JP2002506811A

JP2002506811A - ポリマーベースの迅速に溶解する錠剤およびその生成プロセス

Info

Publication number: JP2002506811A
Application number: JP2000536366A
Authority: JP
Inventors: ファン−ユリウ，; ミンマイケルヘー，; ジャナキラムニシャダーム，; クルディーパクシャルマ，; ジェームスシャナンチュー，; ジョセフエイ．フィックス，
Original assignee: ヤマノウチファーマテクノロジーズインコーポレイテッド
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2002-03-05
Also published as: KR20060093356A; JP2006306891A; HUP0102862A3; AU3197399A; CN1303275A; NZ507055A; EP1063972A1; EP1063972A4; PL344105A1; FI20002042A; US20030129226A1; NO20004643L; RU2227020C2; KR100725833B1; CA2325577A1; NO20004643D0; NZ525884A; CA2325577C; CN1180769C; WO1999047126A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの非サッカリド水溶性ポリマーを含み、有機溶媒残渣を含まない、水溶液中で迅速に崩壊し得る新規の圧縮錠剤、およびそのような医薬品を製造する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、医薬品、圧縮錠剤処方物、および錠剤を製造する方法の分野に関す
る。

【０００２】（発明の背景）薬学的に活性な薬剤は、投薬の安定性、経済性、容易性および利便性の理由に
起因して、経口投与のために固形錠剤として、一般的に処方される。しかし、多
くの患者は、錠剤投与を受けることが出来ないか、または受けようとしない。乳
児、子供、特定の傷害または疾患を羅患する個体、ならびに多くの高齢者および
身体障害者は、固形錠剤によって薬学的に活性な薬剤を有効に投与するのに十分
に、飲み込んだりまたは咀嚼したり出来ない。これらの個体への薬学的に活性な
薬剤の経口投与の有効な手段は、非常に有益である。液体処方物は、場合によっ
ては、この必要に答え得るが、液体処方物の技術的複雑性、ならびに患者の服薬
遵守および投与の容易さにおける困難性のために、液体処方物は、決して最適の
アプローチでない。従って、この患者集団へ投与され得る固形経口錠剤を開発す
る必要性が大いにある。これらの個体において、固形錠剤が薬学的に活性な薬剤
を投与するために使用される場合、粘膜（例えば、口腔前庭または口の舌下領域
）と接触すると迅速に崩壊し、その薬物の治療的有効用量を送達するその調製物
の能力は、主要な利点である。さらに、多くの状況において、薬学的に活性な成
分が可能な限り迅速に吸収されるように、素早く崩壊する錠剤を有することは、
重要である。

【０００３】しかし、このように迅速に崩壊し得る錠剤の製造は、非常に軟らかいまたは脆
いため、包装、出荷、および患者による取り扱いに耐えられない製品と典型的に
なる。体腔内で迅速に崩壊し得るが、包装、出荷、および取り扱いの間に破損し
ないほど十分に硬い錠剤を作製するほとんどの試みは、複雑で高価である製造プ
ロセスを生じている。

【０００４】さらに、多くの錠剤製造プロセスは有機溶媒を使用するため、不必要で望まし
くない有機溶媒残渣が、最終の錠剤処方物に残る。

【０００５】従って、包装され、そして患者によって取り扱われるのには十分に硬いが、体
腔（例えば、口腔）内に見られるものと類似の水性環境において迅速に崩壊し得
、かつ固形錠剤を飲み込む目的のためにさらなる流体成分を必要としない、圧縮
錠剤の必要性が存在する。有機溶媒を使用せずに、このような錠剤が比較的経済
的に作製され得れば、さらに有益である。本発明は、これらおよび他の必要性を
満たす。

【０００６】（発明の要旨）本発明は、処方物において均一であり、そして作製するのに経済的である錠剤
を有利に提供する。これらの圧縮錠剤の処方物および製造方法によって、驚いた
ことに、硬くて取り扱い中の破損に耐える錠剤が得られる。錠剤は有利に硬いが
、これらはまた、体液または他の水性媒体に接触すると、迅速に崩壊する。本明
細書中で記載される錠剤はまた、非常に改良された触覚効果を有し、この触覚効
果によって、他のいわゆる迅速に溶解する錠剤よりも、消費者にとって極めてよ
り口当たりのよい錠剤となる。

【０００７】本発明は、有機溶媒残渣を含まない圧縮錠剤処方物を含む生理的に受容可能な
錠剤を提供する。これは、体腔に置かれると迅速に崩壊し、少なくとも１つの水
溶性非サッカリドポリマーを含み、そして約０．５キロポンド〜約１２．０キロ
ポンドの硬度係数を有する。この圧縮錠剤は、６キロポンドより上の硬度係数を
有し得る。

【０００８】種々の実施態様において、非サッカリド水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシ
エチルセルロースであり得る。非サッカリド水溶性ポリマーは、錠剤の乾燥重量
の約０．５％〜約２０％の間であり得る。

【０００９】ＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドン、３−メチル−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−
ビニルアミドピロリドン、Ｎ−ビニルアセテートピロリドン、ビニルピロリドン
−酢酸ビニルコポリマー、およびアクリルアミド−ビニルピロリドンコポリマー
であり得る。ＰＶＰは、約３００万ダルトン未満の分子量（ＭＷ）を有し得、約
５万ダルトン未満のＭＷを有し得、または約３万ダルトンのＭＷを有し得る。Ｐ
ＶＰは、錠剤の乾燥重量の約５％であり得る。

【００１０】１実施態様において、本発明の錠剤は、低い成型性のサッカリドをさらに含む
処方物である。低い成型性のサッカリドは、マンニトール、ラクトース、グルコ
ース、スクロース、ラクチトール、またはそれらの混合物であり得る。低い成型
性のサッカリドは、錠剤の重量の約２５％〜約９９％の間であり得る。

【００１１】この処方物はまた、高い成型性のサッカリドを含み得るが、但し、この処方物
はデンプンを含有しない。高い成型性のサッカリドは、マルトース、マルチトー
ル、ソルビトール、またはそれらの混合物であり得る。高い成形性のサッカリド
は、錠剤の約０．５％〜約２０％の間であり得る。

【００１２】本発明はまた、薬学的に活性な成分をさらに含む錠剤を提供する。本発明の処
方物は、崩壊剤、風味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、人工甘味料、香料、および着
色料からなる群から選択される少なくとも１つ以上の添加剤をさらに含み得る。

【００１３】種々の実施態様において、本発明の錠剤は、水溶液中で、約１〜約４０秒で溶
解し、この錠剤は口腔内で溶解し、そしてこの水溶液は唾液である。本発明の薬
学的な錠剤は、体腔（例えば、口腔、口腔前庭、舌下腔、腟腔、鼻腔、直腸（肛
門）腔、または尿道腔）への送達に適切である。

【００１４】本発明は、薬学的錠剤を生成するためのプロセスを提供する。このプロセスは
、以下の工程：（ａ）少なくとも１つの非サッカリド水溶性ポリマーおよび少な
くとも１つの活性成分をともに含む処方物を顆粒化する工程であって、ここで、
この処方物中には有機溶媒が含まれない、工程；（ｂ）この顆粒化工程の生成物
を圧縮して錠剤形態とする工程；（ｃ）この工程（ｂ）の生成物を、通気した環
境に、少なくとも約５０％〜約１００％の相対湿度にさらすことによってこの錠
剤を加湿させる工程；および（ｄ）この錠剤を乾燥する工程であって、ここでこ
の錠剤の硬度が少なくとも約６キロポンドである、工程、を包含する。種々の実
施態様において、水溶性ポリマーは、ＰＶＰを含み；このＰＶＰは、約３００万
ダルトン未満の分子量を有し得るか、約５万ダルトン未満の分子量を有し得るか
、または約３万ダルトン未満の分子量を有し得；このＰＶＰは、その処方物の乾
燥重量の約５％であり得る。このプロセスのＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドン、
３−メチル−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリドン、Ｎ−ビニル
アセテートピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびアク
リルアミド−ビニルピロリドンコポリマーからなる群より選択され得る。

【００１５】このプロセスは、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの賦形剤を、
その錠剤中に添加する工程を包含し得る。種々の実施態様において、この滑沢剤
は、その処方物の乾燥重量の約０．５％〜約１．０％の範囲内で存在し得、その
その処方物における滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カ
ルシウムであり得、その処方物における賦形剤は、その処方物の乾燥重量の約８
０％〜約９８％の範囲内であり得、その処方物におけるその賦形剤は、その処方
物の乾燥重量の約９５％の範囲内であり得、またはその処方物における賦形剤は
、マンニトールであり得る。

