WO2005117920A1 - 循環器機能障害因子除去剤 - Google Patents

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WO2005117920A1
WO2005117920A1 PCT/JP2005/010019 JP2005010019W WO2005117920A1 WO 2005117920 A1 WO2005117920 A1 WO 2005117920A1 JP 2005010019 W JP2005010019 W JP 2005010019W WO 2005117920 A1 WO2005117920 A1 WO 2005117920A1
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activated carbon
spherical activated
dysfunction
agent
circulatory
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Application number
PCT/JP2005/010019
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sumie Goto
Mikio Sugano
Hideyuki Yamato
Michihito Ise
Original Assignee
Kureha Corporation
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Publication date
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Priority to US11/628,110 priority patent/US20070231394A1/en
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a cardiovascular dysfunction factor remover.
  • the cardiovascular dysfunction remover of the present invention can improve circulatory dysfunction, particularly in patients with heart failure, and is effective in ameliorating cardiac dysfunction and treating or preventing heart failure by its ameliorating action.
  • a healthy heart supplies blood according to the demand of peripheral tissues by its pump function.
  • failure of the heart's pumping function makes it impossible to meet the blood demands of peripheral tissues.
  • Such a condition is "heart failure".
  • various regulatory mechanisms activate in the body to compensate for the heart's pump function.
  • Early and late compensatory mechanisms are known as compensatory mechanisms for heart failure.
  • Typical examples of early compensatory mechanisms include those that increase end-diastolic volume of the heart and restore cardiac output, those that increase sympathetic tone and increase cardiac contractility through circulatory reflexes,
  • typical examples of the slow compensatory mechanism include cardiac hypertrophy, which increases the size of the heart muscle cells that make up the heart and thickens the walls of the heart, restricts the excretion of sodium ions and water by the kidneys, and reduces blood volume. There is a mechanism to increase.
  • Such a compensatory mechanism increases circulating blood volume and venous return.
  • this compensation mechanism results in excessive pooling of blood in the trunk vein, leading to depressive symptoms (eg, increased venous pressure, edema, or enlarged liver due to depressed blood).
  • depressive heart failure a state in which venous depressed blood is further added to the heart pump dysfunction.
  • such therapeutic agents for heart failure or congestive heart failure include inotropic agents, vasodilators, for example, ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists (ARB), ⁇ -blockers, antiarrhythmias.
  • Drugs or diuretics are widely used, but at present, the essential treatment for heart failure or congestive heart failure has not yet been established.
  • furosemid is widely used as a first-line drug in diuretics for patients with depressive heart failure. Furosemide is a typical example of a loop diuretic, and has a strong diuretic effect because it inhibits sodium reabsorption and indirectly suppresses free water absorption.
  • heart failure includes depressive heart failure unless otherwise specified.
  • Non-patent document 1 Yasuharu Kihara, "Treatment and Diagnosis", Vol. 89, No. 1, 2001, 55-60
  • the inventor of the present invention orally administered spherical activated carbon to a heart failure model animal (Dahl salt-sensitive rat) in order to intensively study effective means for improving heart dysfunction and treating and preventing heart failure. It was found that the elevation of BNP, a parameter of heart failure, was significantly suppressed, the progression of cardiac hypertrophy was significantly suppressed, and the fibrosis of the myocardium was also clearly suppressed.
  • BNP Brain natriuretic peptide
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention relates to a cardiovascular dysfunction factor remover comprising spherical activated carbon as an active ingredient.
  • a preferred embodiment of the agent for removing a cardiovascular dysfunction according to the present invention is for oral administration.
  • the particle size of the spherical activated carbon is 0.01 to 2 mm.
  • agent for removing a circulatory dysfunction factor is an agent for improving a circulatory dysfunction or an agent for preventing or treating a circulatory disease.
  • the agent for removing a circulatory dysfunction factor according to the present invention is effective in improving circulatory dysfunction (particularly, cardiac dysfunction) without side effects by taking it as an oral drug, for example. It is effective in preventing or treating diseases such as heart disease (eg, heart failure or congestive heart failure) and venous thrombosis.
  • heart disease eg, heart failure or congestive heart failure
  • venous thrombosis e.g., venous thrombosis
  • FIG. 1 is a graph showing urine volume (mL) in pharmacological test examples.
  • FIG. 2 is a graph showing urinary sodium excretion (mmolZday) in pharmacological test examples.
  • FIG. 3 is a graph showing blood pressure (mmHg) in a pharmacological test example.
  • FIG. 4 is a graph showing serum BNP concentration (ngZmL) in pharmacological test examples.
  • FIG. 5 is a graph showing heart weight (weight ratio) in pharmacological test examples.
  • FIG. 6 is a graph showing left ventricular weight (weight ratio) in pharmacological test examples.
  • FIG. 7 is a micrograph of a cardiac pathological specimen of a control group rat.
  • FIG. 8 is a micrograph of a cardiac pathological specimen of a rat group administered with spherical activated carbon.
  • FIG. 9 is a micrograph of a cardiac pathological specimen of a normal group of rats.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the agent for removing a circulatory dysfunction factor of the present invention, is not particularly limited as long as it is a spherical activated carbon that can be used for medical treatment.
  • Spherical activated carbon for administration that is, spherical activated carbon that can be used internally for medical purposes is preferred.
  • the particle size of the spherical activated carbon is preferably 0.01 to 2 mm, more preferably 0.05 to 2 mm, and still more preferably 0.05 to 1 mm.
  • the spherical activated carbon for example, the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 or JP-A-2002-308785 can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 will be described, and then the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 will be described.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 is preferably a spherical activated carbon having a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to Lmm. Further, it is preferably a spherical activated carbon having a specific surface area of 500 to 2000 m 2 Zg, more preferably 700 to 1500 m 2 Zg.
  • the spherical activated carbon preferably has a pore radius of 100 to 75,000 angstroms and a void volume of 0.01 to 1 mLZg, more preferably 0.05 to 0.8 mLZg.
  • the specific surface area is a value measured by a methanol adsorption method using an automatic adsorption amount measuring device.
  • the void volume is a value measured by a mercury intrusion porosimeter.
  • the above-mentioned spherical activated carbon is advantageous in that it does not disperse when taken, does not cause constipation even when used continuously, and does not cause constipation.
  • the shape of a spherical activated carbon is one of the important factors, and it is important that the shape is substantially spherical.
  • a spherical activated carbon derived from a petroleum-based pitch described later is particularly preferable because it is close to a true sphere.
  • any activated carbon raw material for example, sawdust, coal, coconut shell, petroleum-based or coal-based pitches, or organic synthetic carbonaceous material is used. Molecules can be used.
  • Spherical activated carbon can be produced, for example, by a method of activating carbonized raw materials. As a method of activation, it is necessary to maintain a purity that is acceptable for medical treatment, in which various methods such as steam activation, drug activation, air activation or carbon dioxide gas activation can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 includes granulated activated carbon of carbonaceous powder, spherical activated carbon of organic polymer firing, and petroleum hydrocarbon (petroleum pitch). There is a conventional spherical activated carbon.
  • Granulated activated carbon of carbonaceous powder power is, for example, after granulating carbonaceous powder raw material into small spheres with a binder such as tar or pitch, and then in an inert atmosphere at a temperature of 600 to LOOO ° C. It can be obtained by firing, carbonizing, and then activating.
  • a binder such as tar or pitch
  • various methods such as steam activation, chemical activation, air activation, and carbon dioxide activation can be used.
  • the steam activation is performed, for example, in a steam atmosphere at a temperature of 800 to 1100 ° C.
  • the spherical activated carbon fired with an organic polymer is disclosed, for example, in Japanese Patent Publication No. 61-1366, and can be produced as follows.
  • a condensing type or polyaddition type thermosetting prepolymer is mixed with a curing agent, a curing catalyst, an emulsifier, and the like, emulsified in water with stirring, and reacted while stirring at room temperature or while heating.
  • the reaction system is first in a suspended state, and by further stirring, a thermosetting resin globule appears. This is recovered, heated to a temperature of 500 ° C. or more in an inert atmosphere, carbonized, and activated by the above-described method to obtain a spherical activated carbon fired by an organic polymer.
