KR20050119146A

KR20050119146A - 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제

Info

Publication number: KR20050119146A
Application number: KR1020057018066A
Authority: KR
Inventors: 히데유키 야마토
Original assignee: 가부시끼가이샤 구레하
Priority date: 2003-04-03
Filing date: 2004-04-02
Publication date: 2005-12-20
Also published as: CN1764465A; WO2004089384A1; CA2520770A1; RU2005130403A; EP1609475A4; TW200427454A; JPWO2004089384A1; US20060257392A1; EP1609475A1

Abstract

구형 활성탄을 유효성분으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제를 개시한다. 상기 저대사 회전골증으로서는 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증 또는 무형성골증을 들 수 있고, 상기 무형성골증으로서는 보존기 만성신부전에서의 무형성골증, 또는 투석환자의 신성골 이영양증을 들 수 있다.

Description

저대사 회전골증의 치료 또는 예방제{REMEDY OR PREVENTIVE FOR LOW TURNOVER BONE DISEASES}

본 발명은 구형(球刑) 활성탄을 유효 성분으로 하는 저대사 회전골에 기인하는 질병, 즉 저대사(低代謝) 회전골증(回轉骨症)의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

종래 만성신부전, 특히 혈액 투석에 따른 골 병변은 신성골 이영양증(腎性骨異榮養症)(ROD)으로 알려져 있고, 2차성 부신상선기능항진증(副腎狀腺機能亢進症)(2HLT)에 기인하는 섬유성 골염, 또는 알루미늄 축적에 기인하는 골연화증 등의 뼈 형성 및 뼈 흡수가 활발하게 일어나는 고대사 회전골에 기인하는 병태로서 인식되어, 그 치료용 약제 및 치료법 및 예방법이 개발되어 왔다.

그러나, 최근 만성신부전, 특히 혈액 투석에 따른 신성골 이영양증에 관해서 오히려 저대사 회전골에 기인하는 병 예의 증가가 보고되고 있고, 더욱이 이 병태가 진전하면 무형성골증으로 이행하는 것도 밝혀지고 있다 (비특허 문헌 1 및 비특허 문헌2). 즉, 신성골 이영양증에는 다른 발병 메커니즘에 의거하는 여러 가지 질병 (예를 들면, 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증, 또는 고대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증 등)이 포함되고 있는 것이 밝혀지고 있다.

이와 같은 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증 및 무형성골증의 병태 생리는 아직 불분명한 점이 많고, 그 치료약 및 치료법, 예방법의 연구 및 개발을 기다려왔다.

본 발명자들은 저대사 회전골에 기인하는 각종 질병의 병태 생리 연구 및 그 치료방법의 개발을 진행하고 있고, 후술하는 것처럼 저대사 회전골증의 병태를 동물에게 발현하는데 성공하여, 이미 특허출원 (특원2002-311101호)을 하고 있다.

(비특허 문헌1) 緖方 등, 「클리니컬-칼슘 (CLINICAL CALCIUM)」, (일본), 2001년, 제11권, 제8호, p.999-1004

(비특허 문헌2) 橫山 등, 「클리니컬-칼슘 (CLINICAL CALCIUM)」, (일본), 2001년, 제11권, 제8호, p.1005-1013

도1은 병태 모델 쥐에서의 뼈 형성률을 나타내는 그래프이다.

도2는 병태 모델 쥐에서의 구형 활성탄의 효과를 뼈 형성률로 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

아래에 본 발명의 의약 제제, 본 발명의 치료 또는 예방방법 및 본 발명의 사용에 대하여 본 발명의 의약 제제를 예를 들어 설명하는데, 아래의 설명은 본 발명의 의약 제제, 본 발명의 치료 또는 예방방법 및 본 발명의 사용에 대해서도 그대로 적합하다.

본 발명의 의약 제제의 유효성분인 구형 활성탄으로서는 의료용으로 사용할 수 있는 구형 활성탄인 한 특별히 한정되는 것은 없지만, 경구투여용 구형 활성탄, 즉 의료용으로 내복 사용할 수 있는 구형 활성탄이 바람직하다. 상기 구형 활성탄의 입경은 0.01~2mm인 것이 바람직하고, 0.05~2mm인 것이 보다 바람직하며, 0.05~1mm인 것이 더욱 바람직하다.

