KR20070017184A - 순환기 기능 장애 인자 제거제 - Google Patents

Abstract

순환기 기능 장애(특히 심기능 부전)의 개선에 유효하고, 순환기 질환, 예컨대 심장 질환(예컨대 심부전 또는 울혈성 심부전)이나 정맥 혈전증의 예방 또는 치료에 유효한 순환기 기능 장애 인자 제거제를 제공한다. 순환기 기능 장애 인자 제거제는 구형 활성탄을 유효 성분으로 한다.

구형 활성탄, 순환기, 기능 장애, 심부전, 정맥 혈전증.

Description

순환기 기능 장애 인자 제거제{AGENT FOR REMOVING FACTOR CAUSING CIRCULATORY DYSFUNCTION}

본 발명은 순환기 기능 장애 인자 제거제에 관한 것이다. 본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제에 의하면, 특히 심부전 환자의 순환기 기능 장애를 개선할 수 있고, 그 개선 작용에 의해 심기능 부전의 개선이나 심부전의 치료 또는 예방에 유효하다.

건전한 심장은 그 펌프 기능에 의해 말초 조직의 수요에 따라 혈액을 공급하고 있다. 그러나, 심장의 펌프 기능에 장애가 발생하면 말초 조직의 혈액 수요에 응할 수 없게 된다. 이러한 상태가 "심부전"이다. 심부전이 발생하면, 심장의 펌프 기능을 보상하기 위하여 다양한 조절 기구가 체내에서 활동을 시작한다.

심부전의 보상 기구에는 빠른 보상 기전과 느린 보상 기전이 알려져 있다. 빠른 보상 기전의 대표예로는 심장의 확장 종기 용적이 증가하여 심박출량을 회복시키는 기전이나, 순환 반사에 의해 교감 신경의 긴장이 높아져 심장의 수축성을 증가시키는 기전, 나아가서는 정맥계 컴플라이언스를 감소시키고, 그 결과로서 평균 체순환압이 증가하고 정맥환류가 촉진되는 기전이 있다. 한편, 느린 보상 기전의 대표예로는 심장을 구성하는 심근 세포의 크기가 커져 심장의 벽이 두꺼워지는 심비대나 신장에 의한 나트륨 이온과 물의 배설이 제한되어 혈액량이 증가하는 기전이 있다.

이러한 보상 기구에 의해 순환 혈액량이 증가하고 정맥환류가 증가한다. 그러나, 심부전이 어느 정도 길어지면 이 보상 기구를 위하여 간부 정맥에 혈액이 과잉으로 저류되어 울혈 증상(예컨대 정맥압의 상승, 부종 또는 울혈에 의한 간장 비대 등)이 나타난다. 이와 같이 심장의 펌프 기능 장애에 정맥계의 울혈이 더 가해진 상태를 "울혈성 심부전"이라고 칭하고 있다.

이러한 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료약으로는, 종래로부터 강심제, 혈관 확장제, 예컨대 ACE 저해제나 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB), β 차단제, 항부정맥제 혹은 이뇨제가 널리 사용되고 있는데, 현 시점에서 심부전 또는 울혈성 심부전의 본질적인 치료 방법은 여전히 확립되어 있지 않다고 일컬어지고 있다.

예컨대 울혈성 심부전 환자에 대한 이뇨약에 있어서는, 제1 선택약으로서 푸로세미드(Furosemide)가 널리 이용되고 있다. 푸로세미드는 루프 이뇨약의 대표예이며, 나트륨 재흡수를 저해함과 동시에, 자유수의 흡수도 간접적으로 억제하므로 강력한 이뇨 작용을 보인다. 그러나, 순환 혈액량을 필요 이상으로 감소시키거나 혈액 농축에 의한 혈전 및 색전증 등의 합병증을 발생하는 경우가 간혹 있고, 투여량의 결정에 명확한 지침이 존재하지 않는다는 결점이 있다(비 특허 문헌 1). 또한 α형 인간 ANP 제제(카르페리티드)도 강력한 나트륨 이뇨 작용을 가지므로 울혈성 심부전 환자에게 사용되고 있으나, 과도한 혈압 저하가 발생할 수 있다(비 특허 문헌 1). 이상과 같이 종래의 이뇨제에도 다양한 결점이 존재한다.

심부전 환자는 고령화 사회의 본격적인 도래에 따라 점점 증가할 것이 확실하므로, 심기능 부전을 개선하고 심부전을 치료 및 예방하는 유효한 수단이 요망되고 있다. 한편 본 명세서에 있어서 "심부전"은 특별히 지정하지 않는 한 울혈성 심부전을 포함하는 것으로 한다.

비 특허 문헌 1 : 기하라 야스키, "치료와 진단", Vol. 89, No. 1, 2001, 55-60

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명자는 심기능 부전을 개선하여 심부전을 치료 및 예방하는 유효한 수단을 예의 연구하기 위하여 심부전 모델 동물(달 식염 감수성 래트)에 구형 활성탄을 경구 투여하였더니, 심부전의 파라미터인 BNP의 상승이 유의하게 억제되어 심비대의 진행이 유의하게 억제되고, 또한 심근의 섬유화도 명확하게 억제되는 것을 발견하였다.

