JP4875840B2 - 経口投与用活性炭製剤 - Google Patents

Description

本発明は、活性炭の経口投与用製剤に関する。

経口投与用の活性炭は、薬用炭等として日本薬局方にも収載されており、薬物中毒時や食中毒時に毒性物質を消化管器官の中で吸着させ、便として排泄させる目的で使用されてきた。また、こういった薬物中毒症状の解毒のほかにも、腎臓機能の低下した患者に活性炭を投与すると、腎臓への負担を軽減できる上に血液透析への導入時期を遅らせることができる。更に、一部の透析患者は、活性炭を投与することで、除去すべき代謝産物の一部を消化管で除去でき、透析頻度を低減することができる。血液透析は、患者にとって精神的、肉体的及び経済的な負担が大きいことから、経口投与できる活性炭製剤は非常にメリットが大きい。しかしながら、薬用炭は微粉末状であり、服用時に口腔内やのどに付着しやすく、また便秘等の副作用を生じやすいといった問題を有している。

このような薬用炭の欠点を回避するため、経口投与用の活性炭製剤として球状活性炭が知られている（特許文献１、２）。これらの球状活性炭は、生体に対する安全性や安定性が高く、便秘等の副作用が少ない等の利点を有しており、商品名「クレメジン」（登録商標）として細粒剤、カプセル剤等の製剤として市販されている。

しかしながら、薬用炭や球状活性炭が効果を表すには、非常に多くの量を服用しなければならず、例えば、薬用炭は一日の用量が２〜２０ｇとされている。このような大量の薬剤を服用することは、血液透析の負担が減るとしても、患者に対し苦痛を強いるものである。従って、よりよい服用感を有する製剤として、経口投与に適用可能な活性炭製剤、特に錠剤の製造技術の開発が望まれている。
活性炭の錠剤化技術については、例えば、カルメロースをバインダーとして使用し、錠剤型粉末とする製造法が知られている（特許文献３）。しかし、この錠剤化技術は脱臭剤や浄水器用吸着剤の製造を目的とするものであり、経口投与用の製剤化技術として適用可能かどうかは明らかでない。
特公昭６２-１１６１１号公報 特開２００２-３０８７８５号公報 特開平５-１６９０５６号公報

本発明の目的は、活性炭の吸着能を損なわず、服用感が良好な、活性炭の経口投与用製剤を提供することにある。

本発明者らは、活性炭の経口投与用製剤に配合できる成分を探索したところ、活性炭にマルチトールを併用すると活性炭の本来有する吸着能を損なわずに、良好に服用できる経口投与用製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、活性炭及びマルチトールを含有することを特徴とする経口投与用活性炭製剤を提供するものである

本発明の経口投与用活性炭製剤は、マルチトールを結合剤として用いたことにより、十分な硬度と良好な崩壊性を有し、活性炭の吸着能力を高い割合で保持し、服用感が優れている。

本発明の経口投与用活性炭製剤に使用する活性炭としては、経口投与用の医薬品として使用される活性炭であれば特に制限されない。例えば、日本薬局方収載の薬用炭や経口投与用の球状活性炭等を使用することができる。経口投与用の球状活性炭としては、例えば、特許文献１又は２に記載のものが挙げられ、市販品として「クレメジン」（登録商標、呉羽化学工業製）等が挙げられる。球状活性炭は石炭ピッチ又は石油ピッチ、またフェノール樹脂等の樹脂を原料として製造するものであってもよい。

本発明の経口投与用活性炭製剤に使用するマルチトールとしては、通常、甘味料、賦形剤、安定化剤等として用いられるものが使用できる。市販の商品名「レシス」（登録商標、東和化成工業製）、商品名「マビット」（登録商標、林原商事製）等が挙げられる。また、マルチトールとして還元麦芽糖水あめを使用してもよい。還元麦芽糖水あめは、デンプンに水を加えて加熱し、糊化したものにアミラーゼを加えて加水分解し、更にそれを還元したものであって、マルチトールを通常７０〜９５重量％含んでいる。還元麦芽糖水あめとしては、商品名「アマルティ」（登録商標）ＭＲ−５０（東和化成工業製）等が挙げられる。シロップに調製した還元麦芽糖水あめを使用してもよい。
本発明の経口投与活性炭製剤中のマルチトールの含有量は、３０〜７０重量％、更に４０〜７０重量％であることが好ましい。

