WO2004039381A1

WO2004039381A1 - 経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤

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Publication number: WO2004039381A1
Application number: PCT/JP2003/014012
Authority: WO
Inventors: Naohiro Sonobe; Susumu Morimoto; Hideyuki Yoshihara; Hiroyuki Hanatsuka; Makoto Arakawa
Original assignee: Kureha Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-01
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2004-05-13
Also published as: EP1500397A4; KR20050042262A; EP1500397A1; ATE357924T1; HK1083004A1; ES2285203T3; CA2504517A1; TW200410715A; JPWO2004039381A1; AU2003280690A1; JP2010006843A; TWI319985B; RU2292211C2; EP1500397B1; CN1691949B; DE60312841T2; DE60312841D1; JP3835698B2; KR100680448B1; US20050079167A1

Abstract

　熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が０．０１～１ｍｍであり、そしてラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。また、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が０．０１～１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．４０～１．００ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．４０～１．１０ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。これらの経口投与用吸着剤は、体内有益成分の吸着性が少なく、毒性物質の吸着性能が多いという有益な選択吸着特性を示す。

Description

明細書経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤技術分野

本発明は、特異な細孔構造を有する球状活性炭からなる経口投与用吸着剤、及び前記球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造され、同様の特異な細孔構造を有する表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。

本発明による経口投与用吸着剤は、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（T o x i n ) の吸着性能が多いという選択吸着特性を有し、更に、特異な細孔構造を有するので、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。従って、特に、肝腎疾患者用の経口投与用吸着剤として有効である。背景技術

腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。

近年、これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が注目されている。具体的には、特公昭 6 2— 1 1 6 1 1号公報に記載の吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性 3 014012

2 の球形炭素質物質（以後、表面改質球状活性炭とよぶ）からなリ、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特公昭 6 2— 1 1 6 1 1号公報に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。発明の開示

本発明者は、ピッチ類から球状活性炭を調製し、酸化還元することにより得られる従来の多孔性球状炭素質物質からなる経口吸着剤よリも一層優れた選択的吸着性を示す経口投与用吸着剤の探求を進めていたところ、驚くべきことに、熱硬化性榭脂を炭素源として調製した球状活性炭は、酸化処理及び還元処理を実施する前の状態であるにもかかわらず、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられる )8—ァミノイソ酪酸の吸着性に優れておリ、しかも有益物質である消化酵素（例えば、 α—アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという有益な選択吸着性を有することを見出し、更に、その選択吸着性の程度が、前記特公昭 6 2—1 1 6 1 1号公報に記載の吸着剤よリも優れていることを見出した。熱硬化性樹脂を炭素源として調製した前記球状活性炭は、）S—アミノィソ酪酸に対して優れた吸着性を示すので、同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、ォクトパミンや α—ァミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルァミン、ァスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に対しても優れた吸着性を示すものと考えられる。

従来の多孔性球状炭素質物質、すなわち、前記特公昭 6 2— 1 1 6 1 1号公報に記載の吸着剤で用いる表面改質球状活性炭では、ピッチ類から調製される球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理して官能基を導入することによって、前記の選択吸着性が発現されることになると考えられていたので、酸化処理及び還元処理を実施する前の球状活性炭の状態で選択的吸着能を発現すること、及びその吸着能が従来の経口投与用吸着剤よりも優れているという本発明者による前記の発見は、驚くべきことである。

また、本発明者は、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって調製した表面改質球状活性炭は、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられる yS—アミノィソ酪酸の吸着性に優れておリ、しかも有益物質である消化酵素 (例えば、 0?—アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという前記の有益な選択吸着性が、前記特公昭 62— 1 1 61 1号公報に記載の吸着剤よりも一層向上することを見出した。従って、 j8—ァミノイソ酪酸と同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、ォクトパミンやひーァミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルァミン、ァスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に関しても一層優れた選択吸着性を示すものと考えられる。

本発明はこうした知見に基づくものである。

従って、本発明は、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が 0. 01〜 1 mmであり、そしてラングミュアの吸着式により求められる比表面積が 1 00 0 m ² / g以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤に関する。