BNP(Brain natriuretic peptide: 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드)는 울혈성 심부전 환자나 순환 혈액량이 증대하였을 경우에 혈중 농도가 상승한다. 따라서, BNP 혈중 농도의 상승은 순환기 기능 장애의 발생을 나타내고 있다. 그러나, BNP는 심장에서 분비되는 단백질이므로 소화 기관에 대량으로 존재하는 것은 생각하기 어렵다. 그런데, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이 구형 활성탄의 경구 투여에 의해 BNP 혈중 농도의 상승이 유의하게 억제되므로, 소화관에 존재하는 액성 인자(즉, 순환 기능 장애 인자)가 구형 활성탄에 의해 흡착됨으로써 순환기 기능 장애가 개선되고, 그 개선이 BNP 혈중 농도의 상승 억제로서 나타나게 되는 것으로 생각된다.

본 발명은 이러한 깨달음에 따른 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

따라서 본 발명은, 구형 활성탄을 유효 성분으로 하는 순환기 기능 장애 인자 제거제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 순환기 기능 장애 인자 제거제의 바람직한 태양은, 경구 투여용이다.

또한 본 발명에 따른 순환기 기능 장애 인자 제거제의 다른 바람직한 태양은 구형 활성탄의 입경이 0.01∼2mm이다.

더욱이 본 발명에 따른 순환기 기능 장애 인자 제거제의 다른 바람직한 태양은, 순환기 기능 장애 개선제 또는 순환기 질환의 예방 또는 치료제이다.

발명의 효과

본 발명에 따른 순환기 기능 장애 인자 제거제는, 예컨대 경구약으로 복용함으로써 부작용을 수반하지 않고, 순환기 기능 장애(특히, 심기능 부전)의 개선에 유효하며, 순환기 질환, 예컨대 심장 질환(예컨대 심부전 또는 울혈성 심부전)이나 정맥 혈전증의 예방 또는 치료에 유효하다.

도 1은 약리 시험예에 있어서, 요량(尿量)(mL)을 나타낸 그래프이다.

도 2는 약리 시험예에 있어서, 요중 나트륨 배설량(mmol/일)을 나타낸 그래 프이다.

도 3은 약리 시험예에 있어서, 혈압(mmHg)을 나타낸 그래프이다.

도 4는 약리 시험예에 있어서, 혈청 BNP 농도(ng/mL)를 나타낸 그래프이다.

도 5는 약리 시험예에 있어서, 심중량(체중비)을 나타낸 그래프이다.

도 6은 약리 시험예에 있어서, 좌심실 중량(체중비)을 나타낸 그래프이다.

도 7은 대조군 래트의 심장 병리 표본의 현미경 사진이다.

도 8은 구형 활성탄 투여군 래트의 심장 병리 표본의 현미경 사진이다.

도 9는 정상군 래트의 심장 병리 표본의 현미경 사진이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 양태

본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제의 유효 성분인 구형 활성탄으로는 의료용으로 사용하는 것이 가능한 구형 활성탄이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 경구 투여용 구형 활성탄, 즉 의료용으로 내복 사용하는 것이 가능한 구형 활성탄이 바람직하다. 상기 구형 활성탄의 입경은 0.01∼2mm인 것이 바람직하고, 0.05∼2mm인 것이 보다 바람직하며, 0.05∼1mm인 것이 더욱 바람직하다.

상기 구형 활성탄으로는, 예컨대 일본 특허 공개 평 11-292770호 공보 또는 일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄을 이용할 수 있다. 이하, 일본 특허 공개 평 11-292770호 공보에 기재된 구형 활성탄에 대하여 설명하고, 계속하여 일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄에 대하여 설명한다.

일본 특허 공개 평 11-292770호 공보에 기재된 구형 활성탄은, 바람직하게는 직경 0.05∼2mm, 보다 바람직하게는 0.1∼1mm의 구형 활성탄이다. 또한 바람직하게는 비표면적이 500∼2000m²/g, 보다 바람직하게는 700∼1500m²/g의 구형 활성탄이다. 또한 바람직하게는 세공 반경 100∼75000 옹스트롬의 공극량이 0.01∼1mL/g, 보다 바람직하게는 0.05∼0.8mL/g인 구형 활성탄이다. 한편, 상기한 비표면적은 자동 흡착량 측정 장치를 이용한 메탄올 흡착법에 의해 측정한 값이다. 공극량은 수은 압입 포로시미터에 의해 측정한 값이다. 상기한 구형 활성탄은 분말 활성탄에 비해 복용시에 비산하지 않고, 게다가 연속 사용하여도 변비를 야기하지 않는 점에서 유리하다.

구형 활성탄의 형상은 중요한 인자 중 하나이며, 실질적으로 구형인 것이 중요하다. 구형 활성탄 중에서는 후술하는 석유계 피치 유래의 구형 활성탄이 진구형에 가깝기 때문에 특히 바람직하다.

일본 특허 공개 평 11-292770호 공보에 기재된 구형 활성탄의 제조에는 임의의 활성탄 원료, 예컨대 톱밥, 석탄, 야자 껍데기, 석유계 또는 석탄계의 각종 피치류 또는 유기 합성 고분자를 사용할 수 있다. 구형 활성탄은, 예컨대 원료를 탄화한 후에 활성화하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 활성화의 방법으로는 수증기 활성화, 약품 활성화, 공기 활성화 또는 탄산 가스 활성화 등의 다양한 방법을 이용할 수 있는데, 의료에 허용되는 순도를 유지하는 것이 필요하다.

일본 특허 공개 평 11-292770호 공보에 기재된 구형 활성탄으로는, 탄소질 분말로부터의 조립 활성탄, 유기 고분자 소성의 구형 활성탄 및 석유계 탄화 수소 (석유계 피치) 유래의 구형 활성탄 등이 있다.