【００１６】このプロセスの代替の実施態様において、工程（ａ）において、顆粒化中の温
度は、約１０℃〜約７０℃であり得；工程（ｂ）において、圧縮は、プレス成型
によってであり得；工程（ｂ）において、圧縮は、約０．３〜約６．０キロポン
ドの硬度を有する錠剤を製造し得；工程（ｃ）において、加湿は、約５０％〜約
１００％の相対湿度の間であり得；工程（ｃ）において、加湿は、約８５％の相
対湿度であり得；工程（ｃ）において、温度は約２５℃であり得；工程（ｃ）に
おいて、加湿は、約３０分間または約６０分間の間継続し得、約４キロポンド〜
約５キロポンドの硬度を有する乾燥した錠剤を生じ得る。

【００１７】別の実施態様において、このプロセスの工程（ｃ）は、約１２０分間継続する
加湿工程を有し得、約５キロポンド〜約１２キロポンドの硬度を有する乾燥した
錠剤、または約７キロポンドの硬度を有する乾燥した錠剤をもたらし得る。この
プロセスにおいて、工程（ｄ）は、工程（ｃ）のものよりも高い温度および低い
相対湿度で起こり得る。工程（ｄ）は、約４０℃の温度で起こり得るか、または
約３０％の相対湿度で起こり得る。

【００１８】本発明はまた、以下の工程を含むプロセスによって作られる錠剤を提供する：
（ａ）少なくとも１つの水溶性非サッカリドポリマーおよび少なくとも１つの活
性成分をともに含む処方物を顆粒化する工程であって、ここで、この処方物中に
は有機溶媒が含まれない、工程；（ｂ）この顆粒化工程の生成物を圧縮して錠剤
形態とする工程；（ｃ）この工程（ｂ）の生成物を、通気した環境に、少なくと
も約５０％〜１００％の相対湿度にさらすことによって乾燥したこの錠剤を加湿
させる工程；および（ｄ）この錠剤を乾燥する工程であって、ここでこの錠剤の
硬度が約０．５キロポンド〜約１２キロポンドである、工程。この可溶性ポリマ
ー、非サッカリドポリマーは、ＰＶＰであり得る。１つの実施態様において、こ
のＰＶＰは、その処方物の乾燥重量の約５％であり、そして加湿工程は、約６０
分間であり、約４キロポンド〜約５キロポンドの硬度を有する乾燥した錠剤を生
じる。別の実施態様において、ＰＶＰは、その処方物の乾燥重量の約５％であり
、そして加湿工程は約１２０分であり、約５キロポンド〜約１２キポンドの乾燥
した錠剤、または約７キロポンドの硬度を有する乾燥した錠剤を生じ得る。

【００１９】本発明の性質および有利な利点のさらなる理解は、本明細書の残りの部分、図
面および請求の範囲を参照することによって実現され得る。

【００２０】本明細書において引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、本明細書
において、全ての目的のために参考として明示的に援用する。

【００２１】（発明の詳細な説明）本発明は、口の粘膜のような体腔との接触に際して迅速に崩壊し得る、新規の
薬学的に受容可能な錠剤を提供する。本発明の錠剤は、有機溶媒残渣を含まない
。本発明の錠剤はまた、その処方物中で均一であり、そして十分な硬度がある。
その結果、本発明の錠剤は、取り扱いおよび出荷からそれらを保護するための、
外側のコーティングまたは層を必要としない。そのような錠剤を作製する方法も
また提供される。

【００２２】（定義）用語「錠剤」とは、その一般的な文脈において使用され、そして組成物の混合
物を体腔に嚥下または適用するために利便性の良い形態に圧縮および／または成
形することによって作製された固形組成物をいう。

【００２３】用語「処方物」とは、本発明の錠剤を作製するために使用される、いかなる組
成物の混合物をもいう。

【００２４】用語「体腔」とは、錠剤を受容し得るいかなる体腔をもいい、これは口腔、口
腔前庭、舌下腔、眼腔、耳腔、膣腔、鼻腔、直腸腔、および尿道腔を含む。

【００２５】用語「有機溶媒」および「有機溶媒残渣」とは、その一般的な文脈において使
用され、そしてこれは、例えば、アルコール、イソプロピルアルコール、エタノ
ール、メタノール、塩化メチレン、アセトンなどを含む。

【００２６】用語「硬度係数」または「錠剤硬度」とは、錠剤の「粉砕」力または「抗張」
力をいう。そしてこれは、放射状方向の圧縮によって錠剤を破壊するために必要
とされる力として規定される。これは代表的には、多くの市販の錠剤硬度テスタ
ー（下記を参照のこと）のうちの１つを使用して測定される。

【００２７】用語「水溶性ポリマー」とは、水溶液に可溶性であり、少なくとも約１０，０
００ダルトンの分子量を有するポリマー組成物をいう。

【００２８】用語「ポリビニルピロリドン」または「ＰＶＰ」とは、ビニルピロリドンの任
意のポリマー、またはその誘導体をいう。ＰＶＰは、代表的に、フリーラジカル
ポリマー化プロセスによって作製されるが、いかなる可溶性グレードのビニルピ
ロリドンのポリマーも、本発明の組成物および方法において使用され得る。代表
的には、直鎖状ＰＶＰポリマーは水溶性であり、そして架橋ＰＶＰポリマーは非
水溶性である。

【００２９】用語「サッカリド」とは、いかなる天然供給源または合成供給源にも由来する
、いかなるモノサッカリドもしくはポリサッカリド、またはそれらの誘導体をも
いう。用語「低成形性のサッカリド」とは、１０〜５０ｋｇ／ｃｍ²の圧力下で直径８ｍｍのパンチ（鋳型）を用いて、１５０ｍｇのサッカリドを錠剤にする場
合に、０〜２ｋｐの硬度を示すサッカリドをいう（例えば、マンニトール、ラク
トース、グルコース、スクロース、キシリトール、および類似のサッカリド）。
用語「高成形性のサッカリド」とは、１０〜５０ｋｇ／ｃｍ²の圧力下で直径８ｍｍのパンチ（鋳型）を用いて、１５０ｍｇのサッカリドを錠剤にする場合に、
２ｋｐ以上の硬度を示すサッカリドをいう（例えば、マルトース、マルチトール
、ソルビトール、オリゴサッカリド、および他の類似のサッカリド（これらは全
て、米国特許第５，５７６，０１４号に規定される））。

【００３０】用語「摩損度」とは、圧縮錠剤の物理的強度測定をいい、そしてこれは、磨耗
および摩減に抵抗する圧縮錠剤の能力として規定される。これは、代表的には、
回転式容器中で錠剤を回転させ、そして重量の損失を決定することによって測定
される（下記を参照のこと）。

【００３１】用語「薬学的活性成分」とは、この錠剤に添加される、いかなる医薬、栄養剤
、一時的緩和剤（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）、薬物、または製剤をもいう。

【００３２】用語「崩壊剤」とは、下記のように、錠剤の崩壊時間を減少させる（崩壊速度
を加速する）いかなる組成物をもいう。

【００３３】用語「風味料」とは、処方物のまずい食味に風味を添加するか、またはそれを
マスクするいなかる組成物をもいう。

【００３４】用語「人工甘味料」とは、処方物の食味を甘くするいかなる合成組成物をもい
う。例えば、好ましい実施態様において、本発明の錠剤および製造プロセスは、
風味料スクラロース（下記に、詳細に記載される）を使用する。

【００３５】用語「香料」とは、処方物の香味もしくは食味に寄与するか、またはその不快
な匂いをマスクする、いかなる組成物をもいう。

【００３６】用語「着色料」とは、処方物に色を添加するいかなる組成物をもいう。

【００３７】用語「顆粒化」とは、下記のように、水溶液中で処方物を混合および調合する
プロセスをいう。

【００３８】用語「圧縮化」とは、鋳型の中でのように、錠剤を形成するために、処方物に
対して圧縮力を適用するプロセスをいう。

【００３９】用語「加湿化」および「加湿」とは、相対的に湿潤な（水分飽和した）環境と
錠剤を反応させるように、この錠剤に対して水分を添加するプロセスをいう。用
語「相対的湿度」とは、その一般的な文脈において使用され、そして気体中の水
分飽和の百分率をいう。

