WO2011059085A1 - 脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤 - Google Patents

脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤 Download PDF

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spherical activated
dyslipidemia
arteriosclerosis
derived
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俊輔 伊藤
冬彦 西島
雅幸 吉田
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株式会社クレハ
国立大学法人東京医科歯科大学
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia. According to the present invention, it is possible to suppress the expression of reactive oxygen species in monocytes and suppress the expression of adhesion molecules in monocytes.
  • Arteriosclerosis is a variety of conditions caused by arteriosclerosis. Atherosclerosis is thought to be caused by risk factors such as dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, smoking, insulin resistance, hyperhomocysteinemia, lack of exercise, chronic renal failure, or stress. Although risk factors may overlap to cause arteriosclerosis, each risk factor alone may cause arteriosclerosis. When arteriosclerosis develops, the blood flow of the artery is eventually blocked, and oxygen and nutrients cannot reach important tissues, resulting in cerebral infarction or myocardial infarction.
  • risk factors such as dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, smoking, insulin resistance, hyperhomocysteinemia, lack of exercise, chronic renal failure, or stress.
  • risk factors may overlap to cause arteriosclerosis, each risk factor alone may cause arteriosclerosis.
  • arteriosclerosis develops, the blood flow of the artery is eventually blocked, and oxygen and nutrients cannot reach important tissues, resulting in cerebral infarction or myocardial infarction.
  • ApoE apolipoprotein E
  • LDL receptor LDL receptor
  • VLDL receptor LRP receptor
  • ApoE apolipoprotein E receptors on the cell surface
  • ApoE has a function of carrying cholesterol and phospholipids from cells, and therefore, ApoE is considered to control lipid metabolism in vivo from these both functions.
  • ApoE dyslipidemia model mouse in which ApoE is knocked out exhibits LDL cholesterol abnormality and develops atherosclerosis at a high rate.
  • statin hyperlipidemia drugs are known to have side effects of rhabdomyolysis, and when statin hyperlipidemia drugs and fibrate hyperlipidemia drugs are used in combination. In addition, death cases due to rhabdomyolysis have been reported. Therefore, development of a highly safe therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia is desired.
  • arteriosclerosis is a risk factor such as dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, smoking, insulin resistance, hyperhomocysteinemia, lack of exercise, chronic renal failure, or stress, or It is thought that it develops by those combination.
  • risk factor it is considered that there is a substance that damages the vascular endothelium.
  • angiotensin II is used for hypertension
  • oxidized LDL cholesterol is used for dyslipidemia
  • oxidized is used for obesity.
  • TNF- ⁇ and in the case of diabetes, free radicals are thought to be substances that cause vascular endothelial injury.
  • Non-Patent Document 4 This data means that in patients with chronic renal failure, inhibiting angiotensin converting enzyme results in the absence of angiotensin II production and treatment of arteriosclerosis, and thus angiotensin II is vascularized in patients with chronic renal failure. It is considered to be a major substance that causes endothelial damage.
  • angiotensin II is considered to be the main substance that causes vascular endothelium damage in patients with chronic renal failure.
  • arteriosclerosis derived from chronic renal failure acrolein, which is a marker of oxidative stress, and 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG) are administered to urine by administration of spherical activated carbon in a rat model of renal failure. It has been reported that the administration of spherical activated carbon is effective in arteriosclerosis derived from renal failure (Patent Document 1). In addition, it has been shown that administration of spherical activated carbon improves the intima-media thickness (IMT) and pulse wave velocity (PWV) of blood vessels in patients with chronic renal failure (Non-patent Document 3). .
  • IMT intima-media thickness
  • PWV pulse wave velocity
  • the LDL cholesterol level in the blood of the chronic renal failure patient is 174 ⁇ 32 mg / dL before administration of the spherical activated carbon, and is accompanied by mild dyslipidemia together with chronic renal failure. Therefore, it is considered that the vascular endothelium is damaged by angiotensin II and oxidized LDL cholesterol in the patients with chronic renal failure.
  • the LDL cholesterol level in the blood after the improvement of IMT and PWV has hardly decreased, and the administration of spherical activated carbon improves the dyslipidemia. It wasn't.
  • administration of spherical activated carbon suppresses the decrease in renal function. Therefore, the improvement of IMT and PWV by administration of spherical activated carbon is not due to improvement of dyslipidemia, but the decrease in renal function caused by spherical activated carbon. It was thought that the effect was due to suppression.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia without renal failure (ie, normal renal function).
  • the present inventor has surprisingly found that dyslipidemia-derived arteriosclerosis having normal renal function by oral administration of spherical activated carbon. It has been found that an excellent improvement effect appears.
  • Spherical activated carbon preparation has been used as an oral antidote for kidney diseases and is known to have virtually no side effects or toxicity, but arteriosclerosis derived from dyslipidemia with normal renal function. Conventionally, there is no knowledge that it has an action to improve the above.
  • Non-Patent Document 3 in patients with chronic renal failure associated with dyslipidemia, lipids with normal renal function even though dyslipidemia was not improved by administration of spherical activated carbon. It is surprising that the administration of spherical activated carbon is effective for arteriosclerosis in abnormal arteriosclerosis.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for dyslipidemia-derived arteriosclerosis comprising spherical activated carbon as an active ingredient, and the glomerular filtration rate of the arteriosclerotic patient is 60 mL / min / 1.73 m 2 or more.
  • the albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr.
  • the agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention it is for oral administration.
  • the spherical activated carbon has a particle size of 0.01 to 2 mm.
  • the specific surface area of the spherical activated carbon is 500 to 2000 m 2 / g.
  • the present invention relates to an inhibitor of active oxygen species expression in monocytes of dyslipidemic patients, comprising spherical activated carbon as an active ingredient.
  • the present invention also relates to an inhibitor of adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients, comprising spherical activated carbon as an active ingredient, and in particular, the adhesion molecule is CD11b.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating dyslipidemic arteriosclerosis comprising administering spherical activated carbon in an effective amount to a subject in need of treatment or prevention of dyslipidemic arteriosclerosis.
  • the prophylactic or therapeutic method wherein the glomerular filtration rate of the subject of arteriosclerosis is 60 mL / min / 1.73 m 2 or more, and the albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr.
  • the administration is oral administration.
  • the particle size of the spherical activated carbon is 0.01 to 2 mm.
  • the specific surface area of the spherical activated carbon is 500 to 2000 m 2 / g.
  • the present invention relates to a method for suppressing the expression of reactive oxygen species in monocytes of dyslipidemic patients, comprising administering spherical activated carbon to dyslipidemic patients in an effective amount.
  • the present invention also relates to a method for suppressing adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients, comprising administering spherical activated carbon to dyslipidemic patients in an effective amount, and in particular, the adhesion molecule is CD11b.
  • the present invention is a spherical activated carbon for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia, wherein the glomerular filtration rate of the subject of arteriosclerosis is 60 mL / min / 1.73 m 2 or more, and The present invention relates to the spherical activated carbon, wherein the albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr.
  • the spherical activated carbon for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention it is for oral administration.
  • the particle size of the spherical activated carbon is 0.01 to 2 mm.
  • the specific surface area of the spherical activated carbon is 500 to 2000 m 2 / g.
  • the present invention relates to a spherical activated carbon for suppressing the expression of reactive oxygen species in monocytes of dyslipidemic patients.
  • the present invention also relates to a spherical activated carbon for suppressing adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients, and in particular, the adhesion molecule is CD11b.
  • the present invention also relates to the use of spherical activated carbon for the production of a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia, wherein the glomerular filtration rate of the patient with arteriosclerosis is 60 mL / min / 1. .73m 2 or more and the albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr.
  • the preventive or therapeutic agent is for oral administration.
  • the spherical activated carbon has a particle size of 0.01 to 2 mm.
  • the specific surface area of the spherical activated carbon is 500 to 2000 m 2 / g.
  • the present invention relates to the use of spherical activated carbon for the production of inhibitors of reactive oxygen species expression in monocytes of dyslipidemic patients.
  • the present invention also relates to the use of spherical activated carbon for the production of an inhibitor of adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients, in particular the adhesion molecule is CD11b.
  • the preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention it is possible to treat arteriosclerosis by suppressing the expression of reactive oxygen species in monocytes and suppressing the expression of adhesion molecules in monocytes. Can be prevented.
  • the disease targeted by the preventive or therapeutic agent of the present invention is arteriosclerosis derived from dyslipidemia with normal renal function.
  • Dyslipidemia is based on, for example, the state of LDL cholesterol in blood of 140 mg / dL or higher, HDL cholesterol of 40 mg / dL or lower, or triglyceride of 150 mg / dL or higher in humans. Sometimes referred to as cholesterolemia or hypertriglyceridemia.
  • arteriosclerosis such as atherosclerosis, arteriosclerosis, or medial sclerosis.
  • Atherosclerosis derived from dyslipidemia is often atherosclerosis.
  • the agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention can suppress, for example, the expression of reactive oxygen species in monocytes.
  • the reactive oxygen species include superoxide anion radical (O 2 ⁇ ), hydroxyl radical (HO) hydrogen peroxide (HOOH), and singlet oxygen ( 1 O 2 ).
  • the agent for preventing or treating arteriosclerosis can suppress the activation of these reactive oxygen species in monocytes.
  • the preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention can suppress the expression of adhesion molecules in monocytes.
  • the adhesion molecule include CD11b, CD18, CD54, or CD62L, but the prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention can suppress the expression of these adhesion molecules. .
  • the agent for preventing or treating dyslipidemia-derived arteriosclerosis suppresses the expression of reactive oxygen species in monocytes and / or the expression of adhesion molecules in monocytes, thereby causing arteriosclerosis derived from dyslipidemia. Can be prevented or treated.
  • the subject to which the prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention is administered is an animal that has developed or is likely to develop arteriosclerosis derived from dyslipidemia with normal renal function. If it is, it will not specifically limit, For example, a human, a dog, a cat, a pig, a horse, a cow, a goat, a sheep, a rat, and a mouse can be mentioned.