탄소질 분말로부터의 조립 활성탄은 예컨대 타르, 피치 등의 바인더로 탄소질 분말 원료를 소립 구형으로 조립한 후, 불활성 분위기 중에서 600∼1000℃의 온도로 가열 소성하여 탄화하고, 이어서 활성화함으로써 얻을 수 있다. 활성화 방법으로는, 수증기 활성화, 약품 활성화, 공기 활성화 또는 탄산 가스 활성화 등의 다양한 방법을 이용할 수 있다. 수증기 활성화는 예컨대 수증기 분위기 중 800∼1100℃의 온도에서 행해진다.

유기 고분자 소성의 구형 활성탄은, 예컨대 일본 특허 공고 소 61-1366호 공보에 개시되어 있으며, 다음과 같이 하여 제조하는 것이 가능하다. 축합형 또는 중합부가형의 열경화성 프리폴리머에 경화제, 경화 촉매, 유화제 등을 혼합하고, 교반 하에서 수중에 유화시키고, 실온 또는 가온 하에 교반을 계속하면서 반응시킨다. 반응계는 먼저 현탁 상태가 되고, 더 교반함으로써 열경화성 수지 구형물이 출현한다. 이것을 회수하고, 불활성 분위기 중에서 500℃ 이상의 온도로 가열하여 탄화하고, 상기한 방법에 의해 활성화하여 유기 고분자 소성의 구형 활성탄을 얻을 수 있다.

석유계 피치 유래의 구형 활성탄은 직경이 바람직하게는 0.05∼2mm, 보다 바람직하게는 0.1∼1mm, 비표면적이 바람직하게는 500∼2000m²/g, 보다 바람직하게는 700∼1500m²/g, 세공 반경 100∼75000 옹스트롬의 공극량이 바람직하게는 0.01∼1mL/g이다. 이 석유계 피치 유래의 구형 활성탄은, 예컨대 이하의 두 가지 방법으 로 제조할 수 있다.

첫 번째 방법은, 예컨대 일본 특허 공고 소 51-76호 공보(미국 특허 제3917806호 명세서) 및 일본 특허 공개 소 54-89010호 공보(미국 특허 제4761284호 명세서)에 기재되어 있는 바와 같이, 먼저 용융 상태에서 소립 구형상으로 만든 피치류를 산소에 의해 불융화한 후, 불활성 분위기 중에서 600∼1000℃의 온도로 가열 소성하여 탄화하고, 이어서, 수증기 분위기 중에서 850∼1000℃의 온도에서 활성화하는 방법이다. 두 번째 방법은, 예컨대 일본 특허 공고 소 59-10930호 공보(미국 특허 제4420433호 명세서)에 기재되어 있는 바와 같이, 먼저 용융 상태에서 끈 형상으로 만든 피치류를 파쇄한 후, 열수 중에 투입하여 구형화하고, 이어서, 산소에 의해 불융화한 후, 상기한 첫 번째 방법과 동일한 조건으로 탄화, 활성화하는 방법이다.

본 발명에 있어서 유효 성분의 구형 활성탄으로는, (1)암모니아 처리 등을 실시한 구형 활성탄, (2)산화 및 / 또는 환원 처리를 실시한 구형 활성탄 등도 사용할 수 있다. 이들 처리를 실시할 수 있는 구형 활성탄은, 상기한 석유계 피치 유래의 구형 활성탄, 탄소질 분말의 조립 활성탄, 유기 고분자 소성의 구형 활성탄 중 어느 것이어도 좋다.

상기한 암모니아 처리란, 예컨대 구형 활성탄을 1∼1000ppm의 암모니아를 함유하는 암모니아 수용액으로, 암모니아 수용액과 구형 활성탄의 용량비를 2∼10으로 하여 10∼50℃의 온도에서 0.5∼5시간 처리함으로써 이루어진다. 전술한 석유계 피치 유래의 구형 활성탄에 암모니아 처리를 실시한 활성탄으로는, 일본 특허 공개 소 56-5313호 공보(미국 특허 제4761284호 명세서)에 기재된 구형 활성탄을 들 수 있다. 예컨대 암모니아 처리가 실시된 구형 활성탄으로는 직경이 0.05∼2mm, 바람직하게는 0.1∼1mm, 비표면적이 500∼2000m²/g, 바람직하게는 700∼1500m²/g, 세공반경 100∼75000 옹스트롬의 공극량이 0.01∼1mL/g, pH가 6∼8인 구형 활성탄을 예시할 수 있다.

상기한 산화 처리란, 산소를 포함하는 산화 분위기에서 고온 열처리를 행하는 것을 의미하며, 산소원으로는 순수한 산소, 산화 질소 또는 공기 등을 이용할 수 있다. 또한 환원 처리란 탄소에 대하여 불활성인 분위기에서 고온 열처리를 행하는 것을 의미하며, 탄소에 대하여 불활성인 분위기는 질소, 아르곤 또는 헬륨 또는 그들의 혼합 가스를 이용하여 형성할 수 있다.

상기한 산화 처리는, 바람직하게는 산소 함유량 0.5∼25 용량%, 보다 바람직하게는 산소 함유량 3∼10 용량%의 분위기 중, 바람직하게는 300∼700℃, 보다 바람직하게는 400∼600℃의 온도에서 행해진다. 상기한 환원 처리는, 바람직하게는 700∼1100℃, 보다 바람직하게는 800∼1000℃의 온도에서 불활성 분위기 중에서 행해진다.

전술한 석유계 피치 유래의 구형 활성탄에 산화 및 / 또는 환원 처리를 실시한 예로는, 일본 특허 공고 소 62-11611호 공보(미국 특허 제4681764호 명세서)에 기재된 구형 활성탄을 들 수 있다.