상기 구형 활성탄으로서는 예를 들면 일본 특개평11-292770호 공보 또는 특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄을 이용할 수 있다. 아래에 일본 특개평11-292770호 공보에 기재한 구형 활성탄에 대하여 설명하고, 계속해서 특개 2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄에 대하여 설명하겠다.

일본 특개평11-292770호 공보에 기재한 구형 활성탄은 바람직하게는 직경 0.05~2mm, 보다 바람직하게는 0.1~1mm인 구형 활성탄이다. 또, 바람직하게는 비표면적이 500~2000㎡/g, 보다 바람직하게는 700~1500㎡/g의 구형 활성탄이다. 또, 바람직하게는 세공(細孔) 반경 100~75000옹스트롬의 틈 양이 0.01~1mL/g, 보다 바람직하게는 0.05~0.8mL/g의 구형 활성탄이다. 또한, 상기의 비표면적은 자동흡착량 측정장치를 이용한 메탄올 흡착법에 의해 측정한 값이다. 틈 양은 수은 압입 포로시미터에 의해 측정한 값이다. 상기의 구형 활성탄은 분말활성탄에 비해 복용시에 날아 흩어지지 않고, 연속 사용해도 변비를 야기하지 않는 점에서 유리하다.

구형 활성탄의 형상은 중요한 인자의 하나이며, 실질적으로 둥근 모양인 것이 중요하다. 구형 활성탄 중에서는 후술하는 석유계 피치 유래의 구형 활성탄이 정말 구형에 가깝기 때문에 특히 바람직하다.

일본 특개평11-292770호 공보에 기재한 구형 활성탄 제조에는 임의의 활성탄 재료, 예를 들면 톱밥, 석탄, 야자껍질, 석유계 또는 석탄계의 각종 피치류 또는 유기합성고분자를 이용할 수 있다. 구형 활성탄은 예를 들면, 원료를 탄화한 후에 활성화하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 활성화 방법으로서는 수증기 부활(賦活), 약품 부활, 공기 부활 또는 탄산가스 부활 등의 여러 가지 방법을 이용할 수 있지만, 의료에 허용되는 순도를 유지하는 것이 필요하다.

일본 특개평11-292770호 공보에 기재한 구형 활성탄으로서는 탄소질 분말에서의 조립(造粒)활성탄, 유기고분자 소성(燒成)의 구형 활성탄 및 석유계 탄화수소 (석유계 피치) 유래의 구형 활성탄 등이 있다.

탄소질 분말에서의 조립 활성탄은 예를 들면 타르, 피치 등의 바인더로 탄소질 분말 원료를 소립(小粒) 구형으로 조립한 후, 불활성 분위기 중에서 600~1000℃의 온도로 가열 소성하여 탄화하고, 이어서 부활함으로써 얻을 수 있다. 부활 방법으로서는 수증기 부활, 약품 부활, 공기 부활 또는 탄산가스 부활 등의 여러 가지 방법을 이용할 수 있다. 수증기 부활은 예를 들면, 수증기 분위기 중 800~1100℃의 온도에서 실시된다.

유기고분자 소성의 구형 활성탄은 예를 들면, 일본 특개소61-1366호 공보에 개시되어 있고, 다음과 같이 제조할 수 있다. 측합형 또는 중부가형(重付加型)의 열경화성 프리폴리머에 경화제, 경화 촉매, 유화제 등을 혼합하고, 교반 하에서 물 속에 유화시켜, 실온 또는 가온하에 교반을 계속하면서 반응시킨다. 반응계는 먼저 현탁 상태가 되고, 다시 교반함으로써 열경화성수지 구상물(球狀物)이 출현한다. 이것을 회수하여 불활성 분위기 중에서 500℃ 이상의 온도로 가열하여 탄화하고, 상기의 방법에 의해 탄화하여 유기고분자 소성의 구형 활성탄을 얻을 수 있다.