また、本発明は、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が 0. 01〜1 mmであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が 1 000m²Z g以上であり、全酸性基が 0. 40〜1. 0 Ome qZgであり、そして全塩基性基が 0. 40〜1. 1 Ome qZgである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤にも関する。

更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤にも関する。図面の簡単な説明

図 1は、本発明による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（50倍）である。

図 2は、本発明による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（200倍）である。図 3は、従来法による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（50倍）である。

図 4は、従来法による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（200倍）である。

図 5は、本発明の経口投与用吸着剤による血清クレアチニンへの効果を調べた結果を示すグラフである。

図 6は、本発明の経口投与用吸着剤による血中尿素窒素への効果を調べた結果を示すグラフである。

図 7は、本発明の経口投与用吸着剤によるクレアチニン■クリアランスへの効果を調べた結果を示すグラフである。

図 8は、本発明の経口投与用吸着剤による尿蛋白排泄量への効果を調べた結果を示すグラフである。

図 9は、本発明の経口投与用吸着剤による I CG U n d o c y a n i n e g r e e n :インドシアニングリーン）への効果を調べた結果を示すグラフである。

図 1 0は、本発明の経口投与用吸着剤による GOT (g l u t am i c— o x a l o a c e t i c t r a n s am i n a s e ; クノレタミン酸ーォキサ口酢酸トランスアミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。

図 1 1は、本発明の経口投与用吸着剤による GPT (g l u t am i c— p y r u v i c t r a n s am i n a s e ; クルタミン酸ーピルヒン酸トランスァミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、前記のとおり、従来の経口投与用吸着剤の炭素源として用いられてきたピッチ類に代えて、炭素源として熱硬化性樹脂を用いる点を特徴としておリ、それ以外の点では、ピッチ類を用いる従来の製造方法と実質的に同様の操作を利用して調製することができる。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

最初に、熱硬化性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、 700〜 1000°Cの温度で賦活処理すると、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭を得ることができる。ここで、球状「活性炭」とは、球状の熱硬化性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、球状で比表面積が 100 m²Zg以上であるものを意味する。本発明においては 1000m²Zg以上が好ましい。

なお、熱硬化性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着する場合には、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、 1 50°C〜400°Cで酸化処理を行うことによリ軟化を抑制することができる。

また、前記の熱硬化性樹脂球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去してもよい。

本発明者が見出したところによると、本発明による前記の球状活性炭において、全塩基性基が 0. 4me qZg以上であると、更に優れた吸着性能を得ることができる。また、全塩基性基は、より好ましくは 0. 6me qZg以上、最も好ましくは 0. 7me qZg以上である。

本発明による前記の球状活性炭の選択吸着性を一層向上させるには、こうして得られた球状活性炭を、続いて、酸素含有量 0. 1〜50 v o 1 % (好ましくは 1 ~ 30 V o I %、特に好ましくは 3〜 20 V o I %) の雰囲気下、 300〜 8 00°C (好ましくは 320〜600°C) の温度で酸化処理し、更に 800〜 1 2 00°C (好ましくは 800〜1000°C) の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭を得ることができる。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することによリ腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂球状体は、粒径が約 0 . 0 2〜 1 . 5 m mであることが好ましい。

出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、球状体を成形することが可能な樹脂であり、 5 0 0 °C以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、酸化処理などのいわゆる不融化処理によリ、溶融酸化を回避することのできる熱硬化性樹脂であれば使用することができる。

出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱硬化性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中 8 0 0 °Cでの熱処理による収率の好ましい値は 4 0重量％以上、更に好ましくは 4 5重量％以上である。

出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂として、具体的には、フヱノール樹脂、例えば、ノポラック型フヱノール樹脂、レゾ一ル型フ Iノール樹脂、ノボラック型アルキルフヱノール樹脂、若しくはレゾール型アルキルフヱノール樹脂を挙げることができ、その他にもフラン樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、又はェポキシ樹脂などを用いることができる。熱硬化性樹脂としては、更に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体を用いることができる。