산화 및 / 또는 환원 처리가 실시된 구형 활성탄으로는 직경이 0.05∼2mm, 바람직하게는 0.1∼1mm, 비표면적이 500∼2000m²/g, 바람직하게는 700∼1500m²/g, 세공 반경 100∼75000 옹스트롬의 공극량이 0.01∼1mL/g인 구형 활성탄이 바람직하다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은 직경이 0.01∼1mm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700m²/g 이상이고, 세공 직경 20∼15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상 0.10mL/g 미만이고, 전체 산성기가 0.30∼1.20meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20∼0.70meq/g인 구형 활성탄이다. 일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은 특정 범위의 세공 용적을 갖는다. 즉, 세공 직경 20∼15000m의 세공 용적이 0.04mL/g 이상 0.10mL/g 미만이다. 또한 본 발명에 있어서는, 전체 염기성기가 0.20∼1.00meq/g인 구형 활성탄(특원 2002-293906호 또는 특원 2002-293907호 참조)도 사용할 수 있다.

한편, 상기 일본 특허 공개 평 11-292770호 공보에 기재된 구형 활성탄은 세공 반경 100∼75000 옹스트롬의 공극 용적(즉, 세공 직경 20∼15000nm의 세공 용적)이 0.1∼1mL/g이다. 일본 특허 공개 2002-308785호 공보의 기재에 의하면, 세공 직경 20∼15000nm의 세공 용적을 0.04mL/g 이상 0.10mL/g 미만으로 조정하면, 독성 물질인 β-아미노이소부티르산에 대한 높은 흡착 특성을 유지하면서, 유익 물질인 α-아밀라아제에 대한 흡착 특성이 유의하게 저하한다. 구형 활성탄의 세공 직경 20∼15000mm의 세공 용적이 커질수록 소화 효소 등의 유익 물질의 흡착이 일어나기 쉬워지기 때문에, 유익 물질의 흡착을 적게 하는 관점에서는 상기 세공 용 적은 작을수록 바람직하다. 그러나 한편으로, 세공 용적이 지나치게 작으면 독성 물질의 흡착량도 저하한다. 따라서, 경구 투여용 흡착제에 있어서는 독성 물질의 흡착량(T)의 유익 물질의 흡착량(U)에 대한 비(T/U), 즉 선택 흡착율이 중요하다. 예컨대 구형 활성탄의 선택 흡착율을 DL-β-아미노이소부티르산(독성 물질)의 흡착량(Tb)의 α-아밀라아제(유익 물질)의 흡착량(Ua)에 대한 비(Tb/Ua)로서 평가할 수 있다. 즉, 선택 흡착율은 예컨대 이하의 식:

A=Tb/Ua

(여기서, A는 선택 흡착율이고, Tb는 DL-β-아미노이소부티르산의 흡착량이고, Ua는 α-아밀라아제의 흡착량이다.)

에 의해 평가할 수 있다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은, 세공 직경 20∼15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상 0.10mL/g 미만인 범위 내에서 뛰어난 선택 흡착율을 나타내고, 상기 세공 용적이 0.05mL/g 이상 0.10mL/g 미만인 범위 내에서 훨씬 뛰어난 선택 흡착율을 나타낸다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은 직경이 0.01∼1mm이다. 직경은 바람직하게는 0.02∼0.8mm이다. 한편, 본 명세서에서 "직경이 Dl∼Du이다"라는 표현은 JIS K 1474에 준거하여 작성한 입도 누적 선도(평균 입자경의 측정 방법과 관련하여 나중에 설명한다)에 있어서, 체의 눈 크기 Dl∼Du의 범위에 대응하는 체 통과 백분률(%)이 90% 이상인 것을 의미한다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은 BET법에 의해 구해지는 비표면적(이하, "SSA"라고 약칭할 수 있음)이 700m²/g 이상이다. SSA가 700m²/g보다 작은 구형 활성탄에서는 독성 물질의 흡착 성능이 낮아지므로 바람직하지 못하다. SSA는 바람직하게는 800m²/g 이상이다. SSA의 상한은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 부피 밀도 및 강도의 관점에서, SSA는 2500m²/g 이하인 것이 바람직하다.

또한 일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄에서는 작용기의 구성에 있어서, 전체 산성기가 0.30∼1.20meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20∼0.70meq/g이다. 작용기의 구성에 있어서, 전체 산성기가 0.30∼1.20meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20∼0.70meq/g인 조건을 만족하지 않는 구형 활성탄에서는 전술한 유독 물질의 흡착능이 낮아지므로 바람직하지 못하다. 작용기의 구성에 있어서, 전체 산성기는 0.30∼1.00meq/g인 것이 바람직하고, 전체 염기성기는 0.30∼0.60meq/g인 것이 바람직하다. 그 작용기의 구성은 전체 산성기가 0.30∼1.20meq/g, 전체 염기성기가 0.20∼0.70meq/g, 페놀성 수산기가 0.20∼0.70meq/g,및 카르복실기가 0.15meq/g 이하의 범위에 있고, 또한 전체 산성기(a)와 전체 염기성기(b)의 비(a/b)가 0.40∼2.5이며, 전체 염기성기(b)와 페놀성 수산기(c)와 카르복실기(d)의 관계〔(b+c)-d〕가 0.60 이상인 것이 바람직하다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄은, 예컨대 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

가장 먼저, 석유 피치 또는 석탄 피치 등의 피치에 대하여 첨가제로서 끓는점 200℃ 이상의 2환식 또는 3환식의 방향족 화합물 또는 그 혼합물을 부가하여 가열 혼합한 후 성형하여 피치 성형체를 얻는다. 한편, 상기한 구형 활성탄은 경구 투여용이므로, 그 원료도 안전상 충분한 순도를 가지며, 또한 품질적으로 안정적일 필요가 있다.