  • the spherical activated carbon derived from petroleum-based pitch preferably has a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to: Lmm, a specific surface area of 500 to 2000 m 2 Zg, and more preferably 700 to 1500 m 2. Zg, the amount of pores having a pore radius of 100 to 75,000 angstroms is preferably 0.01 to 1 mLZg.
  • the spherical activated carbon derived from petroleum pitch can be produced, for example, by the following two methods.
  • the first method is described in, for example, Japanese Patent Publication No. 51-76 (US Pat. No. 3,917,806) and Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 54-89010 (US Pat. No. 4,761,284).
  • pitches made into small spheres in a molten state are made infusible with oxygen, and then heated and calcined at a temperature of 600 to 1000 ° C in an inert atmosphere, and then carbonized in a steam atmosphere. It is a method of activating at a temperature of 850 to 1000 ° C.
  • Japanese Patent Publication No. Sho 59-10930 U.S. Pat. No.
  • spherical activated carbon as an active ingredient, (1) spherical activated carbon subjected to ammonia treatment or the like, (2) spherical activated carbon subjected to oxidation and Z or reduction treatment, and the like can be used.
  • the spherical activated carbon that can be subjected to these treatments may be any of the above-mentioned spherical activated carbon derived from petroleum pitch, granulated activated carbon of carbonaceous powder, and spherical activated carbon of organic polymer firing.
  • the above-mentioned ammonia treatment means, for example, that spherical activated carbon is an aqueous ammonia solution containing 1 to: LOOO ppm of ammonia, and a volume ratio of the aqueous ammonia solution to the spherical activated carbon is 2 to 10 and 10 to 50 ° C. At a temperature of 0.5 to 5 hours.
  • Examples of the activated carbon obtained by subjecting the above-mentioned spherical activated carbon derived from petroleum pitch to ammonia treatment include the spherical activated carbon described in JP-A-56-5313 (US Pat. No. 4,761,284).
  • spherical activated carbon treated with ammonia has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to: Lmm, a specific surface area of 00 to 2000 m 2 Zg, preferably 700 to 1500 m 2 Zg, and a pore radius of Spherical activated carbon having a void volume of 0.01 to 1 mLZg and ⁇ of 6 to 8 at 100 to 75,000 angstroms can be exemplified.
  • the above-mentioned oxidation treatment means performing high-temperature heat treatment in an oxidizing atmosphere containing oxygen.
  • oxygen source pure oxygen, oxidized nitrogen, air, or the like can be used.
  • reduction treatment means that high-temperature heat treatment is performed in an atmosphere inert to carbon, and the atmosphere inert to carbon is formed using nitrogen, argon, helium, or a mixed gas thereof. can do.
  • oxidation of the preferably oxygen content from 0.5 to 25 volume%, more preferably in an atmosphere of oxygen containing Yuryou 3-10 volume 0/0, preferably from 300 to 700. C, more preferably at a temperature of 400-600 ° C.
  • the reduction treatment is preferably performed in an inert atmosphere at a temperature of 700 to: L 100 ° C, more preferably 800 to 1000 ° C.
  • the spherical activated carbon subjected to oxidation and Z or reduction treatment has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to: Lmm, and a specific surface area of 00 to 2000 m 2 Zg, preferably 700 to 1500 m 2.
  • Zg and a spherical activated carbon having a pore radius of 0.01 to 1 mL Zg with a pore radius of 100 to 75,000 angstroms are preferred.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a diameter of 0.01 to 1 mm, a specific surface area of 700 m 2 Zg or more determined by the BET method, and a pore diameter of 20 to 15000 nm. It is a spherical activated carbon having a pore volume of at least 0.04 mLZg and less than 0.10 mLZg, total acidic groups of 0.30 to 1.20 meqZg, and total basic groups of 0.20 to 0.70 meqZg.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a specific range of pore volume.
  • the pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is not less than 0.04 mLZg and less than 0.10 mLZg.
  • a spherical activated carbon having a total basic group of 0.20-1 OOmeq Zg see Japanese Patent Application No. 2002-293906 or Japanese Patent Application No. 2002-293907 can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 has a pore volume with a pore radius of 100 to 75,000 angstroms (that is, a pore volume having a pore diameter of 20 to 15000 nm) of 0.1 to 0.1 l. lmLZg.
  • a pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is adjusted to not less than 0.04 mLZg and less than 0.10 mLZg, high adsorption characteristics to the toxic substance ⁇ -aminoisobutyric acid can be obtained.
  • the adsorption characteristic for ⁇ -amylase which is a beneficial substance
  • the pore volume of the spherical activated carbon with a pore diameter of 20 to 15000 nm increases, the absorption of beneficial substances such as digestive enzymes and the like becomes more likely to occur. Smaller is more preferable.
  • the pore volume is too small, the amount of toxic substances adsorbed also decreases. Therefore, in the adsorbent for oral administration, the ratio (TZU) of the adsorption amount (T) of the toxic substance to the adsorption amount (U) of the beneficial substance, that is, the selective adsorption rate is important.
  • the selective adsorption rate of spherical activated carbon can be evaluated as the ratio (TbZUa) of the adsorption amount (Tb) of DL- ⁇ -aminoisobutyric acid (toxic substance) to the adsorption amount (Ua) of oc amylase (beneficial substance). . That is, the selective adsorption rate is calculated by, for example, the following equation:
  • Tb is the adsorption amount of DL- ⁇ -aminoisobutyric acid
  • Ua is the adsorption amount of oc amylase
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has an excellent selective adsorption rate in the range of a pore volume of 20 to 15000 nm having a pore volume of 0.04 mLZg or more and less than 0.10 mLZg. A more excellent selective adsorption rate is exhibited when the pore volume is in the range of 0.05 mLZg or more and less than 0.1 mLZg.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a diameter of 0.01 to 1 mm.
  • the diameter is preferably 0.02-0.8 mm.
  • the expression “the diameter is Dl to Du” is expressed in a cumulative particle size diagram created according to JIS K 1474 (described later in connection with the method of measuring the average particle size).
  • Sieve opening corresponding to the range of Dl to Du means that the passing percentage (%) is 90% or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a specific surface area (hereinafter sometimes abbreviated as “SSA”) determined by the BET method of 700 m 2 Zg or more. Spherical activated carbon having an SSA of less than 700 m 2 Zg is not preferred because the toxic substance adsorption performance is reduced. SSA is preferably at least 800 m 2 Zg. The upper limit of SSA is not particularly limited, but from the viewpoint of bulk density and strength, SSA is preferably 2500 m 2 Zg or less.
  • the total acidic group in the constitution of the functional group, is 0.31 to 1.20 meqZg and the total basic group is 0.20- It is 0.70meq Zg.
  • the spherical activated carbon in which the total acidic group is 0.30 to: L20meqZg and the total basic group does not satisfy the condition of 0.20 to 0.70meqZg has the above-mentioned toxic substance adsorption capacity. Is undesirably low.
  • the total acidic group preferably has a force of 0.30 to LOOmeq / g
  • the total basic group preferably has a force of 0.30 to 0.60meq / g.
  • the composition of the functional groups is as follows: all acidic groups are 0.30 ⁇ : L 20meq / g, total base is 14 units SO.20 ⁇ 0.70meq / g, phenolic '14 hydroxyl group is 0.20 ⁇ 0.70meq / g g and carboxyl group are within 0.15 meqZg or less, and the ratio (aZb) of all acidic groups (a) to all basic groups (b) is 0.40-2.5,
  • the relationship [(b + c) -d] between the group (b), the phenolic hydroxyl group (c) and the carboxyl group (d) is preferably 0.60 or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 can be produced, for example, by the following method. Can be manufactured.
  • a bicyclic or tricyclic aromatic compound having a boiling point of 200 ° C or higher or an admixture thereof is added to a pitch such as petroleum pitch or coal pitch as an additive, and heated and mixed.