【００４０】用語「乾燥化」および「乾燥」とは、下記のように、加湿化錠剤の乾燥化のよ
うに、組成物中の水分含量を低減させるプロセスをいう。用語「乾燥化錠剤」と
は、最初の顆粒化および錠剤形態への圧縮化の後に錠剤を乾燥させる場合のよう
に、処方物中の水分量を低減させるための任意の様式で処理された錠剤をいう。

【００４１】用語「賦形剤」とは、処方物に対して大きさを加えるために処方物に添加され
る、任意の不活性な物質または組成物をいう。

【００４２】用語「プレス成形」とは、錠剤を作製するために湿潤処方物の圧縮を伴う場合
のように、処方物に圧縮力を置いてこの組成物を圧縮および成形する、いかなる
装置をもいう。

【００４３】用語「生理学的に受容可能な」とは、生理学的（インビボ）条件下で、細胞お
よび組織に対して有害でない（すなわち、非毒性である）物質または組成物の、
いかなる組合わせをもいう。

【００４４】（１．錠剤の処方物）本発明は、体腔に配置される場合、任意の流体の同時適用または摂取の必要な
しに、迅速に崩壊する錠剤を提供する。例えば、本発明の錠剤は、流体を摂取す
る必要性を必要とせずに、口腔にて迅速に崩壊する。水または他の流体の同時摂
取なしの素早い崩壊性錠剤を使用し得ることは、個体の年齢または状態、時間ま
たは配置にかかわらない、簡便な錠剤の投与を可能にする。この特性は、乳児、
幼い幼児、高齢者、障害者などにおける使用に特に適切である。さらに、錠剤が
経口的に与えられる場合、錠剤の迅速な崩壊は、錠剤によって運ばれる薬物の効
果において重要な因子であり得る。ある状況において、迅速な崩壊は薬物の活性
を高める。

【００４５】本発明の迅速な崩壊性錠剤は、約１秒〜約４０秒で崩壊し、製造、包装および
流通プロセスの間、操作手順に耐えるために適切な硬度（約０．５Ｋｇより大き
い）を有する。

【００４６】さらに、本発明の錠剤は、有機溶媒残渣を含まない。本発明の製造プロセスに
おいて有機溶媒は、使用されない。

【００４７】代表的な錠剤について、その処方物および製造プロセスは、２つのほとんど互
いに排他的な性質（迅速な溶解性および硬度）の間の釣合い（ｔｒａｄｅｏｆｆ
）である。通常、錠剤の容易な溶解性（すなわち、崩壊の迅速さ）が増加する場
合、錠剤の硬度は減少する。本発明は、これらの以前の制限を克服し、製造およ
び操作に必要とされる物理的性質（例えば、硬度）と、インビボの迅速な崩壊（
溶解）特性の間の最適なバランスを達成する、新規な処方物および製造プロセス
を、他の有利な性質（例えば、有機溶媒を含まず、そして改善した滑らかな触覚
効果（「口感覚（ｍｏｕｔｈｆｅｅｌ）」）を有する）に加えて提供する。

【００４８】１．錠剤処方物中の結合剤としての水溶性ポリマー本発明の錠剤処方物は、少なくとも１つの水溶性または水分散性のポリマー（
これらはサッカリドではない）を有する結合剤を含む。代わりの実施態様では、
非サッカリド水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム（アルギン酸および誘導体）、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、一般的なセルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、グ
ルカン、マンナン、キサンタンガム（ｘａｎｔａｎｇｕｍ）などであり得る。
錠剤は、これらの水溶性ポリマー結合剤の任意の組み合わせを含み得る。

【００４９】これらの錠剤に使用される結合剤はまた、例えば、マルトース、マルチトール
、ソルビトール、またはこれらの混合物のような高い成型性のサッカリドのよう
な別の結合剤とともに、水溶性の非サッカリドポリマー（単数または複数）の混
合物を含み得る（低い成型性のサッカリドは、以下に記載されるように、充填材
として錠剤処方物に含まれ得る）。

【００５０】ある実施態様では、有利な結合剤の組み合わせには、約１：９〜約９：１の重
量比にて、非サッカリド水溶性ポリマーおよび高い成型性のサッカリドを含み得
る。本発明の錠剤は、これらの比によって制限されず、ある実施態様では、高い
成型性のサッカリドを含まない（低い成型性のサッカリドはまた、以下に示され
るように、必要に応じて錠剤処方物中に含まれ得る）。

【００５１】結合剤は、錠剤に粘着性を与え、圧縮後に錠剤の強さを確実にする。水溶性結
合剤はまた、下記に議論される、加湿工程において重要である。結合剤は、水の
吸収で膨潤し、処方物の他の組成物のより徹底的な水和および錠剤中への水のよ
り深い浸透を可能にする。非サッカリド水溶性ポリマーはまた、本発明の錠剤の
迅速な崩壊特性に寄与し、崩壊剤として作用する。非サッカリド水溶性ポリマー
はまた、口に溶解する場合、錠剤の「滑らかな感覚（ｓｍｏｏｔｈｆｅｅｌｉ
ｎｇ）」に寄与し、高める。

【００５２】ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）は、本発明の好ましい非サッカリド水溶
性ポリマー結合剤である。１つの実施態様では、処方物の非ＰＶＰ水溶性ポリマ
ー結合剤（単数または複数）をＰＶＰによって部分的にまたは完全に置き換える
ことによって、ステアリン酸マグネシウムのような低レベルの非水溶性滑沢剤が
、錠剤が口の中に溶解した場合、「滑らかな感覚」という特性を保持しながら処
方物中で使用され得る。ＰＶＰの使用はまた、以下に議論されるように、より素
早いインビボの崩壊／溶解時間を提供する。

【００５３】処方物中での結合剤としてのＰＶＰのみの使用によって、水分に対してより良
い抵抗性を有する錠剤となる（すなわち、この錠剤は製造後に水分の吸収がより
少ない）。処方物中のサッカリドの代わりのＰＶＰの使用は、天然の供給源から
の材料に対して他の合成ポリマーを使用した場合と同じ利点（すなわち、より低
い混入物レベルおよび価格）を有する。

【００５４】ＰＶＰは、ビニルピロリドンの任意のポリマーであり得る。ＰＶＰは、例えば
、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の登録商標でＢＡＳＦ，Ｊ
ａｐａｎによって供給される）またはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）（Ｇａｆ
Ｃｏｒｐ．，Ｗａｙｎｅ，ＮＹ）のような種々の市販の供給源から入手し得る。
好ましい実施態様では、溶解性ＰｏｖｉｄｏｎｅＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標
）３０は、錠剤の製造に使用される（３０の値、つまりＫ値は、３０，０００ダ
ルトンの平均のＰＶＰ分子量を示す）。代わりの実施態様では、ＰＶＰは、Ｎ−
ビニルピロリドン、３−メチルＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリ
ドン、Ｎ−ビニルアセテートピロリドン（コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏ
ｎｅ）、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４（登録商標），ＢＡＳＦ，Ｊａｐａｎ）、
ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（Ｖｏｊｎｏｖｉｃ（１９９３
）Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｕｌａｔｉｏｎ１０：８９−９９）、アクリルア
ミド−ビニルピロリドンコポリマー（ＧＡＦＩｔａｌｉａ；Ｔａｎａｋａ（１
９８８）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６：４６４５−４６５１）、また
は任意のこれらのＰＶＰ誘導体であり得る。

【００５５】種々の実施態様では、処方物中のＰＶＰの量は、錠剤の体積の約０．５％〜約
１０％の間である。１つの好ましい実施態様では、ＰＶＰは、体積の約５％であ
る。１つの実施態様では、ＰＶＰは、処方物の約５％の全てにおいて、処方物中
ただ１つの結合剤として使用される。代わりの実施態様では、ＰＶＰは、少なく
とも１つの他の結合剤（例えば、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロースのような水溶性ポリマー、または、例えばマルトース
のような高い成型性のサッカリド）とともに種々の量で使用される。模範的な結
合剤の組み合わせには、約０．５％のＰＶＰおよび約４．５％マルトース；約１
．５％のＰＶＰおよび約３．５％マルトース；約２．５％のＰＶＰおよび約２．
５％マルトース；約３．０％のＰＶＰおよび約２．０％マルトース、または他の
任意のマルトースおよびＰＶＰの組み合わせ、またはこれらの等価な組成物が挙
げられる。