다음, 70∼180℃의 열수 중에서 상기한 피치 성형체를 교반 하에 분산 조립하여 미소 구체화한다. 또한 피치에 대하여 저 용해도를 가지며, 또한 상기 첨가제에 대하여 고용해도를 갖는 용제로 피치 성형체로부터 첨가제를 추출 제거하고, 얻어진 다공성 피치를 산화제를 이용하여 산화하면, 열에 대하여 불융성인 다공성 피치를 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 불융성 다공성 피치를 탄소와 반응성을 갖는 기류(예컨대, 스팀 또는 탄산 가스) 중에서 800∼1000℃의 온도에서 더 처리하면 다공성 탄소질 물질을 얻을 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 다공성 탄소질 물질을 계속하여 산소 함유량 0.1∼50vo1%(바람직하게는 1∼30vo1%, 특히 바람직하게는 3∼20vo1%)의 분위기 하, 300∼800℃(바람직하게는 320∼600℃)의 온도에서 산화 처리하고, 더욱 800∼1200℃(바람직하게는 800∼1000℃)의 온도 하 비산화성 가스 분위기 하에서 가열 반응에 의한 환원 처리를 더 함으로써 일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄을 얻을 수 있다.

상기한 제조 방법에 있어서, 특정량의 산소를 함유하는 분위기로는 순수한 산소, 산화 질소 또는 공기 등을 산소원으로 이용할 수 있다. 또한 탄소에 대하여 불활성인 분위기로는, 예컨대 질소, 아르곤 또는 헬륨 등을 단독으로 사용하거나, 또는 그들의 혼합물을 이용할 수 있다.

상기한 원료 피치에 대하여 방향족 화합물을 첨가하는 목적은, 원료 피치의 연화점을 강하시킴으로써 유동성을 향상시켜 미소 구체화를 용이하게 하는 것 및 성형 후의 피치 성형체로부터 그 첨가제를 추출 제거시킴으로써 성형체를 다공질로 만들고, 그 후의 공정인 산화에 의한 탄소질 재료의 구조 제어 및 소성을 용이하게 하는 데 있다. 이러한 첨가제로는, 예컨대 나프탈렌, 메틸나프탈렌, 페닐나프탈렌, 벤질나프탈렌, 메틸안트라센, 페난트렌 또는 비페닐 등을 단독으로 또는 그들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 피치에 대한 첨가량은 피치 100 중량부에 대하여 방향족 화합물 10∼50 중량부의 범위가 바람직하다.

피치와 첨가제의 혼합은 균일한 혼합을 달성하기 위하여 가열하여 용융 상태에서 행하는 것이 바람직하다. 피치와 첨가제의 혼합물은 얻어지는 다공성 구형 탄소질의 입경(입자 직경)을 제어하기 위하여 입경 약 0.01∼1mm의 입자로 형성하는 것이 바람직하다. 성형은 용융 상태에서 행하여도 좋고, 또한 혼합물을 냉각 후에 분쇄하는 등의 방법에 의해서도 좋다.

피치와 첨가제의 혼합물로부터 첨가제를 추출 제거하기 위한 용제로는, 예컨대 부탄, 펜탄, 헥산 또는 헵탄 등의 지방족 탄화 수소, 나프타 또는 케로신 등의 지방족 탄화 수소를 주 성분으로 하는 혼합물, 혹은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올 등의 지방족 알코올류 등이 적합하다.

이러한 용제로 피치와 첨가제의 혼합물 성형체로부터 첨가제를 추출함으로써 성형체의 형상을 유지한 채 첨가제를 성형체로부터 제거할 수 있다. 이 때, 성형체 내에 첨가제의 배출 구멍이 형성되어, 균일한 다공성을 갖는 피치 성형체가 얻어지는 것으로 추정된다.

한편, 첨가제의 배출 구멍 크기(즉, 세공 용적)의 제어는 상법, 예컨대 첨가제의 양, 피치 성형체의 미소 구체화 공정에 있어서의 첨가제의 석출 온도(냉각 온도)를 제어함으로써 실시할 수 있다. 또한 첨가제의 추출에 의해 생성한 세공 용적은 불융화 조건에 의해서도 영향을 받는다. 예컨대 불융화 처리가 강하면 열처리에 의한 열수축이 작아지고, 첨가제의 추출에 의해 얻어진 세공이 유지되기 쉬운 경향이 있다.

이와 같이 하여 얻어진 다공성 피치 성형체를 이어서 불융화 처리, 즉 산화제를 이용하여 바람직하게는 상온부터 300℃까지의 온도에서 산화 처리함으로써 열에 대하여 불융성인 다공성 불융성 피치 성형체를 얻을 수 있다. 여기서 사용하는 산화제로는, 예컨대 산소 가스(O₂), 혹은 산소 가스(O₂)를 공기나 질소 등으로 희석한 혼합 가스를 들 수 있다.

일본 특허 공개 2002-308785호 공보에 기재된 구형 활성탄이 갖는 각 물성값, 즉 평균 입자경, 비표면적, 세공 용적, 전체 산성기 및 전체 염기성기는 이하의 방법에 의해 측정한다.