  • a pitch such as petroleum pitch or coal pitch as an additive
  • the above-mentioned pitch compact is dispersed and granulated in hot water at 70 to 180 ° C. with stirring to form microspheres. Further, the additive having a low solubility in the pitch and a high solubility in the additive is extracted and removed with a solvent having a high solubility in the additive, and the obtained porous pitch is oxidized. Oxidation with an agent results in a porous pitch that is infusible to heat. The infusible porous pitch thus obtained is further treated in a gas stream reactive with carbon (eg, steam or carbon dioxide gas) at a temperature of 800 to: LOOO ° C to obtain a porous carbonaceous material. You can get the quality.
  • carbon eg, steam or carbon dioxide gas
  • the porous carbonaceous material thus obtained is subsequently subjected to an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% (preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%) under an atmosphere of 300 to 800 ° C (rather preferably has three hundred and twenty to six hundred o C) and Sani spoon at a temperature of, further 800 to 1200 o temperature of C (preferably 800 ⁇ 100 0 ° C), under a non-oxidizing gas atmosphere
  • an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%
  • an atmosphere of 300 to 800 ° C (rather preferably has three hundred and twenty to six hundred o C) and Sani spoon at a temperature of, further 800 to 1200 o temperature of C (preferably 800 ⁇ 100 0 ° C)
  • a non-oxidizing gas atmosphere By performing a reduction treatment by a heating reaction, spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 can be obtained.
  • the atmosphere containing a specific amount of oxygen pure oxygen, oxidized nitrogen, air, or the like can be used as an oxygen source.
  • an atmosphere inert to carbon for example, nitrogen, argon, helium, or the like can be used alone, or a mixture thereof can be used.
  • the purpose of adding the aromatic compound to the above-mentioned raw material pitch is to lower the softening point of the raw material pitch to improve the fluidity to facilitate the microsphere shading, and to form after the molding.
  • the purpose of the present invention is to make the molded body porous by extracting and removing its additives, and to facilitate the structure control and firing of the carbonaceous material by oxidation in a subsequent step.
  • an additive for example, naphthalene, methylnaphthalene, phenylnaphthalene, benzylnaphthalene, methylanthracene, phenanthrene, biphenyl, or the like can be used alone, or a mixture of two or more thereof can be used.
  • Caro with pitch The amount is preferably in the range of 10 to 50 parts by weight of the aromatic compound per 100 parts by weight of the pitch.
  • Mixing of the pitch and the additive is preferably performed in a molten state by heating in order to achieve uniform mixing.
  • the mixture of the pitch and the additive is preferably formed into particles having a particle diameter of about 0.01 to Lmm in order to control the particle diameter (diameter) of the obtained porous spherical carbonaceous material.
  • the molding may be carried out in a molten state, or may be carried out by a method such as pulverizing the mixture after cooling.
  • a solvent for extracting and removing the additive may be, for example, butane, pentane, or the like.
  • a mixture mainly composed of an aliphatic hydrocarbon such as xan or heptane, an aliphatic hydrocarbon such as naphtha or kerosene, or an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, propanol or butanol is preferable.
  • the additive By extracting the additive from the mixture molded body of pitch and additive with such a solvent, the additive can be removed from the molded body while maintaining the shape of the molded body. At this time, it is presumed that holes for the additive are formed in the molded product, and a pitch molded product having uniform porosity is obtained.
  • the size of the through-hole (i.e., pore volume) of the additive is controlled by a conventional method, for example, by controlling the amount of the additive and the precipitation temperature (cooling temperature) of the additive in the step of forming the pitch compact into microspheres. Can be implemented. Also, the pore volume generated by the extraction of additives is affected by the infusibilization conditions. For example, if the infusibilization treatment is strong, the heat shrinkage due to the heat treatment becomes small, and the pores obtained by extracting the additive tend to be easily maintained.
  • the porous pitch molded body thus obtained is subjected to an infusibilization treatment, that is, an oxidizing treatment, preferably at a temperature from room temperature to 300 ° C, using an oxidizing agent.
  • an infusible porous infusible pitch formed body can be obtained.
  • the oxidizing agent used here is, for example, oxygen gas (O 2) or a mixed gas obtained by diluting oxygen gas (O 2) with air or nitrogen.
  • Each physical property value of the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 that is, the average particle diameter, specific surface area, pore volume, total acidic group, and total basic group is determined by the following method. Measure. (1) Average particle size
  • the average particle size is determined by drawing a horizontal line on the horizontal axis from the intersection of the vertical line at the 50% point on the horizontal axis and the particle size cumulative line in the cumulative particle size diagram to determine the sieve aperture (mm) at the intersection.
  • the average particle diameter is determined by drawing a horizontal line on the horizontal axis from the intersection of the vertical line at the 50% point on the horizontal axis and the particle size cumulative line in the cumulative particle size diagram to determine the sieve aperture (mm) at the intersection. The average particle diameter.
  • a sample tube was filled with spherical activated carbon as a sample, and the following operation was performed while flowing helium gas containing 30 vol% of nitrogen into the sample tube to measure the amount of nitrogen adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • helium gas containing 30 vol% of nitrogen into the sample tube to measure the amount of nitrogen adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • the sample tube is cooled to -196 ° C, and nitrogen is adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • return the sample tube to room temperature.
  • the amount of nitrogen desorbed from the spherical activated carbon sample is measured with a thermal conductivity detector, and the amount is determined as the amount of adsorbed gas (V).
  • V 1 / ( ⁇ ⁇ (1- ⁇ ))
  • V is a monolayer on the sample surface
  • V is the actually measured amount of adsorption (cm 3 Zg)
  • X is the relative pressure
  • the pore volume can be measured using a mercury porosimeter (for example, "AUTOPORE 9200" manufactured by MICROMERITICS).
  • the pressure (0.07 MPa) force corresponding to a pore diameter of 15 m and the volume of mercury pressed into a spherical activated carbon sample up to the maximum pressure (414 MPa, equivalent to a pore diameter of 3 nm) are measured.
  • the surface tension of mercury is defined as “ ⁇ ”, and the contact angle between mercury and the pore wall is determined.
  • “0” is set, the following equation is obtained from the balance between the surface tension and the pressure acting on the pore cross section.
  • the surface tension of mercury is set to 484 dyne Zcm
  • the contact angle between mercury and carbon is set to 130 degrees
  • the pressure P is set to MPa
  • the pore diameter D is expressed by / zm. . 27 / P
  • the pore volume having a pore diameter in the range of 20 to 15000 nm in the present invention corresponds to the volume of mercury injected from a pressure of 0.07 MPa to a pressure of 63.5 MPa.
  • 0.05 g of spherical activated carbon sample lg pulverized to 200 mesh or less is added to 50 mL of a specified NaOH solution and shaken for 48 hours.Then, the spherical activated carbon sample is filtered and the NaOH consumption determined by neutralization titration is determined. Quantity.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the agent for removing a circulatory dysfunction factor of the present invention, further includes spherical activated carbon having a small average particle diameter described in Japanese Patent Application No. 2004-110575, that is, Spherical activated carbon having an average particle size of 50-200 / ⁇ and a specific surface area of 700 m 2 Zg or more determined by the BET method, or in Japanese Patent Application No. 2004-110576.
  • Average particle diameter smaller surface modification spherical activated carbon according, i.e., an average particle diameter of from 50 to 2 OO / zm, specific surface area determined by BET method is not less 700 meters 2 Zg above, total acidic groups force SO. 30 meq
  • 20 meq / g to 0.9 meq Zg can be used.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention further includes a spherical activated carbon having a diffraction angle (2 ⁇ ) of 1.4 or more according to an X-ray diffraction method described in WO2004 / 39380. Can be used. Still further, spherical activated carbon using a thermosetting resin described in WO2004 / 39381 as a carbon source can be used.
  • the agent for removing a circulatory dysfunction factor of the present invention suppresses an increase in BNP without affecting urine volume and sodium in urine. It has the effect of suppressing an increase in weight and, furthermore, inhibiting myocardial fibrosis.
  • circulatory dysfunction is improved by adsorbing humoral factors (i.e., circulatory dysfunction factor) present in the gastrointestinal tract by the spherical activated carbon, and the improvement is manifested as suppression of increase in BNP blood concentration. It is thought that it is done. Therefore, the cardiovascular dysfunction factor remover according to the present invention is effective for improving circulatory dysfunction (especially cardiac dysfunction) without side effects by taking it as an oral drug, for example.