【００５６】処方物中で唯一の結合剤としてのＰＶＰの使用（すなわち、本発明の製造プロ
セス中結合剤として、水溶性ポリマーまたは例えばマルトースのような高い成型
性のサッカリドの代わりに）は、顕著に減少した摩損度を有する錠剤を製造する
。例えば、マンニトールが結合剤として４．５％マルトースおよび０．５％ＰＶ
Ｐを使用する流動床顆粒化機中で顆粒化された場合、得られた錠剤は、１．４％
の摩損度を示した。５％ＰＶＰの結合剤溶液（マルトース無し）を使用すること
以外同一条件下で処理される場合、得られる錠剤の摩損度は、０．７％に減少し
た。マルトース／ＰＶＰ結合剤溶液をＰＶＰ結合剤のみの溶液と置き換えること
によって観測される錠剤摩損度における有意な減少は、錠剤の物理的性質および
一体性の点において有意な利点を与える。

【００５７】２．錠剤処方物における賦形剤として低成型性のサッカリド本発明は、必要に応じて、錠剤処方物中に賦形剤として、マンニトール、エリ
スリトール、キシリトール、ラクトース、グルコース、スクロース、ラクチトー
ル、または他の同様なサッカリドもしくは低成型性のこれらの誘導体のような、
単一または低成型性の２つのサッカリドの混合物またはこれらの混合物を含む錠
剤処方物を提供する。異なる実施態様では、低成型性のサッカリドは、錠剤の重
量の約４０％〜約９９％、または約２５％〜約９８％である。

【００５８】３．錠剤処方物中で有機溶媒が使用されない錠剤製造プロセスは、しばしば有機溶媒を使用し、最終錠剤製品に有機溶媒残
渣を残す（例えば、日本特許出願番号平７−９１０８３；Ｋｉｇａｓａｗａら、
米国特許第４，５７２，８３２号；Ｇｒｅｇｏｒｙら、米国特許第４，３７１，
５１６号；Ｃｏｎｔｅら、米国特許第５，５６０，１６９号を参照のこと）。本
発明の方法は、製造プロセスにおいて有機溶媒を利用しない。これによって、最
終錠剤が完全にいかなる有機溶媒残渣をも含まなくなる。

【００５９】４．他の処方物成分１つの実施態様において、本発明の錠剤は、必要に応じて、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはこれらの誘導体のような不溶性滑沢剤を含む。種々の実施態様に
おいて、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の重量のうち、０．１％と２．０％
との間、または０．５％と１．０％との間である。滑沢剤は、錠剤の製造に役立
つ；例えば、これらは、圧縮型（ｐｒｅｓｓｉｎｇｄｉｅｓ）およびパンチャ
ーに対して、圧縮された処方物の「取り出し固着（ｅｊｅｃｔｉｏｎｓｔｉｃ
ｋｉｎｇ）」を妨げることに役立つ。

【００６０】別の実施態様において、本明細書において記載される非サッカリド水溶性ポリ
マー（例えば、ＰＶＰ）以外の崩壊剤は、崩壊の速度を増加するために処方物に
添加される。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍ
ｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、デンプングリコレートナトリウムなどが挙げられる
；例えば、Ｋｈａｔｔａｂ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
４５：６８７〜６９１（１９９２）を参照のこと。

【００６１】本発明の錠剤は、任意の医薬、薬物、緩和剤、栄養物、または薬学的に活性な
物質などをさらに含み得、例えば、薬物、医薬、栄養物、プラセボなどが本発明
の処方物に添加され得る。しかし、本発明は、広範な種々の錠剤に広く適用可能
である。この錠剤は、例えば、制酸剤、胃腸薬、鎮痛薬、抗感染剤、ＣＮＳ活性
剤、心血管薬、咳治療薬、ビタミン、ならびに他の薬学的栄養性薬剤および食物
性薬剤のための錠剤を含むがこれらに限定されない。好ましい実施態様では、医
薬、薬物、緩和剤、栄養物または薬学的に活性な物質の粒子サイズは、口腔内の
最終製品（本発明の錠剤）の「口あたり（ｍｏｕｔｈｆｅｅｌ）」または滑ら
かな触感の効果が消極的に影響されないような範囲内である。

【００６２】口内に与えた場合、苦い味またはピリピリする効果を有する医薬、薬物、緩和
剤、栄養物または薬学的に活性な物質のために、余計な味をマスキングする成分
が添加（例えば、乾燥ペパーミント風味の噴霧）され、錠剤の良好な臨床的受容
性を保証する。コーティングされた活性物質の５０％（重量／重量）までが、処
方物に含まれ得る。コーティングされた物質の粒子サイズは、４２５μｍ（＃４
０メッシュ）未満でなければならない。着色料、風味料、および甘味料はまた、
最終製品の感覚受容性の特徴全体を改善するために処方物に含まれ得る。

【００６３】ＦＤＡにより承認されそして保証される限り、任意の着色料が用いられ得る。
例えば、例証的な着色料としては、アルーラレッド（ａｌｌｕｒａｒｅｄ）、
フスチン酸Ｄ（ａｃｉｄｆｕｓｃｈｉｎＤ）、ナフタロンレッドＢ（ｎａｐ
ｈｔａｌｏｎｅｒｅｄＢ）、フードオレンジ８、エオシンＹ、フィロキシ
ンＢ（ｐｈｙｌｏｘｉｎＢ）、エリスロシン、ナチュラルレッド４、カーマイ
ン（少数を挙げる）が挙げられる。錠剤処方物への色素添加の最も通常の方法は
、顆粒化工程の前に結合溶液中で色素を溶解することである。

【００６４】１つの実施態様において、甘味料が錠剤処方物に添加され、甘味を生成するか
または添加する（これは、サッカリド充填剤および結合剤（例えば、マンニトー
ル、ラクトースなど）の存在により生じる）。例えば、シクラメート、サッカリ
ン、アスパルテーム、アセスルファームＫ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ（１９９７）Ｆ
ｏｏｄＣｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：１１７７〜１１７９）など（Ｒｏｌ
ｌｓ（１９９１）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５３：８７２〜８７８）が用
いられ得る。砂糖以外の甘味料は、錠剤の全容積を減じ、そして顆粒の物理的特
性に影響しない利点を有する。

【００６５】１つの実施態様では、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）が錠剤、処方物、
および本発明の製造工程中の甘味料として用いられる。これは、例えば、錠剤処
方物中で用いられる他の物質（例えば、活性薬物）の味をマスクするために用い
られ得る。スクラロースは、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓＭｃＮ
ｅｉｌＳｐｅｃｉａｌｔｙＰｒｏｄｕｃｔｓｃｏｍｐａｎｙ（国際的に、
ＭｃＮｅｉｌＳｐｅｃｉａｌｔｙは、ＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標）Ｂｒａｎｄ
Ｓｗｅｅｔｎｅｒの名前でスクラロースを市販している）により製造されたＦ
ＤＡの承認する人工甘味料である。スクラロースは、塩素化されたスクロース誘
導体で、分子量３９７．６４、融点１３０℃である。スクラロースは、糖より約
６００倍甘い（例えば、ＭｅｄＬｅｔｔＤｒｕｇｓＴｈｅｒ．１９９８
Ｊｕｌ３；４０（１０３０）：６７〜６８も参照のこと）。これは、本発明の
処方物の他の賦形剤と化学的に適合する。１つの実施態様において、最終錠剤製
品の約１％〜約５％がスクラロースである。

【００６６】別の実施態様において、生分解性ミクロスフェアもしくはカプセルまたは組成
物（例えば、薬学的）の持続性送達を可能にする他の生分解性ポリマー構成（例
えば、Ｐｕｔｎｅｙ（１９９８）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：１５３
〜１５７を参照のこと）は、本発明の錠剤に含まれ得る。これは、第２の薬剤を
放出する（本発明の）迅速に崩壊する錠剤（持続性送達構築物）の有利な組み合
わせを可能にする。

【００６７】（２．製造プロセス）本発明は、本発明の迅速に崩壊する錠剤の製造方法を提供する。この工程は、
錠剤の製造者が顆粒化（混合）工程、圧縮工程および２つの処理工程（加湿工程
および乾燥工程）を含むことに関与する。これらの処理工程のすべては、従来の
処理装置以外のものは必要としない。

【００６８】（１．顆粒化工程）上記のように、錠剤の成分（例えば、薬学的に活性な物質、結合剤、充填剤、
滑沢剤などを含む）は、水溶液中で混和されるか、または顆粒化される。この混
和プロセスは、通常、「湿式顆粒化（ｗｅｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）」と呼
ばれる。「顆粒化」は、小粒子がより大きく持続性の凝集物に集合される工程（
ここでは、もとの粒子がなお同定され得る）においてサイズ増大工程として、通
常、規定される。「湿式顆粒化」は、増大プロセスへ溶剤および結合剤を添加す
る顆粒化と呼ばれるように、この工程のバリエーションである。例えば、Ｌｉｐ
ｐｓ（１９９３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８３：９３７〜９４７を参照のこと
。