  • ApoE which is considered to control lipid metabolism in vivo, is deficient, so that the total cholesterol level is 350 mg / It is in a state of dL or higher, indicating a typical dyslipidemia.
  • the prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention can suppress the expression of reactive oxygen species in monocytes and the expression of adhesion molecules in monocytes, thereby Atherosclerosis can be prevented or treated.
  • the serum creatinine level and blood urea nitrogen level of the apoE deficient lipid abnormal mice are the same as those of normal mice, and the renal function is normal. That is, it is a mouse that develops dyslipidemia without renal failure, thereby causing arteriosclerosis.
  • Risk factors for arteriosclerosis include obesity, dyslipidemia, diabetes, hypertension, smoking, insulin resistance, hyperhomocysteinemia, lack of exercise, chronic renal failure, or stress in addition to dyslipidemia. it can.
  • chronic renal failure chronic kidney disease
  • urinary abnormalities image diagnosis, blood, pathologically confirmed the presence of kidney damage, clinically proteinuria (microalbumin), or
  • GFR glomerular filtration rate
  • chronic kidney disease is diagnosed when one or both of them persists for 3 months or more.
  • microalbumin testing is a quantitative test in urine at any time, and simultaneously measures urinary Cr to determine the albumin / protein / Cr ratio (amount per gram of Cr). If the albumin / Cr ratio is 30 to 299 mg / gCr, microalbuminuria is diagnosed.
  • albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr and the GFR (glomerular filtration rate) is 60 mL / min / 1.73 m 2 or more, this is not chronic renal failure (chronic kidney disease).
  • GFR glomerular filtration rate
  • normal renal function means “the glomerular filtration rate is 60 mL / min / 1.73 m 2 or more and the albumin / Cr ratio is less than 30 mg / gCr”.
  • chronic renal failure when serum creatinine is 1.3 mg / dL or higher and blood urea nitrogen is 20 mg / dL or higher, it is determined that chronic renal failure is present. That is, when serum creatinine is less than 1.3 mg / dL and blood urea nitrogen is less than 20 mg / dL, it is generally considered not to be chronic renal failure, and arteriosclerosis derived from chronic renal failure does not develop.
  • the mechanism for treating arteriosclerosis in the prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention has not been elucidated in detail, but can be considered as follows.
  • the present invention is not limited by the following description.
  • LDL cholesterol is elevated and vascular endothelium is impaired.
  • monocytes in the blood are involved to induce arteriosclerosis.
  • the expression of reactive oxygen species increases, and accordingly, the expression of adhesion molecules also increases.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention does not significantly affect the reduction of LDL cholesterol in the blood, but suppresses the expression of reactive oxygen species in monocytes and the expression of adhesion molecules, thereby preventing arteriosclerosis. It is thought to suppress the onset. Although spherical activated carbon is thought to adsorb harmful substances in the intestine, the preventive or therapeutic agent of the present invention prevents harmful substances that cause increased expression of reactive oxygen species and increased expression of adhesion molecules in monocytes. It is thought that it has been removed.
  • the existence of a drug effective for dyslipidemia-induced arteriosclerosis without reducing LDL cholesterol, which is the most important risk factor for arteriosclerosis in dyslipidemia is a technology in the technical field to which the present invention belongs. It is surprising when common sense is taken into account.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention is not particularly limited as long as it is a spherical activated carbon that can be used for medical purposes.
  • Spherical activated carbon for oral administration that is, spherical activated carbon that can be used internally for medical purposes is preferable.
  • the particle size of the spherical activated carbon is preferably 0.01 to 2 mm, more preferably 0.05 to 2 mm, and still more preferably 0.05 to 1 mm.
  • As the spherical activated carbon for example, spherical activated carbon described in JP-A No. 11-292770 or JP-A No.
  • JP-A-11-292770 Japanese Patent No. 3522708
  • JP-A-2002-308785 Japanese Patent No. 3522708
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 is preferably spherical activated carbon having a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to 1 mm. Further, spherical activated carbon having a specific surface area of 500 to 2000 m 2 / g, more preferably 700 to 1500 m 2 / g is preferred. Further, spherical activated carbon having a pore radius of 100 to 75000 angstrom and a void amount of 0.01 to 1 mL / g, more preferably 0.05 to 0.8 mL / g is preferable. In addition, said specific surface area is the value measured by the methanol adsorption method using the automatic adsorption amount measuring apparatus.
  • the amount of voids is a value measured with a mercury intrusion porosimeter.
  • the spherical activated carbon is advantageous in that it does not scatter when taken compared to powdered activated carbon and does not cause constipation even when used continuously.
  • the shape of the spherical activated carbon is one of the important factors, and it is important that it is substantially spherical.
  • spherical activated carbon derived from petroleum pitch which will be described later, is particularly preferable because it is close to a true sphere.
  • any activated carbon raw material for example sawdust, coal, coconut shell, petroleum-based or coal-based pitches, or an organic synthetic polymer may be used. It can.
  • Spherical activated carbon can be manufactured, for example, by a method of activating after carbonizing a raw material.
  • various methods such as steam activation, chemical activation, air activation, or carbon dioxide activation can be used, but it is necessary to maintain the purity acceptable for medical treatment.
  • Examples of the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 include granulated activated carbon from carbonaceous powder, spherical activated carbon baked with organic polymer, and spherical activated carbon derived from petroleum hydrocarbon (petroleum pitch).
  • granulated activated carbon from carbonaceous powder is carbonized by granulating the carbonaceous powder raw material into small spheres with a binder such as tar and pitch and then heating and firing to a temperature of 600 to 1000 ° C. in an inert atmosphere. Then, it can obtain by activating.
  • the activation method various methods such as water vapor activation, chemical activation, air activation or carbon dioxide activation can be used.
  • the steam activation is performed at a temperature of 800 to 1100 ° C. in a steam atmosphere, for example.
  • the organic polymer fired spherical activated carbon is disclosed in, for example, Japanese Patent Publication No. 61-1366 and can be produced as follows.
  • a curing agent, a curing catalyst, an emulsifier, and the like are mixed with a condensation-type or polyaddition-type thermosetting prepolymer, emulsified in water with stirring, and reacted while continuing stirring at room temperature or warming.
  • the reaction system is first in a suspended state, and the thermosetting resin spheres appear by further stirring. This is recovered, heated to a temperature of 500 ° C. or higher in an inert atmosphere, carbonized, and activated by the above-described method to obtain a spherical activated carbon fired with an organic polymer.
  • the spherical activated carbon derived from petroleum pitch preferably has a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to 1 mm, a specific surface area of preferably 500 to 2000 m 2 / g, more preferably 700 to 1500 m 2 / g,
  • the void volume with a pore radius of 100 to 75000 angstroms is preferably 0.01 to 1 mL / g.
  • This spherical activated carbon derived from petroleum pitch can be produced, for example, by the following two methods.
  • the first method is described in, for example, Japanese Patent Publication No. 51-76 (US Pat. No. 3,917,806) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-89010 (US Pat. No. 4,761,284).
  • First, pitches in the form of small spheres in a molten state are infusible with oxygen, then heated and fired at a temperature of 600 to 1000 ° C. in an inert atmosphere, and then carbonized in a water vapor atmosphere at 850 to 1000 ° C. It is a method of activation by temperature.
  • the second method for example, as described in Japanese Patent Publication No. 59-10930 (US Pat. No. 4,420,433), first, pitch-like pitches in a molten state are crushed, In this method, the mixture is spheroidized and then infusible with oxygen, and then carbonized and activated under the same conditions as in the first method.
  • spherical activated carbon that has been subjected to ammonia treatment (2) spherical activated carbon that has been subjected to oxidation and / or reduction treatment, and the like can be used as the spherical activated carbon as an active ingredient.
  • Spherical activated carbon that can be subjected to these treatments may be any of the above-mentioned spherical activated carbon derived from petroleum pitch, granulated activated carbon of carbonaceous powder, and spherical activated carbon baked with organic polymer.
  • the ammonia treatment is, for example, a spherical activated carbon with an aqueous ammonia solution containing 1 to 1000 ppm of ammonia, the volume ratio of the aqueous ammonia solution to the spherical activated carbon is 2 to 10, and a temperature of 10 to 50 ° C. Processing for ⁇ 5 hours.
  • Examples of the activated carbon obtained by subjecting the spherical activated carbon derived from petroleum pitch to ammonia treatment include the spherical activated carbon described in JP-A-56-5313 (US Pat. No. 4,761,284).
  • the spherical activated carbon subjected to the ammonia treatment has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to 1 mm, a specific surface area of 500 to 2000 m 2 / g, preferably 700 to 1500 m 2 / g, a pore radius.
  • Spherical activated carbon having a void volume of 100 to 75000 angstroms of 0.01 to 1 mL / g and a pH of 6 to 8 can be exemplified.
  • the above-mentioned oxidation treatment means that high-temperature heat treatment is performed in an oxidizing atmosphere containing oxygen, and pure oxygen, nitrogen oxide, air, or the like can be used as the oxygen source.
  • the reduction treatment means that high temperature heat treatment is performed in an atmosphere inert to carbon, and the atmosphere inert to carbon is formed using nitrogen, argon, helium, or a mixed gas thereof. be able to.
  • the oxidation treatment is preferably performed in an atmosphere having an oxygen content of 0.5 to 25% by volume, more preferably an oxygen content of 3 to 10% by volume, preferably a temperature of 300 to 700 ° C., more preferably 400 to 600 ° C.
  • Done in The reduction treatment is preferably performed in an inert atmosphere at a temperature of 700 to 1100 ° C., more preferably 800 to 1000 ° C.
  • Examples of the above-described petroleum pitch-derived spherical activated carbon subjected to oxidation and / or reduction treatment include spherical activated carbon described in Japanese Examined Patent Publication No. 62-11611 (US Pat. No. 4,681,764).