また、前記の熱硬化性樹脂として、イオン交換樹脂を用いることもできる。ィオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱硬化性樹脂）からなリ、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルす、ン酸基を有する弱酸性ィオン交換樹脂、第四級アンモニゥム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級ァミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリツド型ィオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。本発明においては、出発材料としてフエノール樹脂を用いるのが特に好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、熱硬化性樹脂を原料として、例えば前記製造方法によって製造すると共に、直径が 0. 01〜 1 mmである。球状活性炭又は表面改質球状活性炭の直径が 0 · 01 mm未満になると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、直径が

1 mmを越えると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。直径は、好ましくは 0. 02〜0. 8mmである。なお、本明細書で「直径が D l〜Duである」という表現は、 J I S K 1 474に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開き D I〜D uの範囲に対応するふるい通過百分率（％) が 90<½以上であることを意味する。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、ラングミュア（L a n gmu i r ) の吸着式により求められる比表面積 (以下「SSA」と省略することがある）が 1 000m²Zg以上である。 SS Aが 1 000m²Zgより小さい球状活性炭又は表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。 SSAは、好ましくは 1 000m ²Zg以上である。 SS Aの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、 SSAは、 3000m²Zg以下であることが好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭において、特定細孔直径範囲内の細孔容積は特に限定されない。例えば、前記特公昭 62-1 1 61 1号公報には、細孔半径 1 00~75000オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径 20〜1 5000 nmの細孔容積）が 0. 1〜1 mし/ gの表面改質球状活性炭からなる吸着剤が記載されているが、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、細孔直径 20〜 1 5000 nmの細孔容積が 0. 1〜 1 mLZgであることも、あるいは 0. 1 mLZg以下であることもできる。なお、細孔直径 20 ~ 1 000 n mの細孔容積が 1 m LZ gを越えると消化酵素等の有用物質の吸着量が増加することがあるので、細孔直径 20〜 1 000 n mの細孔容積が 1 m L / g以下であることが好ましい。

なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、一層優れた選択吸着性を得る観点から、細孔直径 7. 5〜 1 5000 nmの細孔容積が 0. 25 m LZ g未満、特に 0. 2mLZg以下であることが好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭（すなわち、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造される生成物）では、官能基の構成において、全酸性基が 0. 40~1. OOme qZgであリ、全塩基性基が 0. 40〜1. 1 0me qZgである。官能基の構成において、全酸性基が 0. 40〜1. 0 Ome qZgであり、全塩基性基が 0. 40〜 1 - 00m e qZgの条件を満足すると、前記の選択吸着特性が向上し、特に前記の有毒物質の吸着能が高くなるので好ましい。官能基の構成において、全酸性基は 0. 40〜0. 9 Ome qZgであることが好ましく、全塩基性基は 0. 4 0〜1. 0 Om e qZgであることが好ましい。

本発明の吸着剤を肝腎疾患治療薬として用いる場合、その官能基の構成は、全酸性基が 0. 40〜1. 0 Om e qZg、全塩基性基が 0. 40〜1. 1 0me qZg、フエノール性水酸基が 0. 20〜0. 7 Om e qZg、及びカルボキシル基が 0. 1 5me qZg以下の範囲にあり、且つ全酸性基（a) と全塩基性基

(b) との比（aZb) が 0. 40〜2. 5であり、全塩基性基（b) とフエノール性水酸基（c) とカルボキシル基（d) との関係〔（b + c) — d〕が 0· 60以上であることが好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。

( 1 ) 平均粒子径

球状活性炭又は表面改質球状活性炭について J I S K 1 474に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の 50%の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き（mm) を求めて、平均粒子径とする。

(2) 比表面積（ラングミュアの式による比表面積の計算法）

ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、 M I CROMER I T I CS社製「ASAP201 0」）を用いて、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料管に充填し、 300°Cで減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を -1 96°Cに冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。窒素の相対圧力を P、その時の吸着量を V (cm³/g STP) とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸に pZv、横軸に pを取り、 pが 0. 05〜0. 3の範囲でプロットし、そのときの傾きを b (gXcm³) とすると比表面積 S (単位 =m²Zg) は下記の式により求められる。

ここで、 MAは窒素分子の断面積で 0. 1 62 nm²を用いた。

(3) 水銀圧入法による細孔容積

水銀ポロシメーター（例えば、 M I CROMER I T I CS社製「AUTOP ORE 9200」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、 2. 67 P a以下の圧力で 30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力 =41 4MP a) 。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。

