una dosis de 5 mg, 15 mg o 30 mg, una vez por día a los ratones, mientras que en el grupo de tratamiento con los ejemplos, los ACF se administraron a una dosis de 5 mg por sonda gástrica a los ratones. En una semana después de la administración, se extrajo sangre de la aorta abdominal de los ratones anestesiados. Tras la desproteinización del suero recogido con acetonitrilo al 85 %, los niveles séricos de ácido indoxilsulfúrico se midieron por LC-MS/MS (API4000 LC-MS/MS). Para mostrar claramente la resistencia a la actividad entre el ejemplo comparativo y los ejemplos, la diferencia en el valor promedio de los niveles séricos de ácido indoxilsulfúrico entre cada grupo y el grupo de tratamiento con el vehículo se dividió por el valor promedio de los niveles séricos de ácido indoxilsulfúrico del grupo de tratamiento con el vehículo, a fin de calcular la tasa de reducción (%). Estos resultados se muestran en la tabla 5 y en la figura 2.
Tabla 5
Dosis (mg/cabeza)
Tasa de reducción (%)
Ejemplo comparativo 1
5 1,4
Ejemplo comparativo 1
15 14,2
Ejemplo comparativo 1
30 35,5
Ejemplo 2
5 44,0
Ejemplo 3
5 56,8
Ejemplo 6
5 61,0
Ejemplo 7
5 48,3
Ejemplo 11
5 26,5
Ejemplo 12
5 51,7
Ejemplo 13
5 49,5
Ejemplo 15
5 59,3
Ejemplo 16
5 56,5
Ejemplo 17
5 19,4
Ejemplo 18
5 16,6
13
imagen9

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JP2011222949 2011-10-07
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JP2012181466 2012-08-20
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