  • the spherical activated carbon subjected to oxidation and / or reduction treatment has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to 1 mm, a specific surface area of 500 to 2000 m 2 / g, preferably 700 to 1500 m 2 / g, Spherical activated carbon having a pore radius of 100 to 75000 angstroms and a porosity of 0.01 to 1 mL / g is preferred.
  • the spherical activated carbon described in JP-A No. 2002-308785 has a diameter of 0.01 to 1 mm, a specific surface area determined by the BET method of 700 m 2 / g or more, and a pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm. Is a spherical shape having a total acid group of 0.30 to 1.20 meq / g and a total basic group of 0.20 to 0.70 meq / g, 0.04 mL / g or more and less than 0.10 mL / g Activated carbon.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a pore volume in a specific range.
  • the pore volume having a pore diameter of 20 to 15000 nm is 0.04 mL / g or more and less than 0.10 mL / g.
  • spherical activated carbon having a total basic group of 0.20 to 1.00 meq / g can also be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 has a pore volume of 100 to 75000 angstroms (that is, a pore volume of 20 to 15000 nm in pore diameter) of 0.1 to 1 mL / g. is there.
  • a pore volume of 20 to 15000 nm in pore diameter 0.1 to 1 mL / g. is there.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-308785 when the pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is adjusted to 0.04 mL / g or more and less than 0.10 mL / g, it is against toxic ⁇ -aminoisobutyric acid.
  • the adsorption characteristics for ⁇ -amylase which is a beneficial substance, are significantly reduced.
  • the pore volume of the spherical activated carbon having a pore diameter of 20 to 15000 nm increases, the adsorption of beneficial substances such as digestive enzymes is more likely to occur.
  • the pore volume the smaller the pore volume, the smaller the pore volume. preferable.
  • the amount of adsorption of the toxic substance also decreases.
  • the ratio (T / U) of the adsorption amount (T) of the toxic substance to the adsorption amount (U) of the beneficial substance, that is, the selective adsorption rate is important.
  • the selective adsorption rate of spherical activated carbon is evaluated as the ratio (Tb / Ua) of the adsorption amount (Tb) of DL- ⁇ -aminoisobutyric acid (toxic substance) to the adsorption amount (Ua) of ⁇ -amylase (beneficial substance). be able to.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 exhibits excellent selective adsorption rate when the pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is in the range of 0.04 mL / g or more and less than 0.10 mL / g, A more excellent selective adsorption rate is exhibited when the pore volume is 0.05 mL / g or more and less than 0.10 mL / g.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a diameter of 0.01 to 1 mm.
  • the diameter is preferably 0.02 to 0.8 mm.
  • the expression “diameter is D1 to Du” is a sieve in a particle size cumulative diagram prepared in accordance with JIS K 1474 (which will be described later in connection with the method of measuring the average particle size). This means that the sieve passing percentage (%) corresponding to the range of the openings Dl to Du is 90% or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A No. 2002-308785 has a specific surface area (hereinafter sometimes abbreviated as “SSA”) determined by the BET method of 700 m 2 / g or more.
  • SSA specific surface area
  • Spherical activated carbon having an SSA of less than 700 m 2 / g is not preferable because the adsorption performance of toxic substances is lowered.
  • SSA is preferably 800 m 2 / g or more.
  • the upper limit of SSA is not particularly limited, but SSA is preferably 2500 m 2 / g or less from the viewpoint of bulk density and strength.
  • the total acidic group is 0.30 to 1.20 meq / g and the total basic group is 0.20 to 0.70 meq in the functional group structure. / G.
  • the total acidic group is 0.30 to 1.20 meq / g and the total basic group does not satisfy the condition of 0.20 to 0.70 meq / g in the constitution of the functional group, Since the adsorptive capacity becomes low, it is not preferable.
  • the total acidic group is preferably 0.30 to 1.00 meq / g, and the total basic group is preferably 0.30 to 0.60 meq / g.
  • the structure of the functional group is 0.30 to 1.20 meq / g for all acidic groups, 0.20 to 0.70 meq / g for all basic groups, 0.20 to 0.70 meq / g for phenolic hydroxyl groups, And the carboxy group is in the range of 0.15 meq / g or less, and the ratio (a / b) of the total acidic group (a) to the total basic group (b) is 0.40 to 2.5,
  • the relationship [(b + c) -d] of the basic group (b), phenolic hydroxyl group (c) and carboxy group (d) is preferably 0.60 or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 can be produced, for example, by the following method. First, after adding a bicyclic or tricyclic aromatic compound or a mixture thereof having a boiling point of 200 ° C. or higher as an additive to a pitch such as petroleum pitch or coal pitch, the mixture is heated and mixed, and then molded to form a pitch. Get the body.
  • a pitch such as petroleum pitch or coal pitch
  • the pitch compact is dispersed and granulated in hot water at 70 to 180 ° C. with stirring to form microspheres.
  • the additive having a low solubility with respect to pitch and having a high solubility with respect to the additive is extracted and removed from the pitch molded product, and the resulting porous pitch is removed using an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent When oxidized, a porous pitch that is infusible to heat is obtained.
  • the infusible porous pitch obtained in this way is further treated at a temperature of 800 to 1000 ° C. in an air stream reactive with carbon (for example, steam or carbon dioxide), a porous carbonaceous material can be obtained. it can.
  • the porous carbonaceous material thus obtained is subsequently heated to 300 to 800 ° C. (preferably in an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% (preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%).
  • an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%.
  • atmosphere containing a specific amount of oxygen pure oxygen, nitrogen oxide, air, or the like can be used as an oxygen source.
  • an atmosphere inert to carbon for example, nitrogen, argon, helium, or the like can be used alone, or a mixture thereof can be used.
  • the purpose of adding an aromatic compound to the raw material pitch is to improve the fluidity by lowering the softening point of the raw material pitch to facilitate microsphere formation and from the pitch formed body after molding.
  • the object is to make the molded body porous by extracting and removing the additive, and to facilitate structure control and firing of the carbonaceous material by oxidation in the subsequent steps.
  • an additive for example, naphthalene, methylnaphthalene, phenylnaphthalene, benzylnaphthalene, methylanthracene, phenanthrene, or biphenyl can be used alone, or a mixture of two or more thereof can be used.
  • the amount added to the pitch is preferably in the range of 10 to 50 parts by weight of the aromatic compound per 100 parts by weight of the pitch.
  • the mixture of pitch and additive is preferably formed into particles having a particle size of about 0.01 to 1 mm in order to control the particle size (diameter) of the obtained porous spherical carbonaceous material. Molding may be performed in a molten state, or may be performed by a method such as grinding the mixture after cooling.
  • the solvent for extracting and removing the additive from the mixture of pitch and additive include, for example, aliphatic hydrocarbons such as butane, pentane, hexane, or heptane, and aliphatic hydrocarbons such as naphtha or kerosene. Or a mixture of aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, or butanol.
  • the additive By extracting the additive from the mixture molded product of pitch and additive with such a solvent, the additive can be removed from the molded product while maintaining the shape of the molded product. At this time, it is presumed that an additive loophole is formed in the molded body, and a pitch molded body having uniform porosity is obtained.
  • the control of the hole size (that is, pore volume) of the additive is to control the additive precipitation temperature (cooling temperature) in the conventional method, for example, the amount of the additive and the microsphere formation process of the pitch formed body. Can be implemented.
  • generated by extraction of an additive is also influenced by infusibilization conditions. For example, if the infusibilization treatment is strong, the thermal shrinkage due to the heat treatment becomes small, and the pores obtained by extraction of the additive tend to be maintained.
  • the porous pitch molded body thus obtained is then infusibilized, that is, oxidized using an oxidizing agent, preferably at a temperature from room temperature to 300 ° C.
  • an oxidizing agent preferably at a temperature from room temperature to 300 ° C.
  • a fusible pitch compact can be obtained.
  • the oxidizing agent used here include oxygen gas (O 2 ) or a mixed gas obtained by diluting oxygen gas (O 2 ) with air, nitrogen, or the like.
  • Each physical property value possessed by the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785, that is, average particle diameter, specific surface area, pore volume, total acidic group, and total basic group is measured by the following method.
  • a particle size cumulative diagram is prepared according to JIS K 1474.
  • the horizontal line is drawn on the horizontal axis from the intersection of the vertical line at the 50% point on the horizontal axis and the particle size cumulative line to obtain the mesh size (mm) of the sieve indicated by the intersection. The average particle size.
  • the amount of nitrogen desorbed from the spherical activated carbon sample is measured with a thermal conductivity detector, and is defined as the amount of adsorbed gas (v).
  • v m is an adsorption amount necessary to form a monomolecular layer on the surface of the sample (cm 3 / g)
  • v is an adsorption amount is measured (cm 3 / g)
  • x is a relative pressure.
  • Pore volume by mercury porosimetry The pore volume can be measured using a mercury porosimeter (for example, “AUTOPORE 9200” manufactured by MICROMERITICS).
  • Spherical activated carbon as a sample is put in a sample container and deaerated at a pressure of 2.67 Pa or less for 30 minutes.
  • the volume of mercury injected into the spherical activated carbon sample from a pressure corresponding to a pore diameter of 15 ⁇ m (0.07 MPa) to a maximum pressure (414 MPa: corresponding to a pore diameter of 3 nm) is measured.
  • D ( ⁇ 4 ⁇ cos ⁇ ) / P It becomes.
  • the surface tension of mercury is 484 dyne / cm
  • the contact angle between mercury and carbon is 130 degrees
  • the pressure P is MPa
  • the pore diameter D is expressed in ⁇ m.
  • D 1.27 / P
  • the pore volume in the range of the pore diameter of 20 to 15000 nm in the present invention corresponds to the volume of mercury that is injected from a mercury intrusion pressure of 0.07 MPa to 63.5 MPa.