【００６９】種々のこのような混和もしくは混合または顆粒化が通常、利用可能である。例
えば、顆粒化は、ＦｌｕｉｄＢｅｄＧｒａｎｕｌａｔｏｒ（例えば、Ｇｌａ
ｔｔＡｉｒＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓＩｎｃ．，Ｎ．Ｊ．により設計されたも
の）で実行され得る。

【００７０】顆粒化の間の温度は、温度が処方物中のいずれかの成分の融点を越えず、そし
て噴霧と乾燥との間の平衡が保たれる限り、任意の点に設定され得る。代表的に
は、温度は、２０℃〜５０℃の範囲に設定される。

【００７１】（２．圧縮工程）顆粒化工程後の処方の圧縮は、錠剤の組成物が十分に滑沢であるという条件で
、任意の錠剤プレスを用いて達成され得る。処方物における滑沢剤のレベルは、
代表的には、滑沢剤として最も通常に用いられるステアリン酸マグネシウムを有
する０．５〜１％の範囲内である。この工程に作用する多数の代替手段が利用可
能であり、そして本発明は、いずれの特定の装置の使用によっても制限されない
。好ましい実施態様においては、この圧縮工程は、回転式錠剤プレスを用いて実
行される。回転式の錠剤化機は、錠剤を形成するための複数の貫通孔または型板
を有する回転基板を有する。この処方物は、型板に挿入され、そして続いて圧縮
成形される。

【００７２】錠剤の直径および形状は、顆粒化組成物の圧縮のために選択された型板および
穴あけ器に依存する。錠剤は、円盤状、長円形、長楕円形、丸型、円柱状、三角
状などであり得る。錠剤は、破壊の容易さでスコア付けされ得る。上部表面また
は底部表面は、記号または文字で浮き彫りまたは刻印され得る。

【００７３】圧縮力は、どんな物理的特徴（例えば、所望の、硬度、砕けやすさ、インビボ
崩壊性または溶解の特徴など）が錠剤製品に所望されるかという圧縮の型／形式
、所望の錠剤外観およびサイズなどに基づいて選択され得る。圧縮段階からの錠
剤は、代表的に約０．３〜約６ｋｐの硬度を有する。

【００７４】好ましい実施態様では、用いられる圧縮力の量は、少なくとも、型板および圧
縮成形機から押し出され得、そして保湿／乾燥チャンバーに移動され得る錠剤形
態を作製するために必要な力の大きさである。圧縮力の最小力が用いられる場合
、製造プロセスにおけるこの時点での錠剤は、包装され、発送されまたは消費者
により取り扱われるには軟らかすぎることが予期される。しかし、以下に記載の
ように、引き続く処理工程は、錠剤を十分に固化し、錠剤の完全性の受容されな
い量の損失（粉砕化、剥落化などで）なしに、包装され、発送されそして取り扱
われるのに十分硬い（ただし投与の際には迅速に崩壊し得る）製品を作製する。

【００７５】（３．加湿工程および乾燥工程）迅速に崩壊し、かつ、比較的高度な強度（増強された硬度）を有する錠剤を提
供するために、本発明の方法は、２工程の処理段階を提供する。この段階は、加
湿工程および乾燥工程を含む。両方の処理が、単一の環境チャンバで行われ得る
。ここでは、温度および湿度の両方が、正確に制御され得る。これらの工程を行
うために多くの手段が利用可能であり、そして本発明は、任意の特定の装置の使
用には限定されない。

【００７６】加湿工程の処理条件は、この乾燥工程よりも、より低温およびより高湿度（よ
り高い相対湿度）レベルに設定されるべきである。所望の最終生成物の特性は、
慣用の試験および処理条件の最適化によって達成され得る。この条件は、個々の
処方物、特にその錠剤中のＰＶＰの量または型に依存する。

【００７７】加湿工程において、錠剤形成材料に含まれる水溶性ポリマー結合剤は、水の吸
収の際に膨潤し、その処方物の他の成分のより完全な加湿（水和）、およびその
錠剤内部への湿潤剤（水）のより奥深くへの浸透を可能にする。乾燥プロセスに
おいて、その水は、その錠剤から除去される。乾燥プロセスにおける結合剤によ
るこの水の喪失によって、より硬い錠剤が生じる。他者によって、短い加湿（１
０秒〜３０分）に続く乾燥工程が、比較的軟らかい内部（圧縮工程における力の
量により決定される）および比較的硬い外部（外側）の表面層を有する錠剤を生
じることが示されている。この結果は、さらに、包装され、出荷され、そして取
り扱われるに十分な硬度を有するが、なお、体腔に入ると迅速に崩壊し得る錠剤
である。驚くべきことに、本明細書において開示される本発明において、本発明
の処方を用いたさらにより長い加湿時間（３０分以上）によって、その錠剤中に
均一な硬度がもたらされ、そして迅速な崩壊時間をなおも維持する改良された硬
度を有する錠剤が提供される。

【００７８】異なる実施態様において、加湿工程における相対湿度（ＲＨ）は、約５０％〜
約１００％であり；この加湿工程は、約５分〜約１２時間の間継続し；そして加
湿工程が行われる温度は、約２０℃（ｍｉｎｕｔｅ）〜約５０℃（ｍｉｎｕｔｅ
）の間であり得る。好ましい実施態様において、賦形剤として９５％のマンニト
ール、および結合剤として５％マルトースを用いて処方された錠剤について：加
湿は２５℃、８５％相対湿度を３０分間、続いて乾燥は、４０℃、３０％相対湿
度を３０分間であり得る。これらの処理条件はまた、０．５％のＰＶＰおよび４
．５％のマルトース溶液を結合剤として用いたバッチに適用され得る。

【００７９】５％ＰＶＰ溶液が唯一の結合剤として使用される（すなわちマルトースも他の
サッカリドもない）実施態様において；加湿時間は、好ましくは、約６０分から
約１２０分間へと増加される。異なる乾燥条件を使用して、所望の錠剤硬度を達
成し得る。この硬度は、その錠剤が乾燥された後に測定される。例えば、５％Ｐ
ＶＰ（結合剤として）処方を用いると、その錠剤の硬度は、３０分の加湿処理を
用いると、乾燥時間の長さに拘らず約３Ｋｐ未満である。加湿時間を約６０分間
に延長すると、代表的には、乾燥時間の長さに拘らず、約４．０ｋｐ〜約５．０
Ｋｐへの錠剤硬度の増加がもたらされる。加湿時間を約１２０分間へさらに延長
すると、代表的には、乾燥時間の長さに拘らず、約５Ｋｐ〜約７Ｋｐ〜約１２ｋ
ｐへの錠剤硬度の増加がもたらされる。錠剤硬度を測定する手段は、以下に記載
される。

【００８０】本発明は、乾燥後に、約０．５キロポンド（ｋｐ）〜約１２．０Ｋｐの範囲の
硬度を有する錠剤を提供する。好ましい実施態様において、この錠剤の硬度は、
約４ｋｐ〜約７ｋｐの範囲であり、最も好ましくは、約６．０ｋｐを超える。

【００８１】（３．錠剤特性の測定）本発明の製造方法は、頬空間内に、舌下に、膣内に、直腸内などのような、粘
膜上に配置された場合に、体腔内で迅速に崩壊し得、なおも、包装、出荷および
患者の取り扱いに耐えるに充分硬い、新規の錠剤を生成する。本発明の錠剤の優
れた品質（物理的特性）は測定可能であり、そしてこのような測定は、他のプロ
セスによって製造された錠剤と比較するために、例えば、品質管理のために使用
され得る。物理的特性は、特許文献、薬学的文献および科学文献に充分に記載さ
れる、種々の従来のアッセイおよび試験を使用して測定され得る。例えば、Ｋｏ
ｐｐ（１９８９）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：７９〜８２を参
照のこと。いくつかの例示的な試験が以下に記載される（錠剤硬度、摩損度、崩
壊時間、溶解時間、湿潤時間および間隙率を測定するための手段を含む）。