  • it is effective for prevention or treatment of heart disease (for example, heart failure or depressive heart failure) and venous thrombosis.
  • Spherical activated carbon (preferably, spherical activated carbon having a particle size of 0.01 to 2 mm), which is an active ingredient in the agent for removing a circulatory dysfunction factor of the present invention, may be used alone or as a pharmacological or Subjects in need of treatment or prevention of various diseases caused by poor metabolic bone, together with usual veterinarily acceptable carriers or diluents [animals, preferably mammals (especially humans)] Can be administered in an effective amount.
  • the agent for removing a circulatory dysfunction factor of the present invention is preferably administered orally.
  • the dosage depends, for example, on the subject (mammal, especially human), age, individual variation, and Z or medical condition.
  • the daily dose may be appropriately increased or decreased depending on the power symptoms, which are usually 0.2 to 20 g as spherical activated carbon.
  • administration may be performed once or divided into several times.
  • the spherical activated carbon may be administered as it is, or may be administered as an activated carbon preparation. When spherical activated carbon is administered as it is, a slurry of spherical activated carbon suspended in drinking water, etc. It is better to administer.
  • any dosage form such as granules, tablets, dragees, capsules, sticks, divided packages, or suspensions
  • enteric capsules can be used if necessary.
  • the content of the spherical activated carbon in the activated carbon preparation is usually 1 to: LOO%.
  • a preferred activated carbon preparation is a capsule, a stick, or a divided package. In the case of these preparations, the spherical activated carbon is directly enclosed in a container.
  • a porous spherical carbonaceous material was obtained in the same manner as in Example 1 of Patent No. 3522708 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-308785).
  • porous spherical pitch thus obtained was heated to 235 ° C using a fluidized bed while passing heated air, and then kept at 235 ° C for 1 hour to oxidize and heat.
  • an infusible porous spherical silicon oxide pitch was obtained.
  • porous spherical oxidized pitch was mixed with nitrogen containing 50 vol% water vapor using a fluidized bed.
  • Oxidation treatment was performed for 3 hours and 15 minutes, and then reduction treatment was performed in a fluidized bed under a nitrogen gas atmosphere at 900 ° C for 17 minutes to obtain a porous spherical carbonaceous material.
  • the main characteristics of the obtained carbonaceous material are as follows.
  • Pore volume 0.08 mL / g
  • Dahl salt-sensitive rats and Dahl salt-insensitive rats male, 5 weeks of age; purchased from Japan SLC
  • the Dahl salt sensitive group was divided into a salt sensitive group (control group: a total of 10 rats) and a spherical activated charcoal administration group (a total of 10 rats) so that there was no deviation in blood pressure and body weight. divided.
  • Dahl salt-sensitive rat is known as a heart failure model animal [Kihara Yasu et al., “Heart” Vol. 27, No. 5, (1995) 450-461].
  • Spherical activated carbon administration group and normal group p ⁇ 0.001.
  • Figure 1 shows the results of urine volume measurement
  • Figure 2 shows the results of urinary sodium excretion
  • Figure 3 shows the results of blood pressure measurement.
  • FIG. 4 shows the measurement results of the serum BNP concentration. A significant difference was observed between each group. Control group and spherical activated carbon administration group: p ⁇ 0.05;
  • Spherical activated carbon administration group and normal group p ⁇ 0.001.
  • BNP Brain natriuretic peptide
  • the measurement results of the heart weight are shown in FIG. 5, and the measurement results of the left ventricle weight are shown in FIG. Regarding the heart weight ( Figure 5), a significant difference was observed between the groups.
  • Control group and spherical activated carbon administration group p ⁇ 0.05;
  • Spherical activated carbon administration group and normal group p ⁇ 0.001.
  • the left ventricular weight (Fig. 6) was significantly different between the control group and the spherical activated carbon group, and between the control group and the normal group, but was significantly different between the spherical activated carbon group and the normal group. There was no significant difference between the two.
  • Control group and spherical activated carbon administration group p ⁇ 0.05;
  • FIG. 7 control group
  • Fig. 8 sphere activated carbon administration group
  • Fig. 9 normal group
  • a capsule was prepared by enclosing 200 mg of the spherical activated carbon obtained in Production Example 1 in a gelatin capsule.
  • diuretic resistance in a heart failure patient can be improved, and the improvement or the effect can further treat or prevent heart failure.

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Abstract