具体的には、細孔直径 22 jUmに相当する圧力（0. 06MP a) から最高圧力（41 4MP a ：細孔直径 3 nm相当）までに球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径 (D) の円筒形の細孔に水銀を圧力（P) で圧入する場合、水銀の表面張力を「」とし、水銀と細孔壁との接触角を「0」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：

一 7Γ θ

(D/2) ² - Ρ

が成り立つ。従って

D= (-4 c o s θ) /

となる。

本明細書においては、水銀の表面張力を 484 d y n eZcmとし、水銀と炭素との接触角を 1 30度とし、圧力 Pを MP aとし、そして細孔直径 Dを〃 mで表示し、下記式：

D= 1. 27/P

により圧力 Pと細孔直径 Dの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径 2 0〜 1 000 nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧 1. 27MP aから 63. 5MP aまでに圧入された水銀の体積に相当し、細孔直径 7. 5〜1 5000 η mの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧 0. 085MP aから 1 69MP aまでに圧入された水銀の体積に相当する。

(4) 全酸性基

0. 05規定の N a OH溶液 5 Omし中に、 200メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料 1 gを添加し、 48時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定によリ求められる N a OHの消費量である。

(5) 全塩基性基

0. 05規定の HC I溶液 5 OmL中に、 200メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料 1 gを添加し、 24時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滷定によリ求められる H C Iの消費量である。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているにもかかわらず、有益物質である消化酵素等に対する吸着性が少ないという選択吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。

腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポィドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、 1 9 9 0年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、 1 9 8 1年版参照）。

また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。

従って、本発明による経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の球状活性炭及び又は表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒ卜であるかあるいはその他の動物であるかによリ、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は 1 日当り 1〜2 0 gを 3〜4回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルゃケィキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。実施例

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

以下の実施例において、ひ一アミラーゼ吸着試験及び D L— ^—ァミノイソ酪酸吸着試験は以下の方法で実施し、選択吸着率は以下の方法で計算した。

(1 ) 一アミラーゼ吸着試験

球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料 0. 1 2

5 gを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、一アミラーゼ（液化型） 0. 1 00 gを正確に枰量して、 p H7. 4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に 1 00 OmLとした液（原液） 5 OmLを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、 37± 1°Cで 3時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔 0.

65 mのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約 2 OmLを除き、次のろ液約 1 OmLを取って試料溶液とする。

一方、 p H 7. 4のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、 p H 7. 4のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長 282 nmにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。

検量線は一アミラーゼ原液を Omし、 25mL、 50mし、 75mL、及び 1 0 OmLの量でメスフラスコに正確に分取し、 p H7. 4リン酸塩緩衝液で 1 0 OmLにメスアップして波長 282 nmにおける吸光度を測定することにより作成した。

試験吸光度と検量線より、一アミラーゼ残存量（mgZd L) を計算した。球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を 0. 500 _gとし、上記方法と同様の方法で試験吸光度を測定し、 Of—アミラーゼ残存量を計算した。

(2) D L— ^—ァミノイソ酪酸吸着試験

球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料 2. 50 0 gを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、 D L— ^—ァミノイソ酪酸 0. 1 00 gを正確に量り、 p H 7. 4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に 1 00 OmLとした液（原液） 5 OmLを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、 37± 1°Cで 3時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔 0. 65〃 mのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約 2 OmLを除き、次のろ液約 1 0 m Lを取つて試料溶液とする。

試料溶液 0. 1 m Lを試験管に正確に取リ、 p H 8. 0のリン酸塩緩衝液 5 m Lを正確に加えて混合した後、フルォレスカミン 0. 1 00 gを非水滴定用ァセトン 1 00 m Lに溶かした液 1 m Lを正確に加えて混合した後で、 1 5分間静置する。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長 390 nm、及び蛍光波長 475 n mで蛍光強度を測定する。