  • spherical activated carbon which is an active ingredient of an agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention
  • spherical activated carbon having a small average particle diameter described in JP-A-2005-314415 that is, A spherical activated carbon having an average particle size of 50 to 200 ⁇ m and a specific surface area determined by the BET method of 700 m 2 / g or more, or a surface-modified spherical activated carbon having a small average particle size described in JP-A-2005-314416, That is, the average particle size is 50 to 200 ⁇ m, the specific surface area determined by the BET method is 700 m 2 / g or more, the total acidic groups are 0.30 meq / g to 1.20 meq / g, and the total basicity Surface-modified spherical activated carbon having a group of 0.20 meq / g to 0.9 meq / g can also be used
  • spherical activated carbon which is an active ingredient of the agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention
  • spherical activated carbon described in WO 2004/39381 or its surface modified spherical activated carbon, that is, thermosetting spherical activated carbon having a diameter of 0.01 to 1 mm and a specific surface area of 1000 m 2 / g or more determined by Langmuir's adsorption formula, or a surface modified spherical activated carbon is used. Can do.
  • spherical activated carbon which is an active ingredient of the preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention
  • the specific surface area determined by Langmuir's adsorption formula is 1000 m 2 / g or more
  • formula (1): R (I 15 -I 35 ) / (I 24 -I 35 ) (1)
  • I 15 is the diffraction intensity at a diffraction angle (2 ⁇ ) of 15 ° by X-ray diffraction method
  • I 35 is the diffraction intensity at a diffraction angle (2 ⁇ ) of 35 ° by X-ray diffraction method
  • I 24 is the diffraction intensity when the diffraction angle (2 ⁇ ) according to the X-ray diffraction method is 24 °.
  • Spherical activated carbon (preferably spherical activated carbon having a particle size of 0.01 to 2 mm), which is an active ingredient in the preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention, is used alone or, if desired, pharmacology To a subject [animal, preferably mammal (especially human)] in need of treatment or prevention of dyslipidemia, together with a conventional carrier or diluent that can be accepted by medical or veterinary medicine, It can be administered in an effective amount.
  • the agent for preventing or treating arteriosclerosis derived from dyslipidemia of the present invention is preferably administered orally. The dose depends on, for example, the subject (mammals, particularly humans), age, individual differences, and / or medical conditions.
  • the daily dose for humans is usually 0.2 to 20 g as the amount of spherical activated carbon, but the dose may be appropriately increased or decreased depending on the symptoms. Further, administration may be performed once or divided into several times.
  • Spherical activated carbon may be administered as it is or as an activated carbon preparation. When the spherical activated carbon is administered as it is, it can be administered as a slurry in which the spherical activated carbon is suspended in drinking water or the like.
  • any dosage form such as granules, tablets, dragees, capsules, sticks, sachets or suspensions can be adopted.
  • enteric capsules can be used as required in addition to ordinary gelatin capsules.
  • the content of spherical activated carbon in the activated carbon preparation is usually 1 to 100%.
  • a preferred activated carbon preparation is a capsule, a stick, or a packaged package. In the case of these preparations, the spherical activated carbon is enclosed in a container as it is.
  • dyslipidemia-derived arteriosclerosis By administering spherical activated carbon in an effective amount to a subject in need of treatment or prevention of dyslipidemia-derived arteriosclerosis, dyslipidemia-derived arteriosclerosis can be treated or prevented. Moreover, the active oxygen species expression in the monocyte of a dyslipidemic patient can be suppressed by administering spherical activated carbon to an dyslipidemic patient in an effective amount. Further, by administering an effective amount of spherical activated carbon to a dyslipidemic patient, expression of adhesion molecules in monocytes of the dyslipidemic patient can be suppressed.
  • the spherical activated carbon can be used for prevention or treatment of arteriosclerosis.
  • Spherical activated carbon can be used for suppressing the expression of reactive oxygen species in monocytes of patients with dyslipidemia.
  • spherical activated carbon can be used for suppressing adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients.
  • the spherical activated carbon can be used for producing a preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis derived from the dyslipidemia.
  • Spherical activated carbon can also be used for the production of an inhibitor of reactive oxygen species expression in monocytes of dyslipidemic patients.
  • spherical activated carbon can be used for the production of inhibitors of adhesion molecule expression in monocytes of dyslipidemic patients.
  • the mixture was cooled to 80 to 90 ° C. and extruded to obtain a string-like molded body.
  • the string-like molded body was crushed so that the ratio of diameter to length was about 1-2.
  • naphthalene in the pitch formed body was extracted and removed with n-hexane, which was about 6 times the weight of the spherical pitch formed body.
  • the porous spherical pitch obtained in this way was heated to 235 ° C. through heated air using a fluidized bed, and then oxidized by holding at 235 ° C. for 1 hour, so that it was infusible to heat.
  • a porous spherical oxide pitch was obtained.
  • the porous spherical oxidized pitch was activated at 900 ° C.
  • porous spherical activated carbon for 170 minutes in a nitrogen gas atmosphere containing 50 vol% of water vapor using a fluidized bed to obtain porous spherical activated carbon.
  • Oxidation treatment was performed at 470 ° C. for 3 hours and 15 minutes in a mixed gas atmosphere of nitrogen and oxygen having an oxygen concentration of 18.5 vol%, and then reduction treatment was performed at 900 ° C. for 17 minutes in a fluidized bed under a nitrogen gas atmosphere.
  • a porous spherical carbonaceous material was obtained.
  • the porous spherical carbonaceous material thus obtained was used as spherical activated carbon in the following pharmacological test examples.
  • the main characteristics of the obtained carbonaceous material are as follows.
  • a porous spherical carbonaceous material (surface-modified spherical activated carbon) was obtained in the same manner as in the method described in Example 1 of JP-A-2005-314416.
  • the specific operation is as follows. 220 g of deionized water and 58 g of methylcellulose were placed in a 1 L separable flask, and 105 g of styrene, 184 g of 57% divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 2,2′-azobis.
  • the infusibilizing condition is that a spherical porous oxide resin is obtained by flowing dry air from the lower part of the reaction tube to the upper part at 3 L / min, raising the temperature to 260 ° C. at 5 ° C./h, and holding at 260 ° C. for 4 hours.
  • a spherical porous oxidized resin is heat-treated in a nitrogen atmosphere at 600 ° C. for 1 hour, and then activated using a fluidized bed in a nitrogen gas atmosphere containing 64.5 vol% of water vapor at 820 ° C.
  • the obtained spherical activated carbon was further oxidized in a fluidized bed in a mixed gas atmosphere of nitrogen and oxygen having an oxygen concentration of 18.5 vol% at 470 ° C. for 3 hours and 15 minutes, and then in a fluidized bed under a nitrogen gas atmosphere 900 A reduction treatment was performed at 0 ° C. for 17 minutes to obtain surface-modified spherical activated carbon.
  • the main characteristics of the obtained surface-modified spherical activated carbon are as follows.
  • ⁇ Pharmacological Test Example 1 (1) Experimental method Six male 10-week-old apoE deficient lipid abnormal mice were randomly divided into a spherical activated carbon administration group (hereinafter, administration group: 3 animals) and a control group (hereinafter, non-administration group: 3 animals). divided. In addition, C57BL / 6j mice (3 mice) were prepared as a normal control group. The administration group was fed with a normal diet mixed with 5% spherical activated carbon, and the non-administered group and normal control group were fed with normal diet. Each group was raised for 4 weeks under a free feeding environment.
  • FIG. 1 shows the results of measuring the amount of reactive oxygen species produced
  • FIG. 2 shows the results of measuring the expression level of CD11b.
  • CD11b is 435 ⁇ 30.5 Mean Fluorescence Intensity (MFI) in C57BL / 6j mice, 600 ⁇ 107.3 MFI in the administration group, 336 ⁇ 38.0 MFI in the non-administration group, and statistical in the control group and the administration group Significant differences were observed (p ⁇ 0.05).
  • the reactive oxygen species were 80 ⁇ 7.0 MFI in C57BL / 6j mice, 114 ⁇ 7.4 MFI in the administration group, and 64 ⁇ 7.1 MFI in the non-administration group. A significant difference was observed scientifically (p ⁇ 0.001).
  • Table 1 shows the total cholesterol and HDL cholesterol
  • Table 2 shows the serum creatinine value and urea nitrogen value after the administration group, the non-administration group, and the normal control group after 4 weeks of breeding.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention is effective in improving arteriosclerosis derived from dyslipidemia, reduces the symptoms of arteriosclerosis, prevents the onset of arteriosclerosis, and prevents cerebral infarction and myocardial infarction. it can.