本発明の経口投与用活性炭製剤は、例えば、活性炭をマルチトールの水溶液で練合した後、湿潤状態で成型することにより、製造することができる。
活性炭と練合する際のマルチトール水溶液の濃度は、２５〜８０重量％が好ましく、４０〜７０重量％が特に好ましい。練合は乳鉢等を用いて手動で行ってもよいが、製剤製造に際し一般的に使用される練合機等を用いてもよい。

このようにして練合した組成物は、湿潤状態で製剤成型される。顆粒、錠剤等の形状、特に錠剤に製剤成型するのが好ましい。
顆粒とする場合は、通常の湿式造粒法を用いて成型した後、２０〜１００℃で乾燥すればよい。成型された顆粒は、そのまま顆粒剤として用いてもよく、また更に錠剤を製造する際の打錠末として用いてもよい。顆粒を成型して錠剤を製造する場合、常法に従って製造できる。

活性炭とマルチトール水溶液を練合した組成物から直接錠剤として成型するには、練合した組成物を湿潤状態で直接圧縮成型した後、乾燥させればよい。ここで圧縮成型は、例えば、１００〜２０００Ｎの低圧力で、１０〜６０秒間圧縮成型するのが好ましく、乾燥は、２０〜１００℃で行うのが好ましい。圧縮成形時間は、圧力とも関連するが、３０秒以上であるのが特に好ましい。

打錠成型機としてはプレス機や単発式打錠機、ロータリー式打錠機、湿式打錠機等一般的に使用されるものを用いることができる。
錠剤の形状としては、円形錠や楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠、円柱型又はカプレット型等いずれの形状であっても良く、円柱型又はカプレット型が望ましい。

また、本発明の経口投与用活性炭製剤は、前記顆粒又は圧縮成型後の錠剤に粉末コーティングを行い、乾燥後コーティング層を剥がすことにより製造してもよい。より具体的には、顆粒又は圧縮成型後の錠剤の乾燥工程の前に表面をコーティング剤でコーティングしてから、２０〜１００℃で乾燥させた後、該コーティングを剥がす。当該処理工程を加えることにより、得られる顆粒又は錠剤の表面平滑性が向上し、運搬等の過程における製剤の摩損を低減することができる。
コーティング剤としては、特にマルチトール粉末が好ましい。コーティング手法としては、成型し湿潤したままの顆粒又は錠剤をコーティング剤粉末中に転動させればよい。このようなコーティング装置としては、ＣＦグラニュレータ等の転動造粒装置や糖衣パン等が使用できる。コーティング層の剥離は、ふるい等を用いるコーティング層の割り崩し等により行うのが好ましい。

本発明の経口投与用活性炭製剤の投与量は、被投与者の年齢、症状等により変化によって変化するが、一般的には、活性炭として２〜２０ｇ／日／成人であるのが好ましい。

以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらの実施例等によって何ら限定されるものではない。

実施例１
一般的に固形製剤の結合剤として用いられるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び還元麦芽糖水あめ（ＡＭＡ）を使用して活性炭製剤を製造したときの、活性炭の吸着能力に与える結合剤の影響を測定した。
測定法：活性炭（薬用炭：日本薬局方薬用炭、オリエンタル薬品製）４ｍｇと結合剤１ｍｇ（活性炭と結合剤の合計量中の２０重量％、以下同様）、２ｍｇ（３３重量％）、４ｍｇ（５０重量）を混合し、精製水２ｍＬに分散させて試料溶液とした。この試料溶液２ｍＬを、０．００１重量％ブリリアントブルー水溶液４ｍＬに加え、卓上攪拌機を使用して５分間隔で１分間の攪拌を２回行った。更に溶液を５分間静置した後、フィルターろ過し、ブリリアントブルー濃度を吸光光度法（波長６３０ｎｍ）で測定し、活性炭へのブリリアントブルー吸着量を算出した。測定は各資料について３回行い、その平均値を求めた。
活性炭のブリリアントブルー吸着能に対する結合剤の影響を表１に示す。