DL— S—アミノィソ酪酸原液を OmL、 1 5mL、 50mL、 75mL、及び 1 0 OmLの量と p H 7. 4リン酸塩緩衝液とで 1 00 m Lにして攪拌し、ろ過し、ろ液 0. 1 mLを試験管に正確に取り、 p H 8. 0のリン酸塩緩衝液 5m Lを正確に加えて混合した後、フルォレスカミン 0. 1 00 gを非水滴定用ァセトン 1 0 OmLに溶かした液 1 mLを正確に加えて混合した後で、 1 5分間静置する。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長 390 nm、及び蛍光波長 475 nmで蛍光強度を測定し、検量線を作成する。最後に D L— ;3—ァミノイソ酪酸の残存量（mg/d L) を上記検量線を用いて計算する。球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を 0. 500 gとして上記方法と同様の方法で試験蛍光強度を測定し、 Dし一^一アミノィソ酪酸の残存量を計算した。

(3) 選択吸着率

球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が 0. 500 gの場合の一アミラーゼ吸着試験における一アミラーゼ残存量、及び同様に、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が 0. 500 gの場合の Dし— 3 - アミノィソ酪酸吸着試験における D L— yS—アミノィソ酪酸残存量のそれぞれのデータに基づいて、以下の計算式：

A= (1 0— T r) / (1 0— U r ) (ここで、 Aは選択吸着率であり、 T rは D L— )δ—ァミノイソ酪酸の残存量であり、 U rは Of—アミラーゼの残存量である）

から計算した。

実施例 1

球状のフエノール樹脂（粒子径= 1 0〜 700 m _:商品名「高機能真球樹脂マリリン H F500タイプ J ；群栄化学株式会社製）を目開き 250 mの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフエノール樹脂 1 50 _gを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下 1. 5時間で 350°Cまで昇温し、更に 900°Cまで 6時間で昇温した後、 900°Cで 1時間保持して、球状炭素質材料 68. 1 gを得た。その後、窒素ガス（3 N LZm i n) と水蒸気（2. 5 N L/m ί η) との混合ガス雰囲気中、 900°Cで賦活処理を行った。球状活性炭の充填密度が 0. 5mLZ_gまで減少した時点で賦活処理を終了とし、球状活性炭 29. 9 g (収率 1 9. 9 w t %) を得た。

得られた球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

実施例 2

実施例 1で用いたフエノール樹脂（群栄化学株式会社製）に代えて、住友べ一クライ卜株式会社製の球状のフエノール樹脂（平均粒径 =700 m：商品名「フエノール樹脂球状硬化物 ACSシリーズ PR— ACS— 2— 50CJ ) を使用したこと以外は、実施例 1に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。収率は 26. 5%であった。

得られた球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

実施例 3

実施例 1で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度 1 8. 5 V o I % の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下 470°Cで 3時間 1 5分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下 900°Cで 1 7分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。

得られた表面改質球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

実施例 4

出発材料として、実施例 2で得られた球状活性炭を使用したこと以外は、実施 2003/014012

15 例 3に記載の方法を繰リ返して、表面改質球状活性炭を得た。

得られた表面改質球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

実施例 5

フエノール樹脂に替えてイオン交換性樹脂（スチレン系；有効径 =0. 50〜 0. 65mm：商品名「Amb e r I i t e 1 5WETJ ；オルガノ株式会社製）を使用したこと以外は、実施例 3に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。

得られた表面改質球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真

(50倍）を図 1に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（200倍）を図 2に示す。

比較例

石油系ピッチ（軟化点 = 21 0°C；キノリン不溶分 = 1重量％以下； H/C原子比 =0. 63) 68 k gと、ナフタレン 32 k gとを、攪拌翼のついた内容積 300 Lの耐圧容器に仕込み、 1 80°Cで溶融混合を行った後、 80〜90°Cに冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約 1〜 2になるように破砕した。

0. 23重量％のポリビニルアルコール（ケン化度 =88%) を溶解して 9 3°Cに加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、 2 0°Cで 3時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。

大部分の水をろ過によリ除いた後、球状ピツチ成形体の約 6倍重量の n—へキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、 235°Cまで昇温した後、 235°Cにて 1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピツチを得た。得られた多孔性球状酸化ピッチの酸素含有率は 1 4重量％であった。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、 50 _{V O} I %の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中 900°Cで 1 70分間賦活処理して球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度 1 8. 5 V o I %の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で 470°Cで 3時間 1 5分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下 9 00°Cで 1 7分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。