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation

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Abstract

　本発明の目的は、腎不全を伴わない（すなわち、腎機能が正常である）脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤を提供することである。　前記課題は、球形活性炭を有効成分とする脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤であって、前記動脈硬化症の患者の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記予防又は治療剤によって解決することができる。

Description

脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤
　本発明は、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤に関する。本発明によれば、単球における活性酸素種発現の抑制、及び単球における接着分子発現の抑制を行うことができる。
　動脈硬化症は、動脈硬化によって引き起こされる様々な病態である。動脈硬化症は、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、喫煙、インシュリン抵抗性、高ホモシステイン血症、運動不足、慢性腎不全、又はストレスなどの危険因子により生じると考えられて、いくつかの危険因子が重複して動脈硬化を発症させることもあるが、それぞれの危険因子が単独で動脈硬化を発症させることもある。動脈硬化が発症すると、最終的には動脈の血流が遮断されて、酸素や栄養が重要組織に到達できなくなる結果、脳梗塞や心筋梗塞などの原因となる。
　動脈硬化症の危険因子の１つである脂質異常症の状態が長く続くと、血管の内皮細胞にＬＤＬコレステロールが過剰に蓄積し、このＬＤＬコレステロールが酸化し、酸化ＬＤＬコレステロールとなることにより、内皮細胞が傷害される。この内皮細胞の傷害に対して、血液中の単球が関与して動脈硬化症を起こすことが、動脈硬化発症の機序の１つとして知られている（非特許文献１及び２）。すなわち、傷害を生じた内皮細胞には、血液中の単球が付着しやすくなっており、この単球の内皮細胞への付着は、単球における接着分子の発現の増加によって、更に亢進する。そして、内皮細胞に付着した単球は、細胞の間から内膜に潜り込み、マクロファージとなる。マクロファージは、有害な酸化した脂肪物質を取り込み、泡沫細胞となり、時間の経過とともに粥状物質（アテロームプラーク）を形成し、最終的に動脈硬化症の一種であるアテローム動脈硬化症を発症する。
　前記の脂質異常症が発生する原因の１つとして、アポリポ蛋白Ｅ（以下、ＡｐｏＥと称することがある）の異常が考えられている。ＡｐｏＥは、細胞外に分泌され、脂質と複合体を形成するリポ蛋白であり、細胞表面のＡｐｏＥ受容体であるＬＤＬ受容体、ＶＬＤＬ受容体、又はＬＲＰ受容体に結合し、細胞外の脂質を細胞内へ運び込む際のリガンドとして機能している。一方で、ＡｐｏＥは細胞からコレステロール及びリン脂質を運び出す機能を有しており、従って、これら双方の機能から、ＡｐｏＥは、生体内において脂質代謝を制御しているものと考えられている。例えば、ＡｐｏＥをノックアウトしたＡｐｏＥ脂質異常症モデルマウスは、ＬＤＬコレステロールの異常を示し、高率に動脈硬化症を発症することが知られている。
　脂質異常症由来の動脈硬化症の治療方法としては、食事療法及び運動などの非薬物療法が基本であるが、非薬物療法により効果が得られない場合は、スタチン系高脂血症治療薬、又はフィブラート系高脂血症治療薬を用いる。しかしながら、スタチン系高脂血症治療薬は、横紋筋融解症の副作用がおこることが知られており、更にスタチン系高脂血症治療薬及びフィブラート系高脂血症治療薬を併用した場合に、横紋筋融解症による死亡例も報告されている。従って、安全性の高い脂質異常症由来の動脈硬化症の治療薬の開発が望まれている。
国際公開第２００６／１２３６１８号公報
「ネイチャー・メディシン（ＮＡＴＵＲＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ）」（英国）２００２年、第８巻、ｐ．１２４９－１２５６ 「ネイチャー・レビューズ（ＮＡＴＵＲＥ　ＲＥＶＩＥＷＳ）」（英国）２００８年、第８巻、ｐ．８０２－８１５ 「キドニー・ブラッド・プレッシャー・リサーチ（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｂｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｒｅｓｅａｃｈ）」（スイス）２００４年、第２７巻、ｐ．１２１－１２６ 「ハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」（米国）２００４年、第４３巻、ｐ．１６３－１６８
　前記のように、動脈硬化症は、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、喫煙、インシュリン抵抗性、高ホモシステイン血症、運動不足、慢性腎不全、又はストレスなどの危険因子が単独で、又はそれらの組み合わせによって発症すると考えられる。具体的には、それぞれの危険因子において、血管内皮を障害する物質が存在すると考えられており、例えば、高血圧の場合はアンジオテンシンＩＩが、脂質異常症の場合は酸化ＬＤＬコレステロールが、肥満の場合はＴＮＦ－αが、そして糖尿病の場合はフリーラジカルが、血管内皮傷害を引き起こす物質であると考えられている。
　前記の危険因子の中で、慢性腎不全における血管内皮を障害する物質は、明確にはわかっていないが、慢性腎不全の患者において、アンジオテンシン変換酵素の阻害薬の投与のみが、動脈壁硬化の増加と関連する大動脈脈波速度（脈波伝播速度；ＰＷＶ）を改善することが報告されている（非特許文献４）。このデータは、慢性腎不全の患者においては、アンジオテンシン変換酵素を阻害することにより、アンジオテンシンＩＩが産生されなくなり、動脈硬化が治療されることを意味し、従ってアンジオテンシンＩＩが慢性腎不全の患者における血管内皮の傷害を起こす主要な物質であると考えられる。また、慢性腎不全の患者においては、動脈壁の硬化は、血糖値、血漿コレステロール値、肥満、喫煙習慣などの危険因子とは関連がないことが報告されており（非特許文献４）、これらのことからも、慢性腎不全の患者における血管内皮の傷害を起こす主要な物質は、アンジオテンシンＩＩであると考えられる。
　慢性腎不全由来の動脈硬化に関しては、腎不全のモデルラットにおいて、酸化ストレスのマーカーであるアクロレイン、及び８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）が、球形活性炭の投与により、尿中において減少することが報告されており、このことから腎不全由来の動脈硬化において球形活性炭の投与が有効であることが示されている（特許文献１）。また、慢性腎不全患者において球形活性炭の投与により、血管の内膜中膜複合体肥厚度（ＩＭＴ）及び脈波伝播速度（ＰＷＶ）が改善されることが示されている（非特許文献３）。前記慢性腎不全患者の血液中のＬＤＬコレステロール値は、球形活性炭の投与前において１７４±３２ｍｇ／ｄＬであり、慢性腎不全と共に軽度の脂質異常症を併発している。従って、前記慢性腎不全患者においては、アンジオテンシンＩＩ及び酸化ＬＤＬコレステロールにより血管内皮が傷害されていると考えられる。
　しかしながら、これらの脂質異常症を伴う慢性腎不全患者において、ＩＭＴ及びＰＷＶが改善された後の血液中のＬＤＬコレステロール値はほとんど減少しておらず、球形活性炭の投与により、脂質異常症は改善されていなかった。一方、球形活性炭の投与により、腎機能低下は抑制されており、従って、球形活性炭の投与によるＩＭＴ及びＰＷＶの改善は、脂質異常症を改善することによるものではなく、球形活性炭による腎機能低下の抑制による効果であると考えられた。
　本発明の目的は、腎不全を伴わない（すなわち、腎機能が正常である）脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤を提供することである。
　本発明者は、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、球形活性炭の経口投与により、腎機能が正常である脂質異常症由来の動脈硬化症に対して優れた改善効果が現れることを見出した。球形活性炭製剤は、従来、腎臓疾患などに対する経口解毒剤として使われており、副作用や毒性が実質的にないことも知られているが、腎機能が正常である脂質異常症由来の動脈硬化症を改善する作用を有するとの知見は、従来は全く無い。更に、非特許文献３に示されたように、脂質異常症を伴う慢性腎不全患者において、球形活性炭の投与により、脂質異常症が改善されなかったにもかかわらず、腎機能が正常である脂質異常症由来の動脈硬化症において、球形活性炭の投与が、動脈硬化症に有効であることは、驚くべきことである。
　本発明は、こうした知見に基づくものである。
　従って、本発明は球形活性炭を有効成分とする脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤であって、前記動脈硬化症の患者の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記予防又は治療剤に関する。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の好ましい態様においては、経口投与用である。
　また、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の別の好ましい態様においては、球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである。
　更に、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の別の好ましい態様においては、球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである。
　本発明は、球形活性炭を有効成分とする、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制剤に関する。
　また、本発明は、球形活性炭を有効成分とする、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤に関し、特には、前記接着分子がＣＤ１１ｂである。
　また、本発明は、球形活性炭を脂質異常症由来の動脈硬化症の治療又は予防が必要な対象に、有効量で投与することを含む、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法であって、前記動脈硬化症の対象の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記予防又は治療方法に関する。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法の好ましい態様においては、前記投与が経口投与である。
　また、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法の別の好ましい態様においては、球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである。
　更に、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法の別の好ましい態様においては、球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである。
　本発明は、球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することを含む、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制方法に関する。
　また、本発明は、球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することを含む、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制方法に関し、特には、前記接着分子がＣＤ１１ｂである。
　また、本発明は、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭であって、前記動脈硬化症の対象の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記球形活性炭に関する。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭の好ましい態様においては、経口投与用である。
　また、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭の別の好ましい態様においては、球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである。
　更に、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭の別の好ましい態様においては、球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである。
　本発明は、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制用の球形活性炭に関する。
　また、本発明は、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制用の球形活性炭に関し、特には、前記接着分子がＣＤ１１ｂである。
　また、本発明は、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の製造のための、球形活性炭の使用であって、前記動脈硬化症の患者の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記使用に関する。
　本発明の球形活性炭の使用の好ましい態様においては、前記予防又は治療剤が経口投与用である。
　また、本発明の球形活性炭の使用の別の好ましい態様においては、球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである。
　更に、本発明の球形活性炭の使用の別の好ましい態様においては、球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである。
　本発明は、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制剤の製造のための、球形活性炭の使用に関する。
　また、本発明は、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤の製造のための、球形活性炭の使用に関し、特には、前記接着分子がＣＤ１１ｂである。
本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤によれば、単球における活性酸素種発現を抑制すること、及び単球における接着分子発現を抑制することにより、動脈硬化を治療又は予防することができる。
活性炭投与による、ａｐｏＥ欠損脂質異常マウスにおける単球の活性酸素種生成量の抑制を示す図である。 活性炭投与による、ａｐｏＥ欠損脂質異常マウスにおける単球のＣＤ１１ｂの発現量の抑制を示す図である。
　本発明の予防又は治療剤の対象となる疾患は、腎機能が正常である脂質異常症由来の動脈硬化症である。脂質異常症は、例えばヒトにおいて血液中のＬＤＬコレステロールが１４０ｍｇ／ｄＬ以上、ＨＤＬコレステロールが４０ｍｇ／ｄＬ以下、又はトリグセライドが１５０ｍｇ／ｄＬ以上の状態を基準としており、それぞれ高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は高トリグセライド血症と称されることもある。