　循環器機能障害（特に、心機能不全）の改善に有効であり、循環器疾患、例えば、心臓疾患（例えば、心不全又はうっ血性心不全）や静脈血栓症の予防又は治療に有効な循環器機能障害因子除去剤を提供する。 　循環器機能障害因子除去剤は、球形活性炭を有効成分とする。

Description

明 細 書
循環器機能障害因子除去剤
技術分野
[0001] 本発明は、循環器機能障害因子除去剤に関する。本発明の循環器機能障害因子 除去剤によれば、特に心不全患者における循環器機能障害を改善することができ、 その改善作用により、心機能不全の改善や心不全の治療又は予防に有効である。 背景技術
[0002] 健全な心臓は、そのポンプ機能により末梢組織の需要に応じて血液を供給してい る。しかし、心臓のポンプ機能に障害が発生すると、末梢組織の血液需要に応じるこ とができなくなる。このような状態が「心不全」である。心不全が発生すると、心臓のポ ンプ機能を代償するために、種々の調節機構が体内で活動を開始する。
心不全の代償機構には、早い代償機序と遅い代償機序とが知られている。早い代 償機序の代表例としては、心臓の拡張終期容積が増加して心拍出量を回復させる機 序や、循環反射によって交感神経の緊張が高まり、心臓の収縮性を増す機序、更に は、静脈系コンプライアンスを減少させ、その結果として平均体循環圧が増加し、静 脈還流が促進される機序がある。一方、遅い代償機序の代表例としては、心臓を構 成する心筋細胞のサイズが大きくなり、心臓の壁が厚くなる心肥大や、腎臓によるナト リウムイオンと水の排泄が制限され、血液量が増加する機序がある。
このような代償機構により、循環血液量が増加し、静脈還流が増加する。しかし、心 不全が或る程度長引くと、この代償機構のために幹部静脈に血液が過剰に貯留し、 うつ血症状 (例えば、静脈圧の上昇、浮腫、又はうつ血による肝臓肥大など）が現れる 。このように、心臓のポンプ機能障害に、静脈系のうつ血が更に加わった状態を「うつ 血性心不全」と称している。
[0003] このような心不全又はうつ血性心不全の治療薬としては、従来から、強心剤、血管 拡張剤、例えば、 ACE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤 (ARB)、 β遮断 剤、抗不整脈剤、あるいは利尿剤が広く使用されているが、現在のところ、心不全又 はうつ血性心不全の本質的な治療方法は依然として確立して 、な 、と言われて 、る [0004] 例えば、うつ血性心不全患者に対する利尿薬においては、第一選択薬としてフロセ ミドが広く用いられている。フロセミドは、ループ利尿薬の代表例であり、ナトリウム再 吸収を阻害すると共に、自由水の吸収も間接的に抑制するので、強力な利尿作用を 示す。しかしながら、循環血液量を必要以上に減少させたり、血液濃縮による血栓- 塞栓症などの合併症を生じることがまれではなぐ投与量の決定に明確な指針が存 在しないという欠点がある（非特許文献 1)。また、 α型ヒト ANP製剤 (カルペチド)も 強力なナトリウム利尿作用を有することから、うつ血性心不全患者に用いられているが 、過度の血圧低下が生じることがある (非特許文献 1)。以上のように、従来の利尿剤 にも種々の欠点が存在する。
心不全患者は、高齢ィ匕社会の本格的な到来に伴って、ますます増加することが確 実であることから、心機能不全を改善し、心不全を治療及び予防する有効な手段が 望まれている。なお、本明細書において「心不全」は、特に断らない限り、うつ血性心 不全を含むものとする。
[0005] 非特許文献 1 :木原康榭， 「治療と診断」， Vol. 89, No. 1, 2001, 55— 60
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者は、心機能不全を改善し、心不全を治療及び予防する有効な手段を鋭 意研究するために、心不全モデル動物 (ダール食塩感受性ラット）に球形活性炭を 経口投与したところ、心不全のパラメータである BNPの上昇が有意に抑制されて、心 肥大の進行が有意に抑制され、更に、心筋の線維化も明確に抑制されることを見出 した。
BNP (Brain natriuretic peptide:脳性ナトリウム利尿ペプチド）は、うつ血性心不全 患者や循環血液量が増大した場合に血中濃度が上昇する。従って、 BNP血中濃度 の上昇は循環器機能障害の発生を示している。し力しながら、 BNPは、心臓で分泌 されるタンパク質であるので、消ィ匕器官に大量に存在することは考えにくい。ところが 、後述する実施例に示すように、球形活性炭の経口投与によって BNP血中濃度の 上昇が有意に抑制されることから、消化管に存在する液性因子 (すなわち、循環器機 能障害因子)が球形活性炭によって吸着されることによって循環器機能障害が改善 し、その改善が BNP血中濃度の上昇抑制として現れるものと考えられる。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
課題を解決するための手段
[0007] 従って、本発明は、球形活性炭を有効成分とする、循環器機能障害因子除去剤に 関する。
本発明による循環器機能障害因子除去剤の好ま ヽ態様は、経口投与用である。 また、本発明による循環器機能障害因子除去剤の別の好ましい態様は、球形活性 炭の粒径が 0. 01〜2mmである。
更に、本発明による循環器機能障害因子除去剤の別の好ましい態様は、循環器機 能障害改善剤、あるいは、循環器疾患の予防又は治療剤である。
発明の効果
[0008] 本発明による循環器機能障害因子除去剤は、例えば、経口薬として服用すること により、副作用を伴わず、循環器機能障害 (特に、心機能不全)の改善に有効であり 、循環器疾患、例えば、心臓疾患 (例えば、心不全又はうつ血性心不全)や静脈血栓 症の予防又は治療に有効である。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]薬理試験例における尿量 (mL)を示すグラフである。
[図 2]薬理試験例における尿中ナトリウム排泄量 (mmolZday)を示すグラフである。
[図 3]薬理試験例における血圧 (mmHg)を示すグラフである。
[図 4]薬理試験例における血清 BNP濃度 (ngZmL)を示すグラフである。
[図 5]薬理試験例における心重量 (体重比）を示すグラフである。
[図 6]薬理試験例における左心室重量 (体重比）を示すグラフである。
[図 7]対照群ラットの心臓病理標本の顕微鏡写真である。
[図 8]球形活性炭投与群ラットの心臓病理標本の顕微鏡写真である。
[図 9]正常群ラットの心臓病理標本の顕微鏡写真である。
発明を実施するための最良の形態 [0010] 本発明の循環器機能障害因子除去剤の有効成分である、球形活性炭としては、医 療用に使用することが可能な球形活性炭である限り、特に限定されるものではないが 、経口投与用球形活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球形活性 炭が好ましい。前記球形活性炭の粒径は、 0. 01〜2mmであることが好ましぐ 0. 0 5〜2mmであることがより好ましぐ 0. 05〜lmmであることが更に好ましい。
前記球形活性炭としては、例えば、特開平 11— 292770号公報又は特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭を用いることができる。以下、特開平 11— 292 770号公報に記載の球形活性炭について説明し、続いて、特開 2002— 308785号 公報に記載の球形活性炭について説明する。
[0011] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭は、好ましくは直径 0. 05〜2m m、より好ましくは 0. 1〜： Lmmの球形活性炭である。また、好ましくは比表面積が 50 0〜2000m2Zg、より好ましくは 700〜1500m2Zgの球形活性炭である。また、好ま しくは細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZg、より好 ましくは 0. 05〜0. 8mLZgの球形活性炭である。なお、上記の比表面積は、自動 吸着量測定装置を用いたメタノール吸着法により測定した値である。空隙量は、水銀 圧入ポロシメーターにより測定した値である。前記の球形活性炭は、粉末活性炭に比 ベ、服用時に飛散せず、し力も、連続使用しても便秘を惹起しない点で有利である。 球形活性炭の形状は、重要な因子の 1つであり、実質的に球状であることが重要で ある。球形活性炭の中では、後述の石油系ピッチ由来の球形活性炭が真球に近い ため特に好ましい。
[0012] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭の製造には、任意の活性炭原 料、例えば、ォガ屑、石炭、ヤシ殻、石油系若しくは石炭系の各種ピッチ類又は有機 合成高分子を用いることができる。球形活性炭は、例えば、原料を炭化した後に活性 化する方法によって製造することができる。活性ィ匕の方法としては、水蒸気賦活、薬 品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いることができる力 医 療に許容される純度を維持することが必要である。
[0013] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭としては、炭素質粉末力もの造 粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭及び石油系炭化水素 (石油系ピッチ）由 来の球形活性炭などがある。
炭素質粉末力ゝらの造粒活性炭は、例えば、タール、ピッチ等のバインダーで炭素質 粉末原料を小粒球形に造粒した後、不活性雰囲気中で 600〜： LOOO°Cの温度にカロ 熱焼成して炭化し、次いで、賦活すること〖こより得ることができる。賦活方法としては、 水蒸気賦活、薬品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いること ができる。水蒸気賦活は、例えば、水蒸気雰囲気中、 800〜1100°Cの温度で行わ れる。
[0014] 有機高分子焼成の球形活性炭は、例えば、特公昭 61— 1366号公報に開示され ており、次のようにして製造することが可能である。縮合型又は重付加型の熱硬化性 プレボリマーに、硬化剤、硬化触媒、乳化剤などを混合し、攪拌下で水中に乳化させ 、室温又は加温下に攪拌を続けながら反応させる。反応系は、まず懸濁状態になり、 更に攪拌することにより熱硬化性榭脂球状物が出現する。これを回収し、不活性雰 囲気中で 500°C以上の温度に加熱して炭化し、前記の方法により賦活して有機高分 子焼成の球形活性炭を得ることができる。
石油系ピッチ由来の球形活性炭は、直径が好ましくは 0. 05〜2mm、より好ましく は 0. 1〜： Lmm、比表面積力 子ましくは 500〜2000m2Zg、より好ましくは 700〜15 00m2Zg、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が好ましくは 0. 01〜1 mLZgである。この石油系ピッチ由来の球形活性炭は、例えば、以下の 2種の方法 で製造することができる。