得られた表面改質球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（50 倍）を図 3に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（200倍）を図 4に示す。

比較例 2

球状活性炭の酸化処理及び還元処理を行わないこと以外は、比較例 1に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。

得られた球状活性炭の特性を表 1及び表 2に示す。

SSA H 細孔容積

平均粒子径し angmu i r B

μ m m^zy g m² lOOOnm 7.5〜15000nm 実施例 1 フエノール樹脂 2390 1860 0.0185 0.04 300 実施例 2 フエノール樹脂 2100 1720 0.0272 0.06 430 実施例 3 フエノール樹脂 2100 1670 0.0142 0.04 280 実施例 4 フエノール樹脂 1930 1560 0.0185 0.06 410 実施例 5 イオン交換樹脂 1630 1250 0.2437 0.42 350 比較例 1 ピッチ 2050 1540 0.0750 0.11 350 比較例 2 ピッチ 2100 1650 0.0850 0.15 350

前記表 1に記載の「細孔容積（H g p o r e) 」は、水銀圧入法により求めた細孔直径 20〜 1 000 nmの範囲の細孔容積に相当する。

前記表 1に記載の「SSA (BET式）」は、参考として記載した比表面積の測定値であり、以下の方法によって測定した。

ラングミュアの式による比表面積の測定と同様にして一 1 96°Cで球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭 ¾t料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係 (吸着等温線）を測定する。

窒素の相対圧力を p、その時の吸着量を V (cm³/g STP) とし、 BE 4012

17

Tプロットを行う。すなわち、縦軸に ρΖ ( V (1— ρ) ) 、横軸に ρを取り、 ρ力 0. 05〜0. 3の範囲でプロットし、そのときの傾き b (単位 =g/cm ³) 、及び切片 c (単位 =gZcm³) から、比表面積 S (単位 = m²Zg) は下記の式により求められる。

ここで、 MAは窒素分子の断面積で 0. 1 62 nm²を用いた。

表 2 α-アミラーゼ DL-jS-ァミノイソ賂酸全酸性基全塩基性基選択残存量 Ong/dL) 残存量 (mg/d)

吸着率 meq/g meq/g 0.125g 0.50g 0.50g 2.50g 実施例 1 0.27 0.82 9.1 9.1 5.9 0.1 4.6 実施例 2 0.21 0.65 9.0 9.0 7.4 1.3 2.6 実施例 3 0.67 0.72 9.1 8.9 4.8 0.2 4.7 実施例 4 0.72 0.57 9.0 8.9 5.6 0.4 4.0 実施例 5 0.65 0.59 8.9 7.2 4.1 0.1 2.1 比較例 1 0.67 0.54 8.5 7.2 5.24 0.14 1.7 比較例 2 0.18 0.58 8.6 7.7 8.46 4.3 0.7

薬理効果確認試験 1 ：腎疾患の改善作用

腎臓の 3 4を摘出して作製した腎不全モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による腎不全に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例 1及び実施例 3で得られた経口投与用吸着剤を使用した。確認試験は、モデルラット作製から 6週間経過時点で群間に偏りのないように、対照群 (6匹；以下 C 1群と呼ぶ）、実施例 1の経口投与用吸着剤投与群（6匹；以下 P 1群と呼ぶ）及び実施例 3の経口投与用吸着剤投与群（6匹；以下与 P 2群と呼ぶ）に分けた。

各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量は C 1群の 2〜3日間の平均摂餌量を基準にして決めた。 P 1群及び P 2群に対しては、前記 C 1群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤 5重量％を追加混合して与えた。経口投与用吸着剤の投与を開始してから 8週目に、血清中のクレアチニン、尿素窒素、尿中のクレァチニン、クレアチニン 'クリアランス、及び蛋白排泄量を測定した。なお、腎臓を摘出していない正常ラット（6匹）についても同様の実験を行った（正常群）。