　動脈硬化には、アテローム性粥状動脈硬化、細動脈硬化、又は中膜硬化などの種類があるが、脂質異常症由来の動脈硬化はアテローム性動脈硬化であることが多い。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、例えば単球の活性酸素種発現を抑制することができる。活性酸素種としては、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２ －）、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ）過酸化水素（ＨＯＯＨ）、一重項酸素（１Ｏ２）を挙げることができるが、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、これらの活性酸素種の単球における活性化を抑制することができる。
　また、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、単球における接着分子の発現を抑制することができる。接着分子としては、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１８、ＣＤ５４、又はＣＤ６２Ｌを挙げることができるが、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、これらの接着分子の発現を抑制することができる。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、単球の活性酸素種発現、及び／又は単球における接着分子の発現を抑制することによって、脂質異常症由来の動脈硬化症を予防又は治療することができる。
本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の投与される対象は、腎機能が正常である脂質異常症由来の動脈硬化症を発症した動物、又は発症する可能性のある動物であれば、特に限定されるものではなく、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ラット、及びマウスを挙げることができる。例えば、後述の実施例で示すように、ａｐｏＥ欠損脂質異常マウスにおいては、生体内において脂質代謝を制御しているものと考えられているＡｐｏＥが欠損しているために、トータルコレステロール値が３５０ｍｇ／ｄＬ以上の状態となっており、典型的な脂質異常症を示している。本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、これらのマウスにおいて、単球の活性酸素種発現、及び単球における接着分子の発現を抑制することが可能であり、それによって、動脈硬化症を予防又は治療することができる。なお、前記ａｐｏＥ欠損脂質異常マウスの血清クレアチニン値及び血液尿素窒素値は、正常マウスと同等であり、腎機能は正常である。すなわち、腎不全を伴わない脂質異常症を発症し、それにより動脈硬化症を起こすマウスである。
　動脈硬化症の危険因子には、脂質異常症以外に、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧、喫煙、インシュリン抵抗性、高ホモシステイン血症、運動不足、慢性腎不全、又はストレスを挙げることができる。
　例えば、慢性腎不全（慢性腎臓病）は、（ａ）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が確認された場合、臨床的には蛋白尿（微量アルブミン）の場合、又は（ｂ）糸球体ろ過率（ＧＦＲ）が、６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満である場合、の片方又は両方が３カ月以上持続することにより、慢性腎臓病であると診断される。日常診療においては、微量アルブミンの検査は、随時尿における定量試験で、同時に尿中Ｃｒを測定してアルブミン・蛋白／Ｃｒ比を求めて評価する（１ｇのＣｒ当たりの量）。アルブミン／Ｃｒ比が、３０～２９９ｍｇ／ｇＣｒであれば微量アルブミン尿と診断される。また、日本人のＧＦＲは「ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１９４×Ｃｒ－１．０９４×Ａｇｅ－０．２８７（女性は×０．７３９）」の推算式で算出することができる。
　従って、アルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であり、且つＧＦＲ（糸球体ろ過率）が、６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であれば、慢性腎不全（慢性腎臓病）ではなく、本明細書において「腎機能が正常である」とは、「糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であること」を意味する。
　更に、一般的には、慢性腎不全においては、血清クレアチニンが１．３ｍｇ／ｄＬ以上、血液尿素窒素が２０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、慢性腎不全であると判断される。すなわち、血清クレアチニンが１．３ｍｇ／ｄＬ未満、血液尿素窒素が２０ｍｇ／ｄＬ未満の場合は、一般的に慢性腎不全ではないと考えられ、慢性腎不全由来の動脈硬化症は発症しない。
《作用》
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤において、動脈硬化症を治療する機構は、詳細には解明されていないが、以下のように考えることができる。しかしながら、本発明は、以下の説明によって限定されるものではない。
　脂質異常症においては、ＬＤＬコレステロールが上昇し、血管内皮が障害される。そしてこの内皮細胞の傷害に対して、血液中の単球が関与して動脈硬化症を誘導する。一方、単球においては、活性酸素種の発現が増加し、それに伴い、接着分子の発現も増加する。本発明の予防又は治療剤は、血液中のＬＤＬコレステロールを減少させることには大きな影響を与えないが、単球における活性酸素種の発現、及び接着分子の発現を抑えることによって、動脈硬化症の発症を抑えると考えられる。球状活性炭は、腸内において、有害物質を吸着すると考えられているが、本発明の予防又は治療剤は、単球における活性酸素種の発現の増加及び接着分子の発現の増加を引き起こす有害物質を除去しているものと考えられる。脂質異常症における動脈硬化症の最も重大な危険因子であるＬＤＬコレステロールを減少させることなく、脂質異常症由来の動脈硬化症に有効である薬剤が存在することは、本発明の属する技術分野における技術常識を勘案すると驚くべきことである。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の有効成分である、球形活性炭としては、医療用に使用することが可能な球形活性炭である限り、特に限定されるものではないが、経口投与用球形活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球形活性炭が好ましい。前記球形活性炭の粒径は、０．０１～２ｍｍであることが好ましく、０．０５～２ｍｍであることがより好ましく、０．０５～１ｍｍであることが更に好ましい。
　前記球形活性炭としては、例えば、特開平１１－２９２７７０号公報又は特開２００２－３０８７８５号公報（特許第３５２２７０８号公報）に記載の球形活性炭を用いることができる。以下、特開平１１－２９２７７０号公報に記載の球形活性炭について説明し、続いて、特開２００２－３０８７８５号公報（特許第３５２２７０８号公報）に記載の球形活性炭について説明する。
　特開平１１－２９２７７０号公報に記載の球形活性炭は、好ましくは直径０．０５～２ｍｍ、より好ましくは０．１～１ｍｍの球形活性炭である。また、好ましくは比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇ、より好ましくは７００～１５００ｍ２／ｇの球形活性炭である。また、好ましくは細孔半径１００～７５０００オングストロームの空隙量が０．０１～１ｍＬ／ｇ、より好ましくは０．０５～０．８ｍＬ／ｇの球形活性炭である。なお、上記の比表面積は、自動吸着量測定装置を用いたメタノール吸着法により測定した値である。空隙量は、水銀圧入ポロシメータにより測定した値である。前記の球形活性炭は、粉末活性炭に比べ、服用時に飛散せず、しかも、連続使用しても便秘を惹起しない点で有利である。
　球形活性炭の形状は、重要な因子の１つであり、実質的に球状であることが重要である。球形活性炭の中では、後述の石油系ピッチ由来の球形活性炭が真球に近いため特に好ましい。
　特開平１１－２９２７７０号公報に記載の球形活性炭の製造には、任意の活性炭原料、例えば、オガ屑、石炭、ヤシ殻、石油系若しくは石炭系の各種ピッチ類又は有機合成高分子を用いることができる。球形活性炭は、例えば、原料を炭化した後に活性化する方法によって製造することができる。活性化の方法としては、水蒸気賦活、薬品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いることができるが、医療に許容される純度を維持することが必要である。
　特開平１１－２９２７７０号公報に記載の球形活性炭としては、炭素質粉末からの造粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭及び石油系炭化水素（石油系ピッチ）由来の球形活性炭などがある。
　炭素質粉末からの造粒活性炭は、例えば、タール、ピッチ等のバインダーで炭素質粉末原料を小粒球形に造粒した後、不活性雰囲気中で６００～１０００℃の温度に加熱焼成して炭化し、次いで、賦活することにより得ることができる。賦活方法としては、水蒸気賦活、薬品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いることができる。水蒸気賦活は、例えば、水蒸気雰囲気中、８００～１１００℃の温度で行われる。
　有機高分子焼成の球形活性炭は、例えば、特公昭６１－１３６６号公報に開示されており、次のようにして製造することが可能である。縮合型又は重付加型の熱硬化性プレポリマーに、硬化剤、硬化触媒、乳化剤などを混合し、攪拌下で水中に乳化させ、室温又は加温下に攪拌を続けながら反応させる。反応系は、まず懸濁状態になり、更に攪拌することにより熱硬化性樹脂球状物が出現する。これを回収し、不活性雰囲気中で５００℃以上の温度に加熱して炭化し、前記の方法により賦活して有機高分子焼成の球形活性炭を得ることができる。
　石油系ピッチ由来の球形活性炭は、直径が好ましくは０．０５～２ｍｍ、より好ましくは０．１～１ｍｍ、比表面積が好ましくは５００～２０００ｍ２／ｇ、より好ましくは７００～１５００ｍ２／ｇ、細孔半径１００～７５０００オングストロームの空隙量が好ましくは０．０１～１ｍＬ／ｇである。この石油系ピッチ由来の球形活性炭は、例えば、以下の２種の方法で製造することができる。
　第１の方法は、例えば、特公昭５１－７６号公報（米国特許第３９１７８０６号明細書）及び特開昭５４－８９０１０号公報（米国特許第４７６１２８４号明細書）に記載されているように、まず、溶融状態で小粒球形状としたピッチ類を酸素により不融化した後、不活性雰囲気中で６００～１０００℃の温度に加熱焼成して炭化し、次いで、水蒸気雰囲気中で８５０～１０００℃の温度で賦活する方法である。第２の方法は、例えば、特公昭５９－１０９３０号公報（米国特許第４４２０４３３号明細書）に記載されているように、まず、溶融状態で紐状としたピッチ類を破砕した後、熱水中に投入して球状化し、次いで、酸素により不融化した後、上記の第１の方法と同様の条件で炭化、賦活する方法である。
　本発明において有効成分の球形活性炭としては、（１）アンモニア処理などを施した球形活性炭、（２）酸化及び／又は還元処理を施した球形活性炭なども使用することができる。これらの処理を施すことのできる球形活性炭は、前記の石油系ピッチ由来の球形活性炭、炭素質粉末の造粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭の何れであってもよい。
　前記のアンモニア処理とは、例えば、球形活性炭を、１～１０００ｐｐｍのアンモニアを含有するアンモニア水溶液で、アンモニア水溶液と球形活性炭の容量比を２～１０として、１０～５０℃の温度で、０．５～５時間処理することからなる。前述の石油系ピッチ由来の球形活性炭にアンモニア処理を施した活性炭としては、特開昭５６－５３１３号公報（米国特許第４７６１２８４号明細書）に記載の球形活性炭を挙げることができる。例えば、アンモニア処理が施された球形活性炭としては直径が０．０５～２ｍｍ、好ましくは０．１～１ｍｍ、比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇ、好ましくは７００～１５００ｍ２／ｇ、細孔半径１００～７５０００オングストロームの空隙量が０．０１～１ｍＬ／ｇ、ｐＨが６～８の球形活性炭を例示することができる。
　前記の酸化処理とは、酸素を含む酸化雰囲気で高温熱処理を行うことを意味し、酸素源としては、純粋な酸素、酸化窒素又は空気などを用いることができる。また、還元処理とは、炭素に対して不活性な雰囲気で高温熱処理を行うことを意味し、炭素に対して不活性な雰囲気は、窒素、アルゴン若しくはヘリウム又はそれらの混合ガスを用いて形成することができる。
　前記の酸化処理は、好ましくは酸素含有量０．５～２５容量％、より好ましくは酸素含有量３～１０容量％の雰囲気中、好ましくは３００～７００℃、より好ましくは４００～６００℃の温度で行われる。前記の還元処理は、好ましくは７００～１１００℃、より好ましくは８００～１０００℃の温度で不活性雰囲気中で行われる。
　前述の石油系ピッチ由来の球形活性炭に酸化及び／又は還元処理を施した例としては、特公昭６２－１１６１１号公報（米国特許第４６８１７６４号明細書）に記載の球形活性炭を挙げることができる。
　酸化及び／又は還元処理が施された球形活性炭としては、直径が０．０５～２ｍｍ、好ましくは０．１～１ｍｍ、比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇ、好ましくは７００～１５００ｍ２／ｇ、細孔半径１００～７５０００オングストロームの空隙量が０．０１～１ｍＬ／ｇである球形活性炭が好ましい。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、直径が０．０１～１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満であり、全酸性基が０．３０～１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０～０．７０ｍｅｑ／ｇである球形活性炭である。特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、特定範囲の細孔容積を有する。すなわち、細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満である。また、本発明においては、全塩基性基が０．２０～１．００ｍｅｑ／ｇである球形活性炭（特願２００２－２９３９０６号又は特願２００２－２９３９０７号参照）も使用することができる。
　一方、前記特開平１１－２９２７７０号公報に記載の球形活性炭は、細孔半径１００～７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積）が０．１～１ｍＬ／ｇである。特開２００２－３０８７８５号公報の記載によれば、細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積を０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満に調整すると、毒性物質であるβ－アミノイソ酪酸に対する高い吸着特性を維持しつつ、有益物質であるα－アミラーゼに対する吸着特性が有意に低下する。球形活性炭の細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積が大きくなればなるほど消化酵素等の有益物質の吸着が起こりやすくなるため、有益物質の吸着を少なくする観点からは、前記細孔容積は小さいほど好ましい。しかしながら、一方で、細孔容積が小さすぎると毒性物質の吸着量も低下する。従って、経口投与用吸着剤においては、毒性物質の吸着量（Ｔ）の有益物質の吸着量（Ｕ）に対する比（Ｔ／Ｕ）、すなわち、選択吸着率が重要である。例えば、球形活性炭の選択吸着率を、ＤＬ－β－アミノイソ酪酸（毒性物質）の吸着量（Ｔｂ）のα－アミラーゼ（有益物質）の吸着量（Ｕａ）に対する比（Ｔｂ／Ｕａ）として評価することができる。すなわち、選択吸着率は、例えば、以下の式：
　Ａ＝Ｔｂ／Ｕａ
（ここで、Ａは選択吸着率であり、ＴｂはＤＬ－β－アミノイソ酪酸の吸着量であり、Ｕａはα－アミラーゼの吸着量である）