【００８２】（１．錠剤硬度：「粉砕（Ｃｒｕｓｈｉｎｇ）」または「引っ張り（Ｔｅｎ
ｓｉｌｅ）」強さ）錠剤の硬度は、その錠剤の物理的な強度の測定である。錠剤の、使用前の保存
、輸送、および取り扱いの条件下での欠け（ｃｈｉｐｐｉｎｇ）、磨耗、または
破損に対する耐性は、その硬度、または「粉砕強度」に依存する。錠剤の「粉砕
」または「引っ張り」強度は、半径方向への圧縮によって錠剤を破壊するために
必要とされる力と定義される。代表的には、多数の市販の錠剤硬度計の１つを使
用して、測定される。例えば、「Ｓｔｏｋｅｓ」および「Ｍｏｎｓａｎｔｏ」硬
度計は、コイルスプリングによって生じた力が錠剤に対して直径方向に付与され
る場合にその錠剤を破壊するために必要とされる力を測定する。「Ｓｔｒｏｎｇ
−Ｃｏｂｂ」硬度計もまた、錠剤を破壊するために必要とされる、直径方向に付
与される力を測定し、エアポンプによって付与される力は、プランジャーをアン
ビル上に配置された錠剤に押し付ける。電気的に作動する硬度計（例えば、Ｓｃ
ｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置（「Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ」としても公知））もまた、使
用され得る。ＴＳ−５０Ｎ，ＯｋａｄａＳｅｉｋｏＣｏ．，Ｊａｐａｎ；Ｂ
ｉ（１９９６）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４４：２１２
１〜２１２７もまた、参照のこと。

【００８３】（２．摩損度）錠剤の摩損度は、錠剤の物理的強度の測定値であり、そして圧縮した錠剤が摩
耗および摩損に抵抗する能力と定義される。代表的には、回転容器中で錠剤を回
転させ、そして重量損失を決定することによって測定される（ＤｅＪｏｎｇ（
１９８７）ＰｈａｒｍＷｅｅｋｂｌ（Ｓｃｉ）９：２４〜２８を参照のこと）
。これらの回転デバイスは、「摩損度試験器（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）」と称
される。これらの摩損度試験器は、錠剤サンプルに対して摩擦摩耗を提供し、そ
して錠剤の、摩耗および摩損に対する抵抗を測定するために使用される。重量の
損失は、制御された速度で回転するドラムの固定数の回転の後、測定される。

【００８４】摩損度試験器装置は、代表的には、磨き上げた内部表面を有する透明な合成ポ
リマーの２８５ｍｍドラムを使用する。ドラムの片側は取り外し可能である。こ
の錠剤は、ドラムの中央から外側へと伸びる湾曲した突出部によってドラムの各
回転で引っくり返される。このドラムはデバイスの水平軸に取りつけられ、約２
５〜３０ｒｐｍで回転する。従って、各回転時に、錠剤は回転または滑動し、そ
してドラム壁または互いの上に落ちる。多数のこのような装置が、市販されてい
る（例えば、Ｒｏｃｈｅ型摩損度測定器（ＶａｎＫｅｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）；ＥｒｗｅｋａＦｒｉａｂｉｌｉｔｙ
Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＥｒｗｅｋａＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ
，ＣＴ）（Ｂｉ（１９９６）前出，Ｃｈｏｗｈａｎ（１９８２）Ｊ．ｏｆＰｈ
ａｒｍ，Ｓｃｉ．７１：１３７１〜１３７５）など）。

【００８５】１つの例示的なプロトコルにおいて、摩損度を測定するための標準的な米国薬
局方（ＵＳＰ）プロトコルが使用される。簡潔に言うと、錠剤は２８５ｍｍドラ
ム、約３９ｍｍの深さである、透明な合成ポリマーの摩損度試験器中に配置され
る。錠剤は、ドラムの中央から外側へと伸びる湾曲した突出部によってドラムの
各回転で「引っくり返される」。このドラムは、約４分間、約２５ｒｐｍ（合計
１００回転）で回転する。任意の試験において、最低で約２０個の錠剤が使用さ
れ、錠剤の重量が６５０ｍｇを超えた場合には、１０個の錠剤のみが使用される
。割り当てた時間の後、これらの錠剤は摩損度試験器から取り出され、そして気
圧またはブラシを使用して付着した粒子および粉塵を取り除き、そして残りの錠
剤を正確に秤量する。重量の％損失を算出する。

【００８６】（３．インビボ崩壊時間）インビボ崩壊時間を測定するにおいて、錠剤が試験被験体の口の中で完全に崩
壊するために必要とされる時間量を測定する。錠剤を被験体の舌の上に配置する
；この錠剤が舌と接触したらすぐにクロノメーターの測定を始める。被験体に、
口の中の上部にその錠剤をゆっくりと舌で移動させるように指示する。この動作
はゆっくりとした動作であり、その錠剤を噛まないことを、被験体に強調する。
最後の目に見える顆粒が崩壊した直後に、そのクロノメーターを停止させる。こ
の試験を、同一の被験体を使用して少なくとも２回反復し、試験の間には口を完
全にすすぐ。

【００８７】本明細書中に記載される実施例および実施態様は、単なる例示が目的であり、
そして本発明を考慮しての種々の改変または変更が当業者に示唆され、本願の精
神および範囲ならびに添付の請求の範囲内に包含されることが示唆されることが
理解される。

【００８８】（実施例）以下の実施例は例示するために提供されるが、請求の範囲に記載されている発
明を限定しない。

【００８９】（実施例１：迅速に崩壊する錠剤の組成および調製）以下の実施例は、迅速な崩壊特性を有する本発明の錠剤の製造を詳述する。

【００９０】一般的プロセスは、適切なサイズおよび物理的特性の粒子を形成するための、
結合剤溶液との賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）の湿式顆粒化に関する。この実施例にお
いて、この賦形剤はマンニトールであり、噴霧結合剤溶液はマルトースとポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）（特に、約３０，０００ダルトンの分子量を有するＰ
ＶＰ、例えば、ＰｏｖｉｄｏｎｅＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０（ＢＡＳ
Ｆ，Ｊａｐａｎ））との混合物である。活性薬物成分が含まれる場合、マンニト
ールの量は添加される活性薬物の量と等しい量まで減少され、それによって同一
の総顆粒重量が維持される。製造プロセスに有機溶媒が使用されないので、完成
した錠剤には有機溶媒残留物は存在しない。

【００９１】マンニトールＵＳＰは＃２０メッシュふるいを通してふるいかけられ、そして
適切な容器中で正確に秤量される。１５％のマルトース／ＰＶＰ溶液を、約９：
１のマルトース：ＰＶＰ重量比で調製した。マンニトールを、トップ噴霧に設定
した流動床顆粒化機（ｆｌｕｉｄｂｅｄｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（Ｍｏｄｅ
ｌＶｅｒｓａＧｌａｔｔＧＰＣＧ−１）に移す。マンニトール／ＰＶＰ溶
液の噴霧を、生成物温度が約４２℃より高くなった（＞）後に開始した。全結合
剤溶液を消費するまで、噴霧速度を１０ｇ／分から１５ｇ／分まで徐々に増加さ
せた。顆粒化物を約３０℃〜４０℃で乾燥するまで維持した。乾燥時の損失は約
２％未満であった（ＬＯＤ＜２．０％）。顆粒化物を顆粒化機から取り出し、＃
２０メッシュふるいを通して篩い分けし、そして収率の計算のために秤量した。

【００９２】別々に、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を＃２０メッシュふるいを通し
てふるい分けした。乾式顆粒化物およびステアリン酸マグネシウムを乾式混和し
て含有物の均一性を達成する（一般的に、５分の混和時間であるが、これに限定
されない）。次いで、この混和した顆粒化物を、０．４〜０．６ｋｐの硬度で、
ＳｔｏｋｅｓＤ３プレスで（ＣｏｕｒｔｏｙＰｒｅｓｓＭｏｄｅｌＤ０
９０を使用して）錠剤に圧縮する。

【００９３】次いで、得られた錠剤を、２工程を包含する処理プロセスに供する：２５℃お
よび８５％ＲＨ、３０分（加湿工程）、続いて４０℃および３０％ＲＨ、３０分
（乾燥工程）。次いで、最終錠剤生成物は包装され得るか、または必要とされる
場合にはバルクで保存され得る。特徴的な錠剤の特性は、以下のとおりである：
硬度：約３．０〜８．０ｋｐの間；摩損度：約１．０％未満（＜）；インビボ崩
壊時間：約１０〜１５秒の間。インビボ崩壊時間を上記のように測定した。硬度
および摩損度は、本明細書中に記載されるようにＵＳＰ規格による（摩損度試験
器はＭｏｄｅｌＴＡ３Ｒ、Ｅｒｗｅｋａ−Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ−Ｃ．Ｍ．
Ｂ．Ｈ．であり、そして硬度計はＭｏｄｅｌ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ
Ｐｈａｒｍａｔｏｎであった）。