結果を図 5〜図 8に示す。血清中のクレアチニン（図 5) 及び尿素窒素（図 6) は、 C 1群に比して P 1群及び P 2群において、投与開始から 8週間経過時でそれぞれ有意に低値を示した。腎機能の指標であるクレアチニン 'クリアランス（図 7) は、 C 1群において低下が認められ、 P 1群及び P 2群においては、 C 1群で認められた低下に対して有意な抑制が認められた。一方、尿細管機能の指標となる蛋白排泄量（図 8) は、 C 1群で増加が認められたが、 P 1群及び P 2群においては、その増加を有意に抑制することが認められた。なお、尿中のクレアチニンついても同様の結果が得られた。

以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、慢性腎不全の進行を抑制、あるいは改善し、腎機能の低下を防止及び維持することができることが明らかとなつた。

薬理効果確認試験 2 ：肝疾患の改善作用

四塩化炭素誘発肝疾患モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による肝疾患に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例 1 及び実施例 3で得られた経口投与用吸着剤を用いた。

具体的には、 S p r a g u e— Da u I e yラット（日本クレア製；雄性 7週齢）を用い、四塩化炭素を 1 2mgZk _gの量で、週²回の割合にて、本薬理効果確認試験の終了時まで（約 4力月間）皮下投与を継続した。四塩化炭素の投与を開始してから 2ヶ月後に、肝機能の低下が確認されたので、病態が群間に偏りのないように、対照群（6匹；以下 C2群と呼ぶ）、実施例 1の経口投与用吸着剤投与群（6匹；以下 Q 1群と呼ぶ）及び実施例 3の経口投与用吸着剤投与群 (6匹；以下与 Q 2群と呼ぶ）に分けた。

各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量は C 2群の 2〜3日間の平均摂餌量を基準にして決めた。 Q 1群及び Q 2群に対しては、前記 C 2群と同様の粉 2003/014012

19 末飼料に、経口投与用吸着剤 5重量％を追加混合して、群分け後 2ヶ月間投与した。四塩化炭素を投与しない正常ラットについても同様の実験を行った（正常群）。

経口投与用吸着剤投与を開始して力、ら投与実験が完了するまでの約 2ヶ月間にわたり、 I CG ( I n d o c y a n i n e g r e e n :イン卜ンァニンクリーン) 、 GOT ( g I u t a m I c— o x a l o a c e t ι c t r a n s a m ι n a s e ；グルタミン酸一ォキサ口酢酸トランスアミナーゼ）、及び G P T (g l u t am i c— p y r u v i c t r a n s am i n a s e ; クリレタン酸一ピルビン酸トランスアミナーゼ）を測定した。経口投与用吸着剤の投与開始から 2ヶ月後の結果を図 9 ( I CG) 、図 1 0 (GOT) 、及び図 1 1 (GPT) に示す。肝実質機能を反映する I CGテストを比較すると、 C2群に比して、 Q 1 群及び Q2群は、いずれも有意に低値を示した。更に、逸脱酵素である GOT及び GPTでも、 C 2群に比して、 <31群及ぴ<32群は、いずれも有意に低値を示した。

以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、肝機能の低下を改善することができることが明らかとなった。産業上の利用可能性

本発明による経口投与用吸着剤は、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、特異な細孔構造を有しているので、経口服用した場合に、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（T o x i n) の消化器系内における'吸着性能が優れるという選択吸着特性を有し、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。

本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。

また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

1. 熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が 0. 01〜1 mmであり、そしてラングミユアの吸着式によリ求められる比表面積が 1 000 m²Z g以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。

2. 全塩基性基が 0. 40me qZg以上の球状活性炭からなる請求項 1に記載の経口投与用吸着剤。

冑

3. 熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が 0. 01〜1 mmであり、ラングミユアの吸着式によリ求められる比表面積が 1 000 m ² g以上であリ、の

全酸性基が 0. 40〜1. 0 Ome qZgであり、そして全塩基性基が 0. 40 〜1. 1 Ome q/gである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経囲

口投与用吸着剤。

4. 請求項 1 ~3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。

5. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。

6. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、腎疾患治療又は予防剤。

7. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、肝疾患治療又は予防剤。

8. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、腎疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、腎疾患治療又は予防方法。

9. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、肝疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、肝疾患治療又は予防方法。

1 0. 腎疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤の使用。

1 1. 肝疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤の使用。