によって評価することができる。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、細孔直径２０～１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満の範囲内で優れた選択吸着率を示し、前記細孔容積が０．０５ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満の範囲内で一層優れた選択吸着率を示す。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、直径が０．０１～１ｍｍである。直径は、好ましくは０．０２～０．８ｍｍである。なお、本明細書で「直径がＤｌ～Ｄｕである」という表現は、ＪＩＳ　Ｋ　１４７４に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開きＤｌ～Ｄｕの範囲に対応するふるい通過百分率（％）が９０％以上であることを意味する。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、ＢＥＴ法により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が７００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが７００ｍ２／ｇより小さい球形活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは８００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、２５００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
　更に、特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭では、官能基の構成において、全酸性基が０．３０～１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０～０．７０ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．３０～１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０～０．７０ｍｅｑ／ｇの条件を満足しない球形活性炭では、上述した有毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は０．３０～１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．３０～０．６０ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。その官能基の構成は、全酸性基が０．３０～１．２０ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基が０．２０～０．７０ｍｅｑ／ｇ、フェノール性水酸基が０．２０～０．７０ｍｅｑ／ｇ、及びカルボキシ基が０．１５ｍｅｑ／ｇ以下の範囲にあり、且つ全酸性基（ａ）と全塩基性基（ｂ）との比（ａ／ｂ）が０．４０～２．５であり、全塩基性基（ｂ）とフェノール性水酸基（ｃ）とカルボキシ基（ｄ）との関係〔（ｂ＋ｃ）－ｄ〕が０．６０以上であることが好ましい。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
　最初に、石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として、沸点２００℃以上の２環式又は３環式の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形してピッチ成形体を得る。なお、前記の球形活性炭は経口投与用であるので、その原料も、安全上充分な純度を有し、且つ品質的に安定であることが必要である。
　次に、７０～１８０℃の熱水中で、前記のピッチ成形体を撹拌下に分散造粒して微小球体化する。更に、ピッチに対して低溶解度を有し、かつ前記添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、ピッチ成形体から添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッチを、酸化剤を用いて酸化すると、熱に対して不融性の多孔性ピッチが得られる。こうして得られた不融性多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、８００～１０００℃の温度で処理すると、多孔性炭素質物質を得ることができる。
　こうして得られた多孔性炭素質物質を、続いて、酸素含有量０．１～５０ｖｏｌ％（好ましくは１～３０ｖｏｌ％、特に好ましくは３～２０ｖｏｌ％）の雰囲気下、３００～８００℃（好ましくは３２０～６００℃）の温度で酸化処理し、更に８００～１２００℃（好ましくは８００～１０００℃）の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭を得ることができる。
　前記の製造方法において、特定量の酸素を含有する雰囲気としては、純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気としては、例えば、窒素、アルゴン、又はヘリウム等を単独で用いるか、あるいはそれらの混合物を用いることができる。
　前記の原料ピッチに対して、芳香族化合物を添加する目的は、原料ピッチの軟化点を降下させることにより流動性を向上させて微小球体化を容易にすること及び成形後のピッチ成形体からその添加剤を抽出除去させることにより成形体を多孔質とし、その後の工程の酸化による炭素質材料の構造制御並びに焼成を容易にすることにある。このような添加剤としては、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等を単独で、又はそれらの２種以上の混合物を用いることができる。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し芳香族化合物１０～５０重量部の範囲が好ましい。
　ピッチと添加剤との混合は、均一な混合を達成するために、加熱して溶融状態で行うのが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、得られる多孔性球状炭素質の粒径（直径）を制御するため、粒径約０．０１～１ｍｍの粒子に成形することが好ましい。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後に粉砕する等の方法によってもよい。
　ピッチと添加剤との混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、例えば、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素を主成分とする混合物、あるいはメタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
　このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したまま、添加剤を成形体から除去することができる。この際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体が得られるものと推定される。
　なお、添加剤の抜け穴サイズ（すなわち、細孔容積）の制御は、常法、例えば、添加剤の量、ピッチ成形体の微小球体化工程における添加剤の析出温度（冷却温度）を制御することによって実施することができる。また、添加剤の抽出により生成した細孔容積は不融化条件によっても影響を受ける。例えば、不融化処理が強ければ熱処理による熱収縮が小さくなり、添加剤の抽出により得られた細孔が維持されやすい傾向にある。
　こうして得られた多孔性ピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いて、好ましくは常温から３００℃までの温度で酸化処理することにより、熱に対して不融性の多孔性不融性ピッチ成形体を得ることができる。ここで用いる酸化剤としては、例えば、酸素ガス（Ｏ２）、あるいは酸素ガス（Ｏ２）を空気や窒素等で希釈した混合ガスを挙げることができる。
　特開２００２－３０８７８５号公報に記載の球形活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径
　球形活性炭についてＪＩＳ　Ｋ　１４７４に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の５０％の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き（ｍｍ）を求めて、平均粒子径とする。
（２）比表面積
　連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「Ｆｌｏｗ　Ｓｏｒｂ　ＩＩ　２３００」）を用いて、球形活性炭試料のガス吸着量を測定し、ＢＥＴの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球形活性炭を試料管に充填し、その試料管に窒素３０ｖｏｌ％を含有するヘリウムガスを流しながら以下の操作を行い、球形活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管を－１９６℃に冷却し、球形活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に戻す。このとき球形活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定し、吸着ガス量（ｖ）とする。
　ＢＥＴの式から誘導された近似式：
　　ｖｍ＝１／（ｖ・（１－ｘ））
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による１点法（相対圧力ｘ＝０．３）によりｖｍを求め、次式：
　　比表面積＝４．３５×ｖｍ（ｍ２／ｇ）
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、ｖｍは試料表面に単分子層を形成するのに必要な吸着量（ｃｍ３／ｇ）であり、ｖは実測される吸着量（ｃｍ３／ｇ）であり、ｘは相対圧力である。
（３）水銀圧入法による細孔容積
　水銀ポロシメータ（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ　９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球形活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球形活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球形活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
　具体的には、細孔直径１５μｍに相当する圧力（０．０７ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに球形活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
　　－πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
　　Ｄ＝（－４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
　本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
　　Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。本発明における細孔直径２０～１５０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．０７ＭＰａから６３．５ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
（４）全酸性基
　０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。
（５）全塩基性基
　０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。
　なお、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の有効成分である球形活性炭としては、更に、特開２００５－３１４４１５号公報に記載の平均粒子径が小さい球形活性炭、すなわち、平均粒子径が５０～２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上である球形活性炭、あるいは特開２００５－３１４４１６号公報に記載の平均粒子径が小さい表面改質球形活性炭、すなわち、平均粒子径が５０～２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ～１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ～０．９ｍｅｑ／ｇである表面改質球形活性炭を用いることもできる。
　更に、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の有効成分である球形活性炭としては、ＷＯ２００４／３９３８１号公報に記載の球形活性炭あるいはその表面改質球形活性炭、すなわち、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が０．０１～１ｍｍであり、そしてラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上である球形活性炭、あるいはその表面改質球形活性炭を用いることができる。
　更に、本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の有効成分である球形活性炭としては、ＷＯ２００４／３９３８０号公報に記載の球形活性炭あるいはその表面改質球形活性炭、すなわち、直径が０．０１～１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
　　Ｒ＝（Ｉ１５－Ｉ３５）／（Ｉ２４－Ｉ３５）　　　（１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球形活性炭あるいはその表面改質球形活性炭を用いることができる。
　本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤における有効成分である、球形活性炭（好ましくは粒径０．０１～２ｍｍの球形活性炭）は、それ単独で、あるいは、所望により薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、脂質異常症由来の動脈硬化症の治療又は予防が必要な対象［動物、好ましくは哺乳動物（特にはヒト）］に、有効量で投与することができる。本発明の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤は、好ましくは経口的に投与される。その投与量は、例えば、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年齢、個人差、及び／又は病状などに依存する。例えば、ヒトの場合の１日当たりの投与量は、通常、球形活性炭量として０．２～２０ｇであるが、症状により、投与量を適宜増減してもよい。また、投与は１回又は数回に分けて行ってもよい。球形活性炭は、そのまま投与してもよいし、活性炭製剤として投与してもよい。球形活性炭をそのまま投与する場合、球形活性炭を飲料水などに懸濁したスラリーとして投与することもできる。
　活性炭製剤における剤形としては、例えば、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、スティック剤、分包包装体、又は懸濁剤などの任意の剤形を採用することができる。カプセル剤の場合、通常のゼラチンカプセルの他、必要に応じ、腸溶性のカプセルを用いることもできる。顆粒、錠剤、又は糖衣錠として用いる場合は、体内で元の微小粒子に解錠されることが必要である。活性炭製剤中の球形活性炭の含有量は、通常１～１００％である。本発明において、好ましい活性炭製剤は、カプセル剤、スティック剤、又は分包包装体である。これらの製剤の場合、球形活性炭は、そのまま容器に封入される。