【００９４】（実施例２：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は錠剤硬度を維持し、かつ迅
速に崩壊する錠剤のインビボ崩壊時間を減少する）以下の成分を含有する錠剤を、実施例１に記載される製造手順に従って調製し
た。コントロール錠剤および本発明のＰＶＰ含有錠剤（「ＰＶＰ錠剤」）の成分
の重量％は以下である：

【００９５】

【表１】マンニトールをマルトースの水性噴霧溶液を用いて、ポリビニルピロリドン（
ＰＶＰ）を伴ってかまたは伴わずにかのいずれかで顆粒化した（上記）。得られ
た顆粒化物をステアリン酸マグネシウムと共に乾式混和し、そして従来の錠剤プ
レス（上記）を利用して圧縮し、そしてコントロールおよびＰＶＰ錠剤処方物の
両方について同一の、特定の温度および湿度の処理プロセスに供した（２５℃お
よび８５％ＲＨ、３０分、続いて３０℃および４０％ＲＨ、３０分）。

【００９６】得られた錠剤の硬度およびインビボ崩壊時間を、上記のように定量した。

【００９７】

【表２】このデータは、処方物中に０．５％ＰＶＰを包含することにより、所望の物
理特性を保持し、そしてインビボ崩壊時間において統計学的に有意な減少を示す
錠剤を生じることを実証する。

【００９８】（実施例３：ポリビニルピロリドンは、迅速に崩壊する錠剤の官能特性を改
善する）口腔中で迅速に崩壊するように設計されている錠剤の重要な特性は、官能特性
、すなわち、崩壊する投薬形態の味覚、触感および全体的な官能性の認識である
。錠剤は、上記の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮
、加湿および乾燥処理についての条件を含む）。コントロール錠剤および本発明
のＰＶＰ含有錠剤についての成分の重量％は以下のとおりである：

【００９９】

【表３】ボランティアのパネルを２つの処方物の官能特性を評価するために使用した。
このボランティアに、３つのパラメーターを評価するために質問した：滑らかさ
、残留感および乾燥。「滑らかさ」は、錠剤が口の中で溶解する際にどのくらい
「滑らかさ」を感じるか、すなわち、口の中で感じる錠剤の舌ざわり（錠剤の「
クリーム感」としてもまた記載される）、「引っくり返し動作」（舌と口蓋との
間で錠剤を引っくり返すこと）の間の舌の上でのざらざら感または粘着感がある
かまたはないか、「粘着性」の感じまたは「しつこさ」の感じがあるかないか。
「残留感」とは、錠剤の型が口の中でどのくらい一定に溶解するかを表す。すな
わち、崩壊後の口の中での錠剤の舌ざわり感、すなわち、口の中に残る「粒子」
の残留感かどうかまたは残留物が「口を覆う」感覚があるかどうか。「乾燥」は
、錠剤が崩壊する間または後の口の中での任意の「乾燥感」、すなわち、溶解プ
ロセスの間の口の中の水分含量のレベルを表す。

【０１００】

【表４】このデータは、明らかに、被験体が、コントロール錠剤と比較して本発明のＰ
ＶＰ含有錠剤に対して嗜好性を有したことを示す。このことは、本発明の処方物
中にＰＶＰを包含することにより、その物理的特性および官能特性が非ＰＶＰ含
有処方物を用いて見出されるものよりも優れている錠剤が生じることを示す。

【０１０１】（実施例４：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および活性薬剤として１０ｍ
ｇファモチジンを含有する、迅速に崩壊する錠剤）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
湿潤および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：

【０１０２】

【表５】これらの錠剤は、本発明の特徴的な錠剤の優れた物理的特性および迅速なイン
ビボ崩壊時間特性を実証した：硬度、約４．５〜４．８ｋｐの間、摩損度２％以
下（≦２．０％）、崩壊時間、約７秒。

【０１０３】（実施例５：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および活性薬剤として８０ｍ
ｇのアセトアミノフェンを含有する迅速に崩壊する錠剤）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
加湿および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：

【０１０４】

【表６】これらの錠剤は、本発明の錠剤の特徴的な優れた物理的特性および迅速なイン
ビボ崩壊時間を実証した：硬度、４．８±１．２ｋｐ、摩損度１．１±０．２％
、崩壊時間、約１４±０．５秒。

【０１０５】（実施例６：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および活性薬剤として１００
ｍｇのイブプロフェンを含有する迅速に崩壊する錠剤）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
加湿および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：

【０１０６】

【表７】これらの錠剤は、本発明の錠剤の特徴的な優れた物理的特性および迅速なイン
ビボ崩壊時間を実証した：硬度、５．４±１．３ｋｐ、崩壊時間、約１０±２．
５秒。

【０１０７】（実施例７：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および活性薬剤として２００
ｍｇのイブプロフェンを含有する迅速に崩壊する錠剤）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
加湿および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：

【０１０８】

【表８】これらの錠剤は、本発明の錠剤の特徴的な優れた物理的特性および迅速なイン
ビボ崩壊時間を実証した：硬度、５．８±１．９ｋｐ、摩損度、約２．７±２．
２％、崩壊時間、約１７±３．２秒。

【０１０９】（実施例８：充填物成分として、マンニトールをマルトースまたはラクトー
スの一部置換として含む、処方物成分中の改変）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
加湿および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：

【０１１０】

【表９】これらの錠剤の物理的特性およびインビボ崩壊時間を（上記のように）決定し
、そして以下のようにまとめた：

【０１１１】

【表１０】処方物中にＰＶＰを含むことによって、錠剤に所望の物理的特性（硬度、摩損
度および崩壊を含む）をもたらすと同時に、本発明の錠剤に特徴的な迅速なイン
ビボ崩壊特性を維持した。

【０１１２】（実施例９：唯一の錠剤結合剤としてのポリビニルピロリドンの効果：改変
された処理条件下での錠剤硬度の改善）錠剤を、上の実施例１および２に記載されるように調製した（顆粒化、圧縮、
加湿および乾燥処理の条件を含む）。これらのＰＶＰ含有錠剤についての成分の
重量％は以下のとおりであった：マンニトール９４．５％、ＰＶＰ５．０％、
ステアリン酸マグネシウム０．５％。

【０１１３】圧縮工程を介して実施例１および２に記載される方法により、上記の処方に従
って調製した錠剤を、次いで、以下の表に示す３つの異なる条件下で処理した。
湿潤工程および乾燥工程の両方についてより長い時間を利用する、改変された処
理レジメは、錠剤硬度に有意な増加をもたらすと同時に、（上記のような、０．
５％ＰＶＰおよび４．５％マルトースを用いて見出される崩壊時間に匹敵する
）類似のインビボ崩壊時間を維持した。

【０１１４】

【表１１】これらのデータは、５％ＰＶＰが錠剤中の唯一の結合剤成分として使用され
（すなわち、結合剤スプレー溶液中のマルトースの全置換物として）、そして製
造プロセスが増加した湿潤時間（約３０分〜約１２０分の間）を使用する場合、
インビボ崩壊時間を損なうことなく有意に優れた硬度を有する錠剤が製造された
ことを実証する。