０．００１重量％ブリリアントブルー水溶液４ｍＬに活性炭４ｍｇを添加した時のブリリアントブルー吸着率は、９９．５４％であった。これと比較し、マルチトールを含む還元麦芽糖水あめを結合剤として使用しても、活性炭の吸着能は阻害されなかった。これに対し、ヒドロキシプロピルセルロースは大幅に活性炭の吸着能を阻害し、経口投与用活性炭の錠剤製造に使用するには不適であった。

実施例２
結合剤の種類を変えて活性炭錠剤を製造した。錠剤の評価は錠剤強度と崩壊時間で行った。
なお、測定は次法に従って行った。
錠剤強度：木屋式硬度計を用いて、各製剤５錠を測定し、その平均値を錠剤強度とした。
崩壊時間：第１４改正日本薬局方一般試験法「崩壊試験法」に準じ、試験液を精製水として、日本薬局方崩壊試験機を用いて測定した。測定は６回行いその平均値を崩壊時間とした。

経口投与用活性炭製剤の製造：
本発明品１
精製水５０ｍＬに還元麦芽糖水あめ（アマルティーＭＲ−５０、東和化成製）５０ｇを溶かして結合液とした。この溶液１６ｍＬを乳鉢に秤取した薬用炭（日本薬局方薬用炭、オリエンタル薬品製）８ｇに加え、乳棒で練合を行った。十分に練合した後に直径１０ｍｍの臼に入れ、油圧プレス機にかけ、１５４Ｎで３０秒間加圧成型後、３０℃で乾燥を行い、１錠重量が７７０ｍｇの錠剤を得た。

本発明品２
乾燥温度を６０℃とした以外は、本発明品１と同様の方法で、１錠重量が７００ｍｇの錠剤を得た。
本発明品３
乾燥温度を８０℃とした以外は、本発明品１と同様の方法で、１錠重量が７５５ｍｇの錠剤を得た。
本発明品４
結合液として、還元麦芽糖水あめ１００ｇを精製水５０ｍＬに溶解したものを用いた以外は、本発明品１と同様な方法で、１錠重量が５００ｍｇの錠剤を得た。
本発明品５
精製水５０ｍＬに還元麦芽糖水あめ５０ｇを溶かして結合液とした。この溶液２０ｍＬを乳鉢に秤取した薬用炭１２ｇに加え、乳棒で練合を行った。十分に練合後、造粒して６０℃で乾燥し得られた顆粒を直径１０ｍｍの臼に入れ、油圧プレス機にかけ、１５４Ｎで３０秒間加圧成型し、１錠重量が５３０ｍｇの錠剤を得た。

比較例１
精製水１００ｍＬに乳糖１０ｇを溶解し、この溶液２０ｍＬを乳鉢に秤取した薬用炭１０ｇに加え、乳棒で十分に練合した。油圧プレス機を用いて直径１０ｍｍの臼に１５４Ｎで３０秒間加圧した後、６０℃で乾燥したが成型できなかった（比較品１）。
比較例２
精製水１００ｍＬにカルメロースナトリウム１．０ｇを溶解し、この溶液２４ｍＬを乳鉢に秤取した薬用炭１２ｇに加え、乳棒で十分に練合した。油圧プレス機を用い、直径１０ｍｍの臼に１５４Ｎで３０秒間加圧した後、６０℃で乾燥し、１錠中重量が５００ｍｇの錠剤（比較品２）を得た。
比較例３
精製水１００ｍＬにカルメロースナトリウム２．０ｇを溶解させた以外は、比較例２と同様の方法で、１錠中重量が５００ｍｇの錠剤（比較品３）を得た。