　球形活性炭を脂質異常症由来の動脈硬化症の治療又は予防が必要な対象に、有効量で投与することによって、脂質異常症由来の動脈硬化症を治療又は予防することができる。
　また、球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することによって、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現を抑制することができる。
　更に、球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することによって、脂質異常症患者の単球における接着分子発現を抑制することができる。
　前記球形活性炭は、動脈硬化症の予防又は治療用に用いることができる。
　また、球形活性炭は脂脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制用として、用いることができる。
　更に、球形活性炭は脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制用として用いることができる。
　前記球形活性炭は、前記脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の製造のために使用することができる。
　また、球形活性炭は脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制剤の製造のために使用することができる。
　更に、球形活性炭は脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤の製造のために使用することができる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《製造例１：多孔性球状炭素質物質の製造》
　特許第３５２２７０８号（特開２００２－３０８７８５号公報）の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
　石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、８０～９０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１～２になるように破砕した。
　０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
　大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ－ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
　続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、５０ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で９００℃で１７０分間賦活処理して多孔性球形活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で４７０℃で３時間１５分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で９００℃で１７分間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。こうして得られた多孔性球状炭素質物質を、以下の薬理試験例において、球形活性炭として使用した。
　得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１３００ｍ２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０８ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０～１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝３５０μｍ；
全酸性基＝０．６７ｍｅｑ／ｇ；及び
全塩基性基＝０．５４ｍｅｑ／ｇ。
《製造例２：多孔性球状炭素質物質の製造》
　特開２００５－３１４４１６号公報の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質（表面改質球形活性炭）を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
　脱イオン交換水２２０ｇ、及びメチルセルロース５８ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０５ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１８４ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）１．６８ｇ、及びポロゲンとして１－ブタノール６３ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を２００ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて１－ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、９０℃において１２時間減圧乾燥させ、平均粒子径１８０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約９０ｍ２／ｇであった。
　得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温したのち、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理したのち、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球形活性炭を得た。得られた球形活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球形活性炭を得た。
　得られた表面改質球形活性炭の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１７６３ｍ２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０５ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０～１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝１１１μｍ（Ｄｖ５０）；
全酸性基＝０．５９ｍｅｑ／ｇ；及び
全塩基性基＝０．６１ｍｅｑ／ｇ。
《薬理試験例１》
（１）実験方法
　１０週齢の雄のａｐｏＥ欠損脂質異常マウス６匹をランダムに、球形活性炭投与群（以下、投与群：３匹）と対照群（以下、非投与群：３匹）とに分けた。また、正常対照群として、Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウス（３匹）を準備した。投与群には、通常餌に５％球形活性炭を混合した餌を与え、非投与群及び正常対照群には、通常餌を与えた。各群とも自由給餌環境下で４週間飼育された。
（２）単球の活性酸素種生成量及びＣＤ１１ｂの発現量の測定
　４週間飼育後、すべての群について、エーテル麻酔下において、全採血を行った。得られた血液を、Ｌｙｓｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＩＯＴＥＳＴ　３を用いて溶血させ、白血球を得た。得られた白血球を、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ４８８標識抗ＣＤ１１抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ社製）および、活性酸素種を検出するプローブであるジハイドロエチジウム（ｄｙｈｙｄｒｏｅｔｈｉｄｉｕｍ：Ｍｏｌｅｃｕｌｅｒ　ｐｒｏｂｅｓ社製）を用いて、常法に従って染色した。染色後に、ＦＡＣＳ　ｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｋｉｎｓｏｎ社製）を用いて、それぞれの群における、単球分画におけるＣＤ１１ｂの発現量、及び活性酸素種の生成量を測定した。
（３）結果
　活性酸素種生成量の測定の結果を図１に、ＣＤ１１ｂの発現量の測定の結果を図２に示す。　ＣＤ１１ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスで４３５±３０．５　Ｍｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＦＩ）、投与群で６００±１０７．３ＭＦＩ、非投与群で３３６±３８．０　ＭＦＩであり、対照群と投与群で統計学的に有意差が見られた（ｐ＜０．０５）。また、活性酸素種は、Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスで８０±７．０　ＭＦＩ、投与群で１１４±７．４　ＭＦＩ、非投与群で６４±７．１　ＭＦＩであり、やはり対照群と投与群で統計学的に有意差が見られた（ｐ＜０．００１）。球形活性炭の投与によって、脂質異常マウスにおいて、ＣＤ１１ｂの発現、及び活性酸素種が有意に抑制された。
　また、投与群、非投与群、及び正常対照群の４週間飼育後の、トータルコレステロール、及びＨＤＬコレステロールを表１に、血清クレアチニン値、及び尿素窒素値を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　脂質異常マウスにおいては、球状活性炭の投与は血液中のトータルコレステロール、及びＨＤＬコレステロールの量に、影響は与えなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　血清クレアチニン値、及び血清尿素窒素値ともに、通常のそれぞれのマウスの正常値の範囲であり、また各群間に統計学的な有意差はなかった。
《製剤調製例１：カプセル剤の調製》
　前記製造例１で得た球形活性炭２００ｍｇをゼラチンカプセルに封入してカプセル剤を調製した。
《製剤調製例２：スティック剤の調製》
　前記製造例１で得た球形活性炭２ｇを積層フィルム製スティックに充填した後、ヒートシールしてスティック剤とした。
　本発明の予防又は治療剤は、脂質異常症由来の動脈硬化症の改善に有効であり、動脈硬化症の症状を軽減させ、動脈硬化発症を予防し、脳梗塞や心筋梗塞を防止することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (28)

  1. 　球形活性炭を有効成分とする脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤であって、前記動脈硬化症の患者の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記予防又は治療剤。
  2. 　経口投与用である、請求項１に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤。
  3. 　球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである、請求項１又は２に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤。
  4. 　球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤。
  5. 　球形活性炭を有効成分とする、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制剤。
  6. 　球形活性炭を有効成分とする、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤。
  7. 　前記接着分子がＣＤ１１ｂである、請求項６に記載の脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤。
  8. 　球形活性炭を脂質異常症由来の動脈硬化症の治療又は予防が必要な対象に、有効量で投与することを含む、脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法であって、前記動脈硬化症の対象の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記予防又は治療方法。
  9. 　前記投与が経口投与である、請求項８に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法。
  10. 　球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである、請求項８又は９に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法。
  11. 　球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療方法。
  12. 　球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することを含む、脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制方法。
  13. 　球形活性炭を脂質異常症患者に有効量で投与することを含む、脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制方法。
  14. 　前記接着分子がＣＤ１１ｂである、請求項１３に記載の脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制方法。
  15. 　脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭であって、前記動脈硬化症の対象の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記球形活性炭。
  16. 　経口投与用である、請求項１５に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用球形活性炭。
  17. 　球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである、請求項１５又は１６に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用の球形活性炭。
  18. 　球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療用の球形活性炭。
  19. 　脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制用の球形活性炭。
  20. 　脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制用の球形活性炭。
  21. 　前記接着分子がＣＤ１１ｂである、請求項２０に記載の接着分子発現の抑制用の球形活性炭。
  22. 　脂質異常症由来の動脈硬化症の予防又は治療剤の製造のための、球形活性炭の使用であって、前記動脈硬化症の患者の糸球体ろ過率が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上であり、且つアルブミン／Ｃｒ比が、３０ｍｇ／ｇＣｒ未満であることを特徴とする前記使用。
  23. 　前記予防又は治療剤が経口投与用である、請求項２２に記載の球形活性炭の使用。
  24. 　球形活性炭の粒径が０．０１～２ｍｍである、請求項２２又は２３に記載の球形活性炭の使用。
  25. 　球形活性炭の比表面積が５００～２０００ｍ２／ｇである、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の球形活性炭の使用。
  26. 　脂質異常症患者の単球における活性酸素種発現の抑制剤の製造のための、球形活性炭の使用。
  27. 　脂質異常症患者の単球における接着分子発現の抑制剤の製造のための、球形活性炭の使用。
  28. 　前記接着分子がＣＤ１１ｂである、請求項２７に記載の球形活性炭の使用。
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