[0015] 第 1の方法は、例えば、特公昭 51— 76号公報 (米国特許第 3917806号明細書） 及び特開昭 54— 89010号公報 (米国特許第 4761284号明細書）に記載されてい るように、まず、溶融状態で小粒球形状としたピッチ類を酸素により不融化した後、不 活性雰囲気中で 600〜1000°Cの温度に加熱焼成して炭化し、次いで、水蒸気雰囲 気中で 850〜1000°Cの温度で賦活する方法である。第 2の方法は、例えば、特公 昭 59— 10930号公報 (米国特許第 4420433号明細書）に記載されているように、ま ず、溶融状態で紐状としたピッチ類を破砕した後、熱水中に投入して球状化し、次い で、酸素により不融化した後、上記の第 1の方法と同様の条件で炭化、賦活する方法 である。 [0016] 本発明において有効成分の球形活性炭としては、（1)アンモニア処理などを施した 球形活性炭、 (2)酸化及び Z又は還元処理を施した球形活性炭なども使用すること ができる。これらの処理を施すことのできる球形活性炭は、前記の石油系ピッチ由来 の球形活性炭、炭素質粉末の造粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭の何れ であってもよい。
[0017] 前記のアンモニア処理とは、例えば、球形活性炭を、 1〜： LOOOppmのアンモニアを 含有するアンモニア水溶液で、アンモニア水溶液と球形活性炭の容量比を 2〜 10と して、 10〜50°Cの温度で、 0. 5〜5時間処理することからなる。前述の石油系ピッチ 由来の球形活性炭にアンモニア処理を施した活性炭としては、特開昭 56— 5313号 公報 (米国特許第 4761284号明細書）に記載の球形活性炭を挙げることができる。 例えば、アンモニア処理が施された球形活性炭としては直径が 0. 05〜2mm、好ま しくは 0. 1〜： Lmm、比表面積力 00〜2000m2Zg、好ましくは 700〜1500m2Zg 、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZg、 ρΗが 6〜8 の球形活性炭を例示することができる。
[0018] 前記の酸化処理とは、酸素を含む酸化雰囲気で高温熱処理を行なうことを意味し、 酸素源としては、純粋な酸素、酸ィ匕窒素又は空気などを用いることができる。また、還 元処理とは、炭素に対して不活性な雰囲気で高温熱処理を行なうことを意味し、炭素 に対して不活性な雰囲気は、窒素、アルゴン若しくはヘリウム又はそれらの混合ガス を用いて形成することができる。
[0019] 前記の酸化処理は、好ましくは酸素含有量 0. 5〜25容量％、より好ましくは酸素含 有量 3〜10容量0 /0の雰囲気中、好ましくは 300〜700。C、より好ましくは 400〜600 °Cの温度で行われる。前記の還元処理は、好ましくは 700〜： L100°C、より好ましくは 800〜1000°Cの温度で不活性雰囲気中で行われる。
[0020] 前述の石油系ピッチ由来の球形活性炭に酸化及び Z又は還元処理を施した例と しては、特公昭 62— 11611号公報 (米国特許第 4681764号明細書）に記載の球形 活性炭を挙げることができる。
酸化及び Z又は還元処理が施された球形活性炭としては、直径が 0. 05〜2mm、 好ましくは 0. 1〜： Lmm、比表面積力 00〜2000m2Zg、好ましくは 700〜 1500m2 Zg、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZgである球 形活性炭が好ましい。
[0021] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、直径が 0. 01〜lmmであり 、 BET法により求められる比表面積が 700m2Zg以上であり、細孔直径 20〜15000 nmの細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満であり、全酸性基が 0. 30 〜1. 20meqZgであり、全塩基性基が 0. 20-0. 70meqZgである球形活性炭で ある。特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、特定範囲の細孔容積を 有する。すなわち、細孔直径 20〜15000nmの細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満である。また、本発明においては、全塩基性基が 0. 20- 1. OOmeq Zgである球形活性炭（特願 2002— 293906号又は特願 2002— 293907号参照） ち使用することがでさる。
[0022] 一方、前記特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭は、細孔半径 100〜 75000オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径 20〜15000nmの細孔容 積）が 0. l〜lmLZgである。特開 2002— 308785号公報の記載によれば、細孔直 径 20〜15000nmの細孔容積を 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満に調整する と、毒性物質である βーァミノイソ酪酸に対する高い吸着特性を維持しつつ、有益物 質である α アミラーゼに対する吸着特性が有意に低下する。球形活性炭の細孔直 径 20〜15000nmの細孔容積が大きくなればなるほど消化酵素等の有益物質の吸 着が起こりやすくなるため、有益物質の吸着を少なくする観点力もは、前記細孔容積 は小さいほど好ましい。しかしながら、一方で、細孔容積が小さすぎると毒性物質の 吸着量も低下する。従って、経口投与用吸着剤においては、毒性物質の吸着量 (T) の有益物質の吸着量 (U)に対する比 (TZU)、すなわち、選択吸着率が重要である 。例えば、球形活性炭の選択吸着率を、 DL - βーァミノイソ酪酸 (毒性物質)の吸着 量 (Tb)の oc アミラーゼ (有益物質)の吸着量 (Ua)に対する比 (TbZUa)として評 価することができる。すなわち、選択吸着率は、例えば、以下の式：
A=Tb/Ua
(ここで、 Aは選択吸着率であり、 Tbは DL— βーァミノイソ酪酸の吸着量であり、 Ua は oc アミラーゼの吸着量である） によって評価することができる。
[0023] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、細孔直径 20〜15000nm の細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満の範囲内で優れた選択吸着率 を示し、前記細孔容積が 0. 05mLZg以上で 0. lOmLZg未満の範囲内で一層優 れた選択吸着率を示す。
[0024] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、直径が 0. 01〜lmmである 。直径は、好ましくは 0. 02-0. 8mmである。なお、本明細書で「直径が Dl〜Duで ある」という表現は、 JIS K 1474に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測 定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開き Dl〜Duの範囲に対応 するふる 、通過百分率（％)が 90%以上であることを意味する。
特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、 BET法により求められる比 表面積（以下「SSA」と省略することがある）が 700m2Zg以上である。 SSAが 700m2 Zgより小さい球形活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。 S SAは、好ましくは 800m2Zg以上である。 SSAの上限は特に限定されるものではな いが、嵩密度及び強度の観点から、 SSAは、 2500m2Zg以下であることが好ましい
[0025] 更に、特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭では、官能基の構成にお いて、全酸性基が 0. 30-1. 20meqZgであり、全塩基性基が 0. 20-0. 70meq Zgである。官能基の構成において、全酸性基が 0. 30〜： L 20meqZgであり、全塩 基性基が 0. 20〜0. 70meqZgの条件を満足しない球形活性炭では、上述した有 毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は 0 . 30〜： L OOmeq/gであること力 S好ましく、全塩基'性基は 0. 30〜0. 60meq/gで あることが好ましい。その官能基の構成は、全酸性基が 0. 30〜： L 20meq/g、全 塩基' 14基力 SO. 20〜0. 70meq/g、フエノーノレ' 14水酸基力0. 20〜0. 70meq/g、 及びカルボキシル基が 0. 15meqZg以下の範囲にあり、且つ全酸性基 (a)と全塩基 性基 (b)との比（aZb)が 0. 40-2. 5であり、全塩基性基 (b)とフエノール性水酸基（ c)とカルボキシル基 (d)との関係〔（b + c)— d〕が 0. 60以上であることが好ましい。
[0026] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、例えば、以下の方法によつ て製造することができる。
最初に、石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として、沸点 200°C 以上の 2環式又は 3環式の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、 成形してピッチ成形体を得る。なお、前記の球形活性炭は経口投与用であるので、 その原料も、安全上充分な純度を有し、且つ品質的に安定であることが必要である。
[0027] 次に、 70〜180°Cの熱水中で、前記のピッチ成形体を撹拌下に分散造粒して微小 球体化する。更に、ピッチに対して低溶解度を有し、かつ前記添加剤に対して高溶 解度を有する溶剤で、ピッチ成形体力ゝら添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッ チを、酸化剤を用いて酸化すると、熱に対して不融性の多孔性ピッチが得られる。こ うして得られた不融性多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流 (例えば、ス チーム又は炭酸ガス）中で、 800〜： LOOO°Cの温度で処理すると、多孔性炭素質物 質を得ることができる。
[0028] こうして得られた多孔性炭素質物質を、続、て、酸素含有量 0. l〜50vol% (好ま しくは l〜30vol%、特に好ましくは 3〜20vol%)の雰囲気下、 300〜800°C (好まし くは 320〜600oC)の温度で酸ィ匕処理し、更に 800〜1200oC (好ましくは 800〜100 0°C)の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより 、特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭を得ることができる。
[0029] 前記の製造方法にお!、て、特定量の酸素を含有する雰囲気としては、純粋な酸素 、酸ィ匕窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活 性な雰囲気としては、例えば、窒素、アルゴン、又はヘリウム等を単独で用いるか、あ るいはそれらの混合物を用いることができる。