(1)평균 입자경

구형 활성탄에 대하여 JIS K 1474에 준거하여 입도 누적 선도를 작성한다. 평균 입자경은, 입도 누적 선도에 있어서, 가로축의 50%인 점의 수직선과 입도 누적선 사이의 교점부터 가로축으로 수평선을 그어 교점이 나타내는 눈 크기(mm)를 구하여 평균 입자경으로 한다.

(2)비표면적

연속 유통식의 가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예컨대 MICROMERITICS사제조 "Flow Sorb II 2300")를 이용하여, 구형 활성탄 시료의 가스 흡착량을 측정하고, BET의 식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 구형 활성탄을 시료관에 충전하고, 그 시료관에 질소 30vol%를 함유하는 헬륨 가스를 흘리면서 이하의 조작을 행하여 구형 활성탄 시료에 대한 질소 흡착량을 구한다. 즉, 시료관을 -196℃로 냉각하고, 구형 활성탄 시료에 질소를 흡착시킨다. 다음에, 시료관을 실온으로 되돌린다. 이 때 구형 활성탄 시료로부터 이탈되어 오는 질소량을 열전도도형 검출기로 측정하여 흡착 가스량(v)으로 한다.

BET의 식으로부터 유도된 근사식:

를 이용하여 액체 질소 온도에 있어서 질소 흡착에 의한 1점법(상대 압력 x=0.3)에 의해 v_m를 구하고, 다음 식:

에 의해 시료의 비표면적을 계산한다. 상기한 각 계산식에서, v는 시료 표 면에 단분자층을 형성하는데 필요한 흡착량(cm³/g)이고, v는 실측되는 흡착량(cm³/g)이며, x는 상대 압력이다.

(3)수은 압입법에 의한 세공 용적

수은 포로시미터(예컨대 MICROMERITICS사 제조 "AUTOPORE 9200")를 이용하여 세공 용적을 측정할 수 있다. 시료인 구형 활성탄을 시료 용기에 넣고 2.67Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기한다. 이어서, 수은을 시료 용기 내에 도입하고, 서서히 가압하여 수은을 구형 활성탄 시료의 세공에 압입한다(최고 압력=414MPa). 이 때의 압력과 수은의 압입량 사이의 관계로부터 이하의 각 계산식을 이용하여 구형 활성탄 시료의 세공 용적 분포를 측정한다.

구체적으로는, 세공 직경 15μm에 해당하는 압력(0.07MPa)으로부터 최고 압력(414MPa: 세공 직경 3nm 해당)까지 구형 활성탄 시료에 압입된 수은의 부피를 측정한다. 세공 직경의 산출은 지름(D)의 원통형의 세공에 수은을 압력(P)으로 압입하는 경우, 수은의 표면 장력을 "γ"라 하고 수은과 세공벽 사이의 접촉각을 "θ"라 하면, 표면 장력과 세공 단면에 작용하는 압력이 균형을 이루어 다음 식:

이 성립된다. 따라서

가 된다.

본 명세서에 있어서는, 수은의 표면 장력을 484dyne/cm라 하고 수은과 탄소 사이의 접촉각을 130도라 하고 압력(P)을 MPa라 하고, 그리고 세공 직경(D)을 μm로 표시하여 하기 식:

에 의해 압력(P)과 세공 직경(D)의 관계를 구한다. 본 발명에 있어서 세공 직경 20∼15000nm의 범위의 세공 용적이란 수은 압입압 0.07MPa부터 63.5MPa까지 압입된 수은의 부피에 해당한다.

(4)전체 산성기

0.05 규정의 NaOH 용액 50mL 중에 200 메시 이하로 분쇄한 구형 활성탄 시료 1g을 첨가하고 48시간 진탕한 후 구형 활성탄 시료를 여과 분별하고, 중화 적정에 의해 구해지는 NaOH의 소비량이다.

(5)전체 염기성기

0.05 규정의 HCl 용액 50mL 중에 200 메시 이하로 분쇄한 구형 활성탄 시료 1g을 첨가하고 24시간 진탕한 후, 구형 활성탄 시료를 여과 분별하고, 중화 적정에 의해 구해지는 HCl의 소비량이다.

한편, 본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제의 유효 성분인 구형 활성탄으로는, 또한 특원 2004-110575호 명세서에 기재된 평균 입자경이 작은 구형 활성탄, 즉 평균 입자경이 50∼200μm이고 BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700m²/g 이상인 구형 활성탄, 혹은 일본 특허출원 2004-110576호 명세서에 기재된 평균 입 자경이 작은 표면 개질 구형 활성탄, 즉 평균 입자경이 50∼200μm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700m²/g 이상이며, 전체 산성기가 0.30meq/g∼1.20meq/g이고, 그리고 전체 염기성기가 0.20meq/g∼0.9meq/g인 표면 개질 구형 활성탄을 이용할 수도 있다.

본 발명의 의약 제제의 유효 성분인 구형 활성탄으로는, 또한 WO 2004/39380호 공보에 기재된 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 1.4 이상인 구형 활성탄을 이용할 수 있다. 더욱이 또한, WO 2004/39381호 공보에 기재된 열경화성 수지를 탄소원으로 하는 구형 활성탄을 이용할 수도 있다.