本発明品１〜５及び比較品１〜３の錠剤について、錠剤硬度、崩壊時間及び吸着能を評価した。錠剤硬度は各製剤各５錠について測定した。崩壊時間測定は６回行いその平均値を崩壊時間とした。吸着能は実施例１に準じ、ブリリアントブルー吸着率として求めた。測定結果を、表２及び３に示す。

本発明品１〜５は、経口投与用製剤として十分な錠剤硬度及び良好な崩壊性を有していた。また、ブリリアントブルー吸着率は８０％以上で高い吸着能を保持していた。これに対し、結合剤として乳糖を使用した比較品１は錠剤として製剤成型できなかった。また結合剤としてカルメロースナトリウムを使用した比較品２及び３は、崩壊が極めて遅く、経口投与用製剤としては不適であった。

実施例３
精製水５０ｍＬに還元麦芽糖水あめ４０ｇを溶解し、この溶液１６ｍＬを乳鉢に秤取した薬用炭８ｇに加え、乳棒で十分に練合した。次いで、油圧プレス機にかけ、直径１０ｍｍの臼に入れ、１５４Ｎで３０秒間加圧成型した。この成型物表面を還元麦芽糖水あめ粉末でコーティングし、６０℃で乾燥させた後、再びコーティング層を割り崩し、１錠重量が５００ｍｇの錠剤（本発明品６）を得た。

結合液として、還元麦芽糖水あめ１０gを精製水１０ｍＬに溶解したものを用いた以外は、本発明品６と同様にして、１錠重量が５００ｍｇの錠剤（本発明品７）を得た。

本発明品６及び７の製剤は、表４に示すように本発明品１〜５と同様に十分な錠剤硬度と良好な崩壊性を示し、高い吸着能を保持していた。また、摩損度は、いずれも錠剤の輸送時等における高い耐久性を示す値であった。なお、摩損度は、第十四改正日本薬局方解説書に記載の摩損度試験器を用いて、２５ｒ／ｍｉｎで５分間回転させて測定し、６錠の平均値を求めた。

実施例４
精製水５０ｍＬに還元麦芽糖水あめ５０ｇを溶かして結合液とした。この溶液１６ｍＬを乳鉢に秤取したフェノール樹脂より製造した平均粒子径２７０μｍ、比表面積１６２０ｍ²／ｇ、平均細孔径２．０３ｎｍ、細孔容積０．８２４ｍＬ／ｇの球状活性炭８ｇに加え、乳棒で十分に練合した。油圧プレス機を用い直径１０ｍｍの臼に１５４Ｎで３０秒間加圧した後、６０℃で乾燥させ、１錠重量が５００ｍｇの錠剤を得た。
この錠剤の錠剤硬度は４．３１ｋｇ、崩壊時間は２７．４秒であった。経口投与用錠剤として良好な性質を有していた。

上記実施例で得られた本発明経口投与用錠剤は、通常の錠剤と同様に簡便に服用でき、服用感が良好であった。

Claims (8)

1. 活性炭及びマルチトールを含有することを特徴とする、腎臓機能の低下した患者における血液透析の導入時期遅延のため又は薬物中毒若しくは食中毒のときにおける消化管器官内毒性物質の吸着のための経口投与用活性炭製剤。
2. マルチトールの含有量が３０〜７０重量％である請求項１記載の経口投与用活性炭製剤。
3. マルチトール水溶液を活性炭と練合し、湿潤状態で成型したものである請求項１又は２記載の経口投与用活性炭製剤。
4. 顆粒である請求項３記載の経口投与用活性炭製剤。
5. 請求項４記載の顆粒を圧縮成型した錠剤である経口投与用活性炭製剤。
6. マルチトール水溶液を活性炭と練合し、湿潤状態で直接圧縮成型した後、乾燥させて製造した錠剤である請求項１〜３のいずれか１項記載の経口投与用活性炭製剤。
7. 顆粒又は圧縮成型後の錠剤に粉末コーティングを行い、乾燥後コーティング層を剥したものである請求項４又は６記載の経口投与用活性炭製剤。
8. 粉末コーティングのコーティング剤がマルチトールである請求項７記載の経口投与用活性炭製剤。