【０１１５】本明細書中に記載される実施例および実施態様は、単なる例示が目的であり、
そしてこれらの実施例および実施態様を考慮しての種々の改変または変更が当業
者に示唆され、そして本願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に
包含されることが理解される。本明細書中に引用した全ての刊行物、特許および
特許出願は、全ての目的のために参考として本願に援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヘー，ミンマイケルアメリカ合衆国カリフォルニア 94536，フレモント，セントラルアベニュー 4262 (72)発明者ニシャダーム，ジャナキラムアメリカ合衆国カリフォルニア 94539，フレモント，アービュータスコート 2092 (72)発明者シャルマ，クルディーパクアメリカ合衆国カリフォルニア 94555，フレモント，モンタギューアベニュー 4856 (72)発明者チュー，ジェームスシャナンアメリカ合衆国カリフォルニア 94306，パロアルト，エドリーアベニュー 246 (72)発明者フィックス，ジョセフエイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 94019，ハーフムーンベイ，コロンバスストリート 722 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB22 DD41C DD67B EE16B EE23B EE30B EE32B EE36B FF04 FF06 FF33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生理的に受容可能な錠剤であって、以下：体腔に配置される場合に、迅速に崩壊する有機溶媒残渣を含まない圧縮錠剤処
方物であって、該圧縮錠剤処方物は、少なくとも１つの水溶性非サッカリドポリ
マーを含み、そして約０．５キロポンド〜約１２．０キロポンドの間の硬度係数
を有する処方物、を含有する、錠剤。
【請求項２】前記圧縮錠剤が６キロポンドを超える硬度係数を有する、請
求項１に記載の錠剤。
【請求項３】前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群
より選択される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンを含む、請求
項１に記載の錠剤。
【請求項５】前記ポリビニルピロリドンが、Ｎ−ビニルピロリドン、３−
メチル−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリドン、Ｎ−ビニルアセ
テートピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびアクリル
アミド−ビニルピロリドンコポリマーからなる群より選択される、請求項４に記
載の錠剤。
【請求項６】前記ポリビニルピロリドンが、約３００万ダルトン未満の分
子量を有する、請求項４に記載の錠剤。
【請求項７】前記ポリビニルピロリドンが、約５万ダルトン未満の分子量
を有する、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】前記ポリビニルピロリドンが、約３万ダルトンの分子量を有
する、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】前記処方物が、さらに、低成型性のサッカリドを含む、請求
項１に記載の錠剤。
【請求項１０】前記低成型性のサッカリドが、マンニトール、ラクトース
、グルコース、スクロース、ラクチトール、またはそれらの混合物である、請求
項９に記載の錠剤。
【請求項１１】前記低成型性のサッカリドが、前記錠剤の重量の約２５％
〜約９９％で存在する、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１２】前記処方物が、さらに、高成型性のサッカリドを含み、た
だし、該処方物は、デンプンを含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１３】前記高成型性のサッカリドが、マルトース、マルチトール
、ソルビトール、またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】前記高成型性のサッカリドが、前記錠剤の約０．５〜約２
０％で存在する、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１５】前記水溶性ポリマーが、前記錠剤の乾燥重量の約０．５％
〜約２０％を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】前記水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンであり、そし
て前記錠剤の乾燥重量の約５％を含む、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】前記錠剤が、薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１
に記載の錠剤。
【請求項１８】前記錠剤が、水溶液中で約１〜約４０秒内で溶解する、請
求項１に記載の錠剤。
【請求項１９】前記錠剤が、口腔内で溶解し、そして前記溶液が唾液であ
る、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】前記処方物が、崩壊剤、風味料、人工甘味料、香料および
着色料からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項
１に記載の錠剤。
【請求項２１】前記処方物が、さらにスクラロースを含む、請求項１に記
載の錠剤。
【請求項２２】前記スクラロースが、前記錠剤の約１％〜約５％で存在す
る、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】前記錠剤が、経口、頬内、舌下、膣内、鼻内、直腸内およ
び尿道の腔からなる群より選択される体腔への送達に適切である、請求項１に記
載の薬学的錠剤。
【請求項２４】薬学的な錠剤を生成するためのプロセスであって、以下の
工程：（ａ）少なくとも１つの非サッカリド水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの
活性成分をともに含む処方物を顆粒化する工程であって、ここで、該処方物中に
は有機溶媒が含まれない、工程；（ｂ）該顆粒化工程の生成物を圧縮して錠剤形態とする工程；（ｃ）該工程（ｂ）の生成物を、通気した環境に、少なくとも約５０％〜約１
００％の相対湿度にさらすことによって該錠剤を加湿させる工程；および（ｄ）該錠剤を乾燥する工程であって、ここで該錠剤の硬度が少なくとも約６
キロポンドである、工程、を包含する、プロセス。
【請求項２５】前記非サッカリド水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリド
ンを含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】前記ポリビニルピロリドンが、約３万ダルトンの分子量を
有する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】前記ポリビニルピロリドンが、前記処方物の乾燥重量の約
５％で存在する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２８】前記ポリビニルピロリドンが、Ｎ−ビニルピロリドン、３
−メチル−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリドン、Ｎ−ビニルア
セテートピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびアクリ
ルアミド−ビニルピロリドンコポリマーからなる群より選択される、請求項２５
に記載のプロセス。
【請求項２９】前記工程（ａ）において、前記処方物が、さらに、少なく
とも１つの滑沢剤および少なくとも１つの賦形剤を含む，請求項２４に記載のプ
ロセス。
【請求項３０】前記滑沢剤が、前記処方物の乾燥重量の約０．５％〜約１
．０％の範囲で存在する、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】前記処方物中の前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸カルシウムである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】前記処方物中の前記賦形剤が、該処方物の乾燥重量の、約
８０％〜約９８％の範囲内で存在する、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３３】前記処方物中の前記賦形剤が、該処方物の乾燥重量の約９
５％の範囲内で存在する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】前記処方物中の前記賦形剤がマンニトールである、請求項
２９に記載のプロセス。
【請求項３５】前記工程（ａ）において、顆粒化中の温度が約１０℃〜約
７０℃の範囲である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３６】前記工程（ｂ）において、前記圧縮が、プレス成型による
、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３７】前記工程（ｂ）において、前記圧縮が、約０．３〜約６．
０キロポンドの硬度を有する錠剤を生成する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３８】前記工程（ｃ）において、前記加湿が、約５０％〜約１０
０％の間の相対湿度である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３９】前記工程（ｃ）において、前記加湿が、約８５％の相対湿
度である、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】前記工程（ｃ）において、温度が約２５℃である、請求項
２４に記載のプロセス。
【請求項４１】前記工程（ｃ）において、前記加湿が、約３０分間継続す
る、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４２】前記工程（ｃ）において、前記加湿が、約６０分間継続す
る、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４３】前記乾燥した錠剤の硬度が、約４キロポンド〜約５キロポ
ンドである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】前記工程（ｃ）において、前記加湿が、約１２０分間継続
する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４５】前記乾燥した錠剤の硬度が、約５キロポンド〜約１２キロ
ポンドである、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】前記乾燥した錠剤の硬度が、約７キロポンドである、請求
項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】前記工程（ｄ）が、前記工程（ｃ）の温度よりも高温で、
および該工程（ｃ）の相対湿度よりも低い相対湿度で起こる、請求項２４に記載
のプロセス。
【請求項４８】前記工程（ｄ）が、約４０℃の温度で起こる、請求項２４
に記載のプロセス。
【請求項４９】前記工程（ｄ）が、約３０％の相対湿度で起こる、請求項
２４に記載のプロセス。
【請求項５０】以下の工程を含むプロセスによって製造される錠剤：（ａ）少なくとも１つの水溶性非サッカリドポリマーおよび少なくとも１つの
活性成分をともに含む処方物を顆粒化する工程であって、ここで、該処方物中に
は有機溶媒が含まれない、工程；（ｂ）該顆粒化工程の生成物を圧縮して錠剤形態とする工程；（ｃ）該工程（ｂ）の生成物を、通気した環境に、少なくとも約５０％〜１０
０％の相対湿度にさらすことによって該錠剤を加湿させる工程；および（ｄ）該錠剤を乾燥する工程であって、ここで該乾燥した錠剤の硬度が約０．
５キロポンド〜約１２キロポンドである、工程。
【請求項５１】前記水溶性非サッカリドポリマーが、ポリビニルピロリド
ンである、請求項５０に記載の錠剤。
【請求項５２】前記ポリビニルピロリドンが、Ｎ−ビニルピロリドン、３
−メチル−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリドン、Ｎ−ビニルア
セテートピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびアクリ
ルアミド−ビニルピロリドンコポリマーからなる群より選択される、請求項５１
に記載の錠剤。
【請求項５３】前記ポリビニルピロリドンが前記処方物の乾燥重量の約５
％であり、そして前記加湿工程が、約６０分である、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５４】前記乾燥した錠剤の硬度が、約４キロポンド〜約５キロポ
ンドである、請求項５３に記載の錠剤。
【請求項５５】前記ポリビニルピロリドンが前記処方物の乾燥重量の約５
％であり、そして前記加湿工程が、約１２０分である、請求項５１に記載の錠剤
。
【請求項５６】前記乾燥した錠剤の硬度が、約５キロポンド〜約１２キロ
ポンドである、請求項５５に記載の錠剤。
【請求項５７】前記乾燥した錠剤の硬度が、約７キロポンドである、請求
項５６に記載の錠剤。