[0030] 前記の原料ピッチに対して、芳香族化合物を添加する目的は、原料ピッチの軟ィ匕 点を降下させることにより流動性を向上させて微小球体ィ匕を容易にすること及び成形 後のピッチ成形体力 その添加剤を抽出除去させることにより成形体を多孔質とし、 その後の工程の酸ィ匕による炭素質材料の構造制御並びに焼成を容易にすることに ある。このような添加剤としては、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フエ-ルナフ タレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フエナンスレン、又はビフエ二ル等を 単独で、又はそれらの 2種以上の混合物を用いることができる。ピッチに対する添カロ 量は、ピッチ 100重量部に対し芳香族化合物 10〜50重量部の範囲が好ましい。
[0031] ピッチと添加剤との混合は、均一な混合を達成するために、加熱して溶融状態で行 うのが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、得られる多孔性球状炭素質の粒径（ 直径)を制御するため、粒径約 0. 01〜： Lmmの粒子に成形することが好ましい。成形 は溶融状態で行ってもよぐまた混合物を冷却後に粉砕する等の方法によってもよい ピッチと添加剤との混合物力 添加剤を抽出除去するための溶剤としては、例えば 、ブタン、ペンタン、へキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロ シン等の脂肪族炭化水素を主成分とする混合物、あるいはメタノール、エタノール、 プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
[0032] このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによつ て、成形体の形状を維持したまま、添加剤を成形体から除去することができる。この 際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体 が得られるものと推定される。
なお、添加剤の抜け穴サイズ (すなわち、細孔容積)の制御は、常法、例えば、添加 剤の量、ピッチ成形体の微小球体化工程における添加剤の析出温度 (冷却温度)を 制御することによって実施することができる。また、添加剤の抽出により生成した細孔 容積は不融化条件によっても影響を受ける。例えば、不融化処理が強ければ熱処理 による熱収縮が小さくなり、添加剤の抽出により得られた細孔が維持されやすい傾向 にある。
[0033] こうして得られた多孔性ピッチ成形体を、次 、で不融化処理、すなわち酸化剤を用 いて、好ましくは常温から 300°Cまでの温度で酸ィ匕処理することにより、熱に対して不 融性の多孔性不融性ピッチ成形体を得ることができる。ここで用いる酸化剤としては、 例えば、酸素ガス (O )、あるいは酸素ガス (O )を空気や窒素等で希釈した混合ガス
2 2
を挙げることができる。
[0034] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭が有する各物性値、すなわち、 平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法に よって測定する。 (1)平均粒子径
球形活性炭について JIS K 1474に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子 径は、粒度累積線図において、横軸の 50%の点の垂直線と粒度累積線との交点か ら、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き (mm)を求めて、平均粒子径 とする。
[0035] (2)比表面積
連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器 (例えば、 MICROMERITICS社 製「Flow Sorb II 2300」）を用いて、球形活性炭試料のガス吸着量を測定し、 B ETの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球形活性 炭を試料管に充填し、その試料管に窒素 30vol%を含有するヘリウムガスを流しなが ら以下の操作を行い、球形活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管 を— 196°Cに冷却し、球形活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に 戻す。このとき球形活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定 し、吸着ガス量 (V)とする。
BETの式から誘導された近似式：
V = 1/ (ν· (1 - χ) )
m
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による 1点法 (相対圧力 χ=0. 3)により V を求め、次式：
比表面積 =4. 35 X
Figure imgf000013_0001
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、 Vは試料表面に単分子層
m
を形成するのに必要な吸着量 (cm3Zg)であり、 Vは実測される吸着量 (cm3Zg)で あり、 Xは相対圧力である。
[0036] (3)水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、 MICROMERITICS社製「AUTOPORE 9200」） を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球形活性炭を試料容器に入 れ、 2. 67Pa以下の圧力で 30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、 徐々に加圧して水銀を球形活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力 =414MPa) 。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球形活性炭 試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径 15 mに相当する圧力（0. 07MPa)力も最高圧力（414M Pa：細孔直径 3nm相当）までに球形活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定す る。細孔直径の算出は、直径 (D)の円筒形の細孔に水銀を圧力（P)で圧入する場 合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「 0」とすると、表面張力 と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
- π Ό γ οοΆ θ = π (D/2) 2 - P
が成り立つ。従って
D= ( -4 y cos Θ ) /Ρ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を 484dyneZcmとし、水銀と炭素との接 触角を 130度とし、圧力 Pを MPaとし、そして細孔直径 Dを/ z mで表示し、下記式： D= l . 27/P
により圧力 Pと細孔直径 Dの関係を求める。本発明における細孔直径 20〜15000n mの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧 0. 07MPa力ら 63. 5MPaまでに圧入された 水銀の体積に相当する。
[0037] (4)全酸性基
0. 05規定の NaOH溶液 50mL中に、 200メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試 料 lgを添加し、 48時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求め られる NaOHの消費量である。
[0038] (5)全塩基性基
0. 05規定の HC1溶液 50mL中に、 200メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試料 1 gを添加し、 24時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求めら れる HC1の消費量である。
[0039] なお、本発明の循環器機能障害因子除去剤の有効成分である、球形活性炭として は、更に、特願 2004— 110575号明細書に記載の平均粒子径が小さい球状活性 炭、すなわち、平均粒子径が 50〜200 /ζ πιであり、 BET法により求められる比表面 積が 700m2Zg以上である球状活性炭、あるいは特願 2004— 110576号明細書に 記載の平均粒子径が小さい表面改質球状活性炭、すなわち、平均粒子径が 50〜2 OO /z mであり、 BET法により求められる比表面積が 700m2Zg以上であり、全酸性 基力 SO. 30meq/g〜l. 20meq/gであり、そして全塩基' |4基力 0. 20meq/g〜0 . 9meqZgである表面改質球状活性炭を用いることもできる。
[0040] 本発明の医薬製剤の有効成分である球形活性炭としては、更に、 WO2004/393 80号公報に記載の X線回折法による回折角（2 Θ )が 1. 4以上である球状活性炭を 用いることができる。更にまた、 WO2004/39381号公報に記載の熱硬化性榭脂を 炭素源とする球状活性炭を用いることもできる。
[0041] 本発明の循環器機能障害因子除去剤は、後述する実施例で具体的に示すように、 尿量、及び尿中ナトリウムには影響を与えずに、 BNPの上昇を抑制し、心重量の増 加を抑制し、更に、心筋の線維化を抑制する効果を示す。これは、消化管に存在す る液性因子 (すなわち、循環器機能障害因子)が球形活性炭によって吸着されること によって循環器機能障害が改善し、その改善が BNP血中濃度の上昇抑制として現 れるものと考えられる。従って、本発明による循環器機能障害因子除去剤は、例えば 、経口薬として服用することにより、副作用を伴わず、循環器機能障害 (特に、心機能 不全)の改善に有効であり、循環器疾患、例えば、心臓疾患 (例えば、心不全又はう つ血性心不全)や静脈血栓症の予防又は治療に有効である。
[0042] 本発明の循環器機能障害因子除去剤における有効成分である、球形活性炭 (好ま しくは粒径 0. 01〜2mmの球形活性炭）は、それ単独で、あるいは、所望により薬剤 学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、低代謝回 転骨に起因する種々の疾病の治療又は予防が必要な対象 [動物、好ましくは哺乳動 物 (特にはヒト) ]に、有効量で投与することができる。本発明の循環器機能障害因子 除去剤は、好ましくは経口的に投与される。その投与量は、例えば、対象 (哺乳動物 、特にはヒト）、年齢、個人差、及び Z又は病状などに依存する。例えば、ヒトの場合 の 1日当たりの投与量は、通常、球形活性炭量として 0. 2〜20gである力 症状によ り、投与量を適宜増減してもよい。また、投与は 1回又は数回に分けて行なってもよい 。球形活性炭は、そのまま投与してもよいし、活性炭製剤として投与してもよい。球形 活性炭をそのまま投与する場合、球形活性炭を飲料水などに懸濁したスラリーとして 投与することちでさる。