본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제는 후술하는 실시예에서 구체적으로 나타낸 바와 같이, 요량 및 요중 나트륨에는 영향을 주지 않고 BNP의 상승을 억제하고, 심중량의 증가를 억제하며, 또한 심근의 섬유화를 억제하는 효과를 나타낸다. 이는 소화관에 존재하는 액성 인자(즉, 순환기 기능 장애 인자)가 구형 활성탄에 의해 흡착됨으로써 순환기 기능 장애가 개선되고, 그 개선이 BNP 혈중 농도의 상승 억제로서 나타나는 것이라고 생각된다. 따라서, 본 발명에 의한 순환기 기능 장애 인자 제거제는, 예컨대 경구약으로 복용함으로써 부작용을 수반하지 않고, 순환기 기능 장애(특히, 심기능 부전)의 개선에 유효하며, 순환기 질환, 예컨대 심장 질환(예컨대 심부전 또는 울혈성 심부전)이나 정맥 혈전증의 예방 또는 치료에 유효하다.

본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제에서의 유효 성분인 구형 활성탄(또 는 입경 0.01∼2mm의 구형 활성탄)은 그 단독으로, 또는 원하는 경우 약제학적 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 통상의 담체 또는 희석제와 함께 저대사 회전골에 기인하는 다양한 질병의 치료 또는 예방이 필요한 대상[동물, 바람직하게는 포유 동물(특히 인간)]에게 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제는 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 그 투여량은, 예컨대 대상(포유 동물, 특히 인간), 연령, 개인차 및 / 또는 질병상태 등에 의존한다. 예컨대 인간의 경우의 1일 당 투여량은, 통상적으로 구형 활성탄량으로서 0.2∼20g인데, 증상에 따라 투여량을 적당히 증감하여도 좋다. 또한 투여는 1회 또는 수 회로 나누어 행하여도 좋다. 구형 활성탄은 그대로 투여하여도 좋고, 활성탄 제제로서 투여하여도 좋다. 구형 활성탄을 그대로 투여하는 경우, 구형 활성탄을 음료수 등에 현탁한 슬러리로서 투여할 수도 있다.

활성탄 제제에 있어서의 제형으로는, 예컨대 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 스틱제, 분포 포장체 또는 현탁제 등의 임의의 제형을 채용할 수 있다. 캡슐제의 경우, 통상의 젤라틴 캡슐 이외에 필요에 따라 장용성의 캡슐을 사용할 수도 있다. 과립, 정제 또는 당의정으로서 사용하는 경우에는, 체내에서 원래의 미소 입자에 해정(解錠)되는 것이 필요하다. 활성탄 제제 중의 구형 활성탄의 함유량은 통상 1∼100%이다. 본 발명에 있어서, 바람직한 활성탄 제제는 캡슐제, 스틱제 또는 분포 포장체이다. 이들 제제의 경우, 구형 활성탄은 그대로 용기에 봉입된다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

《제조예 1: 다공성 구형 탄소질 물질의 제조》

특허 제3522708호(일본 특허 공개 2002-308785호 공보)의 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 다공성 구형 탄소질 물질을 얻었다. 구체적인 조작은 아래와 같다 .

석유계 피치(연화점=210℃; 퀴놀린 불용분=1중량% 이하; H/C 원자비=0.63) 68kg과 나프탈렌 32kg을 교반 날개가 붙은 내용적 300L의 내압 용기에 주입하고 180℃에서 융융 혼합을 행한 후, 80∼90℃로 냉각하고 압출하여 끈모양 성형체를 얻었다. 이어서, 이 끈모양 성형체를 직경과 길이의 비가 약 1∼2가 되도록 파쇄하였다.

0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화도=88%)을 용해하여 93℃로 가열한 수용액 내에 상기한 파쇄물을 투입하고, 교반 분산에 의해 구형화한 후, 상기한 폴리비닐알코올 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하고, 20℃에서 3시간 냉각하여 피치의 고화 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형 피치 성형체 슬러리를 얻었다.

대부분의 물을 여과에 의해 제한 후, 구상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형 피치를 유동상을 이용하여 가열 공기를 통과하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지하여 산화하여 열에 대하여 불융성인 다공성 구형 산화 피치를 얻었다.

계속하여, 다공성 구형 산화 피치를 유동상을 이용하여 50vo1%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중에서 900℃에서 170분간 활성화 처리하여 다공성 구형 활성탄을 얻고, 다시 이것을 유동상으로 산소 농도 18.5vo1%의 질소와 산소의 혼합 가스 분위기 하에서 470℃에서 3시간 15분간 산화 처리하고, 이어서 유동상으로 질소 가스 분위기 하에서 900℃에서 17분간 환원 처리를 행하여 다공성 구형 탄소질 물질을 얻었다.

얻어진 탄소질 재료의 주요 특성은 아래와 같다.

비표면적=1300m²/g(BET법);

세공 용적=0.08mL/g

(수은 압입법에 의해 구한 세공 직경 20∼15000nm의 범위의 세공 용적);

평균 입자경=350μm;

전체 산성기=67meq/g; 및

전체 염기성기=0.54meq/g.

《약리 시험예》

(a)시험 방법

실험 동물로는 달 식염 감수성 래트 및 달 식염 비감수성 래트(각각 수컷 5주령; 일본 SLC에서 구입)를 사용하였다. 이들 래트를 훈련 사육 후, 달 식염 감수성군을 혈압 및 체중에 관하여 치우침이 발생하지 않도록 식염 감수성군(대조군: 총 10마리)과 구형 활성탄 투여군(총 10마리)으로 나누었다. 한편, 달 식염 감수성 래트(Dahl salt-sensitive rat)는 심부전 모델 동물로서 알려져 있다〔기하라 야스키 등 "심장" Vol. 27, No. 5, (1995)450-461〕.