[0043] 活性炭製剤における剤形としては、例えば、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ス ティック剤、分包包装体、又は懸濁剤などの任意の剤形を採用することができる。力 プセル剤の場合、通常のゼラチンカプセルの他、必要に応じ、腸溶性のカプセルを 用いることもできる。顆粒、錠剤、又は糖衣錠として用いる場合は、体内で元の微小 粒子に解錠されることが必要である。活性炭製剤中の球形活性炭の含有量は、通常 1〜： LOO%である。本発明において、好ましい活性炭製剤は、カプセル剤、スティック 剤、又は分包包装体である。これらの製剤の場合、球形活性炭は、そのまま容器に 封入される。
実施例
[0044] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
[0045] 《製造例 1：多孔性球状炭素質物質の製造》
特許第 3522708号 (特開 2002— 308785号公報）の実施例 1に記載の方法と同 様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。 石油系ピッチ (軟ィ匕点 = 210°C ;キノリン不溶分 = 1重量％以下; HZC原子比 =0 . 63) 68kgと、ナフタレン 32kgとを、攪拌翼のついた内容積 300Lの耐圧容器に仕 込み、 180°Cで溶融混合を行った後、 80 90°Cに冷却して押し出し、紐状成形体を 得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約 1 2になるように破砕した。
0. 23重量0 /0のポリビュルアルコール（ケン化度 = 88%)を溶解して 93°Cに加熱し た水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビ -ルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、 20°Cで 3時間冷却し、ピッ チの固化及びナフタレン結晶の析出を行 ヽ、球状ピッチ成形体スラリーを得た。 大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約 6倍重量の n キサン でピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッ チを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、 235°Cまで昇温した後、 235°Cにて 1時間保持して酸ィ匕し、熱に対して不融性の多孔性球状酸ィ匕ピッチを得た。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、 50vol%の水蒸気を含む窒素 ガス雰囲気中で 900°Cで 170分間賦活処理して多孔性球状活性炭を得、更にこれ を流動床にて、酸素濃度 18. 5vol%の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で 470°C で 3時間 15分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で 900°Cで 17分 間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。
得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積 = 1300m2Zg (BET法）；
細孔容積 =0. 08mL/g
(水銀圧入法により求めた細孔直径 20〜15000nmの範囲の細孔容積）； 平均粒子径 = 350 m;
全酸性基 =0. 67meqZg ;及び
全塩基性基 =0. 54meq/go
[0046] 《薬理試験例》
(a)試験方法
実験動物としては、ダール食塩感受性ラット及びダール食塩非感受性ラット (各々 雄性 5週齢；日本 SLCより購入)を使用した。これらのラットを訓化飼育後、ダール食 塩感受性群を、血圧及び体重に関して偏りが生じないように、食塩感受性群 (対照群 ：計 10匹)と球形活性炭投与群 (計 10匹)とに分けた。なお、ダール食塩感受性ラット (Dahl salt-sensitive rat)は、心不全モデル動物として知られている〔木原康榭など， 「 心臓」 Vol. 27, No. 5, (1995) 450—461〕。
これらのダール食塩感受性ラット (対照群及び球形活性炭投与群)並びにダール食 塩非感受性ラット (正常群:計 10匹）に、 1. 2%食塩水を自由摂取させると共に、食 塩感受性群 (対照群)及びダール食塩非感受性ラット (正常群）には、通常飼料 (CE 2 ;日本クレア製)を与え、球形活性炭投与群には、通常飼料に球形活性炭群 5% を含有させた混餌を与え、それぞれ 28週間飼育した。体重測定及び血清生化学検 查（腎機能検査及び BNP)を実施し、尿量、尿中ナトリウム排泄量、及び血圧を測定 し、心重量及び左心室重量を測定した。更に、解剖後の心臓の病理標本を作製し、 H. E.染色により線維化の有無を観察した。
[0047] (b)試験結果 (1)体重及び腎機能
結果を表 1に示す。表 1に示すデータは「平均値士 S. D.」である。
[表 1]
Figure imgf000018_0001
[0048] 体重に関しては、対照群と球形活性炭投与群との間には、有意差は認められず、 食塩感受性ラット (対照群及び球形活性炭投与群)と食塩非感受性ラット (正常群)と の間にのみ有意差が認められた。薬理試験例に記載のすべての検定は、 Student の t検定を用いて行った。
対照群と正常群: p< 0. 001 ;
球形活性炭投与群と正常群: p< 0. 001。
また、腎機能の指標であるクレアチュン (Cr)及び尿素窒素（BUN)については、各 群間に有意差は認められな力つた。
[0049] (2)尿量、尿中ナトリウム排泄量、及び血圧の測定
尿量の測定結果を図 1に示し、尿中ナトリウム排泄量の測定結果を図 2に、そして血 圧の測定結果を図 3に示す。
尿量、尿中ナトリウム排泄量、及び血圧に関しては、対照群と球形活性炭投与群と の間には、有意差は認められなかった。
[0050] (3) BNPの測定
血清 BNP濃度の測定結果を図 4に示す。各群間に有意差が認められた。 対照群と球形活性炭投与群: p< 0. 05 ;
対照群と正常群: p< 0. 001 ;
球形活性炭投与群と正常群: p< 0. 001。
なお、 BNP (Brain natriuretic peptide :脳性ナトリウム利尿ペプチド）の血中濃度は 、健常人では低値である力 心不全患者で増加し、無症状の心不全でも上昇するの で、心不全の診断と評価に有用である〔米持英俊など， 「綜合臨床」 2003. 1/Vol. 52, No. 1, P. 64— 68 ;小室一成編著， 「心不全フロンティア」，メディカルレビュー 社， 2003年 4月， P. 155— 161〕。
[0051] (4)心重量及び左心室重量
心重量の測定結果を図 5に示し、左心室重量の測定結果を図 6に示す。心重量（ 図 5)については、各群間に有意差が認められた。
対照群と球形活性炭投与群: p< 0. 05 ;
対照群と正常群: p< 0. 001 ;
球形活性炭投与群と正常群: p< 0. 001。
一方、左心室重量 (図 6)については、対照群と球形活性炭投与群との間、及び対 照群と正常群との間に有意差が認められたが、球形活性炭投与群と正常群との間に は有意差は認められな力つた。
対照群と球形活性炭投与群: p< 0. 05 ;
対照群と正常群: p< 0. 001。
[0052] (5)心臓組織の線維化
解剖後の心臓の病理標本を作製し、 H. E.染色により線維化の有無を顕微鏡によ つて観察した結果を、図 7 (対照群)、図 8 (球形活性炭投与群)、及び図 9 (正常群） に示す。対照群（図 7)には、明らかな線維化が観察されたのに対し、球形活性炭投 与群（図 8)及び正常群（図 9)には線維化が観察されな力つた。すなわち、ダール食 塩感受性ラットの心臓組織に出現する線維化が、球形活性炭の経口投与によって抑 制されることが明らかになった。
[0053] 《製剤調製例 1：カプセル剤の調製》
前記製造例 1で得た球形活性炭 200mgをゼラチンカプセルに封入してカプセル剤 を調製した。
[0054] 《製剤調製例 2 :スティック剤の調製》
前記製造例 1で得た球形活性炭 2gを積層フィルム製スティックに充填した後、ヒート シールしてスティック剤とした。
産業上の利用可能性 本発明の循環器機能障害因子除去剤によれば、心不全患者における利尿抵抗性 を改善することができ、その改善作用により、更に心不全の治療又は予防することが できる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[I] 球形活性炭を有効成分とする、循環器機能障害因子除去剤。
[2] 経口投与用である、請求項 1に記載の循環器機能障害因子除去剤。
[3] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 1又は 2に記載の循環器機能障 害因子除去剤。
[4] 循環器機能障害改善剤である、請求項 1〜3の!ヽずれか一項に記載の循環器機能 障害因子除去剤。
[5] 球形活性炭と、薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体又は希釈剤と を含有する、循環器機能障害の治療又は予防用医薬組成物。
[6] 経口投与用である、請求項 5に記載の循環器機能障害の治療又は予防用医薬組 成物。
[7] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 5又は 6に記載の循環器機能障 害の治療又は予防用医薬組成物。
[8] 循環器機能障害改善剤である、請求項 5〜7の!ヽずれか一項に記載の循環器機能 障害の治療又は予防用医薬組成物。
[9] 球形活性炭を、循環器機能障害の治療又は予防が必要な対象に、有効量で投与 することを含む、循環器機能障害を治療又は予防する方法。
[10] 経口投与用である、請求項 9に記載の循環器機能障害を治療又は予防する方法。
[II] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 9又は 10に記載の循環器機能 障害を治療又は予防する方法。
[12] 循環器機能障害改善剤である、請求項 9〜11のいずれか一項に記載の循環器機 能障害を治療又は予防する方法。
[13] 球形活性炭の、循環器機能障害の治療又は予防用医薬組成物を製造するための 使用。
[14] 経口投与用である、請求項 13に記載の使用。
[15] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 13又は 14に記載の使用。
[16] 循環器機能障害改善剤である、請求項 13〜15のいずれか一項に記載の使用。
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