이들 달 식염 감수성 래트(대조군 및 구형 활성탄 투여군) 및 달 식염 비감수성 래트(정상군: 총 10마리)에 1.2% 식염수를 자유 섭취시킴과 동시에, 식염 감수성군(대조군) 및 달 식염 비감수성 래트(정상군)에게는 통상 사료(CE-2; 일본 클레어 제조)를 주고, 구형 활성탄 투여군에게는 통상 사료에 구형 활성탄군 5%를 함유시킨 혼합 모이를 주어 각각 28주일간 사육하였다. 체중 측정 및 혈청 생화학 검사(신기능 검사 및 BNP)를 실시하고, 요량, 요중 나트륨 배설량 및 혈압을 측정하고, 심중량 및 좌심실 중량을 측정하였다. 또한, 해부 후의 심장의 병리 표본을 제작하고, H.E. 염색에 의해 섬유화의 유무를 관찰하였다.

(b)시험 결과

(1)체중 및 신기능

결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 데이터는 "평균값±S.D."이다.

체중에 관해서는 대조군과 구형 활성탄 투여군 사이에는 유의차는 보이지 않았으며, 식염 감수성 래트(대조군 및 구형 활성탄 투여군)와 식염 비감수성 래트(정상군) 사이에만 유의차가 보였다. 약리 시험예에 기재된 모든 검정은 Student의 t 검정을 이용하여 행하였다.

대조군과 정상군: p<0.001;

구형 활성탄 투여군과 정상군:p<0.001.

또한 신기능의 지표인 크레아티닌(Cr) 및 요소 질소(BUN)에 대해서는 각 군간에 유의차는 보이지 않았다.

(2)요량, 요중 나트륨 배설량 및 혈압의 측정

요량의 측정 결과를 도 1에 나타내었고, 요중 나트륨 배설량의 측정 결과를 도 2에, 그리고 혈압의 측정 결과를 도 3에 나타내었다.

요량, 요중 나트륨 배설량 및 혈압에 관해서는 대조군과 구형 활성탄 투여군 사이에는 유의차는 보이지 않았다.

(3)BNP의 측정

혈청 BNP 농도의 측정 결과를 도 4에 나타내었다. 각 군 사이에 유의차가 보였다.

대조군과 구형 활성탄 투여군: p<0.05;

대조군과 정상군: p<0.001;

구형 활성탄 투여군과 정상군: p <0,001.

한편, BNP(Brain natriuretic peptide: 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드)의 혈중 농도는 일반 건강한 사람은 낮은 값이지만, 심부전 환자의 경우 증가하고 무증상의 심부전에서도 상승하므로 심부전의 진단과 평가에 유용하다〔요네모치 히데토시 등, "종합 임상" 2003.1/Vol. 52, No. 1, P.64-68; 고무로 가즈나리 편저, "심부전 프론티어", 메디컬 리뷰사, 2003년 4월, P.155-161〕.

(4)심중량 및 좌심실 중량

심중량의 측정 결과를 도 5에 나타내었고, 좌심실 중량의 측정 결과를 도 6에 나타내었다. 심중량(도 5)에 대해서는 각 군간에 유의차가 보였다.

대조군과 구형 활성탄 투여군: p<0.05;

대조군과 정상군: p<0.001;

구형 활성탄 투여군과 정상군: p<0.001.

한편, 좌심실 중량(도 6)에 대해서는 대조군과 구형 활성탄 투여군 사이, 및 대조군과 정상군 사이에 유의차가 보였으나, 구형 활성탄 투여군과 정상군 사이에는 유의차는 보이지 않았다.

대조군과 구형 활성탄 투여군: p<0.05;

대조군과 정상군: p<0.001.

(5)심장 조직의 섬유화

해부 후의 심장의 병리 표본을 제작하고, H.E. 염색에 의해 섬유화의 유무를 현미경에 의해 관찰한 결과를 도 7(대조군), 도 8(구형 활성탄 투여군) 및 도 9(정상군)에 나타내었다. 대조군(도 7)에는 명백한 섬유화가 관찰되었던 것에 반해, 구형 활성탄 투여군(도 8) 및 정상군(도 9)에는 섬유화가 관찰되지 않았다. 즉, 달 식염 감수성 래트의 심장 조직에 출현하는 섬유화가 구형 활성탄의 경구 투여에 의해 억제되는 것이 명백해졌다.

《제제 조제예 1: 캡슐제의 조제》

상기 제조예 1에서 얻은 구형 활성탄 200mg을 젤라틴 캡슐에 봉입하여 캡슐제를 조제하였다.

《제제 조제예 2: 스틱제의 조제》

상기 제조예 1에서 얻은 구형 활성탄 2g을 적층 필름제 스틱에 충전한 후, 히트 실링하여 스틱제로 하였다.

본 발명의 순환기 기능 장애 인자 제거제에 의하면, 심부전 환자의 이뇨 저항성을 개선할 수 있고, 그 개선 작용에 의해 또한 심부전을 치료 또는 예방할 수 있다.

이상, 본 발명을 특정한 태양에 따라 설명하였으나, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (16)

1. 구형 활성탄을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애 인자 제거제.
2. 제 1 항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애 인자 제거제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01∼2mm인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애 인자 제거제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 순환기 기능 장애 개선제인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애 인자 제거제.
5. 구형 활성탄과, 약제학적 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제를 함유하는 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01∼2mm인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 순환기 기능 장애 개선제인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
9. 구형 활성탄을 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01∼2mm인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 순환기 기능 장애 개선제인 것을 특징으로 하는 순환기 기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
13. 구형 활성탄의 순환기 기능 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한 사용.
14. 제 13 항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 사용.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01∼2mm인 것을 특징으로 하는 사용.
16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 순환기 기능 장애 개선제인 것을 특징으로 하는 사용.

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