석유계 피치 유래의 구형 활성탄은 직경이 바람직하게는 0.05~2mm, 보다 바람직하게는 0.1~1mm, 비표면적이 바람직하게는 500~2000㎡/g, 보다 바람직하게는 700~1500℃/g, 세공 반경 100~7500옹스트롬의 틈 양이 바람직하게는 0.01mL/g이다. 이 석유계 피치 유래의 구형 활성탄은 예를 들면, 아래의 2종류의 방법으로 제조할 수 있다.

제1방법은 예를 들면, 일본 특공소51-76호 공보 (미국특허 제3917806호 명세서) 및 일본 특개소54-89010호 공보 (미국특허 제4761284호 명세서)에 기재되어 있는 것처럼 먼저 용융상태에서 소립 구형상으로 한 피치류를 산소에 의해 불융화(不融化)한 후, 불활성 분위기 중에서 600~1000℃의 온도로 가열 소성하여 탄화하고, 이어서 수증기 분위기 중에서 850~1000℃의 온도로 부활하는 방법이다. 제2방법은 예를 들면, 일본 특공소59-10930호 공보 (미국특허 제4420433호 명세서)에 기재되어 있는 것처럼 먼저 용융상태에서 끈 모양으로 한 피치류를 파쇄한 후 끓는 물속에 투입하여 구상화하고, 계속하여 산소에 의해 불융화한 후 상기의 제1방법과 같은 조건에서 탄화, 부활하는 방법이다.

본 발명에서 유효성분의 구형 활성탄으로서는 (1) 암모니아 처리 등을 실시한 구형 활성탄, (2) 산화 및/ 또는 환원 처리를 실시한 구형 활성탄 등을 사용할 수 있다. 이러한 처리를 실시할 수 있는 구형 활성탄은 상기의 석유계 피치 유래의 구형 활성탄, 탄소질 분말의 조립 활성탄, 유기고분자 소성의 구형 활성탄의 어느 것이라도 좋다.

상기의 암모니아 처리란, 예를 들면 구형 활성탄을 1~1000ppm의 암모니아를 함유하는 암모니아 수용액에서 암모니아 수용액과 구형 활성탄의 용량비를 2~10으로 하고, 10~50℃의 온도에서 0.5~5시간 처리하는 것으로 이루어진다. 상술한 석유계 피치 유래의 구형 활성탄에 암모니아 처리를 실시한 활성탄으로서는 일본 특개소56-5213호 공보 (미국 특허 제476128호 명세서)에 기재한 구형 활성탄을 들 수 있다. 예를 들면, 암모니아 처리가 실시된 구형 활성탄으로서는 직경이 0.05~2mm, 바람직하게는 0.1~1mm, 비표면적이 500~2000㎡/g, 바람직하게는 700~1500㎡/g, 세공 반경 100~7500옹스트롬의 틈 양이 0.01~1mL/g, pH가 6~8인 구형 활성탄을 예시할 수 있다.

상기의 산화처리란 산소를 포함하는 산화 분위기에서 고온 열 처리를 실시하는 것을 의미하고, 산소원으로서는 순수한 산소, 산화질소 또는 공기 등을 이용할 수 있다. 또, 환원처리란 탄소에 대하여 불활성인 분위기에서 고온 열 처리를 실시하는 것을 의미하며, 탄소에 대하여 불활성인 분위기는 질소, 아르곤 또는 헬륨 또는 그러한 혼합가스를 이용해서 형성할 수 있다.

상기의 산화처리는 바람직하게는 산소 함유량 0.5~25 용량%, 보다 바람직하게는 산소 함유량 3~10 용량%의 분위기 중, 바람직하게는 300~700℃, 보다 바람직하게는 400~600℃의 온도에서 실시된다. 상기의 환원처리는 바람직하게는 700~1100℃, 보다 바람직하게는 800~1000℃의 온도의 불활성 분위기 중에서 실시된다.

상술한 석유계 피치 유래의 구형 활성탄에 산화 및 / 또는 환원 처리를 실시한 예로서는 일본 특공소62-11611호 공보 (미국특허 제4681764호 명세서)에 기재한 구형 활성탄을 들 수 있다.

산화 및 / 또는 환원처리가 실시된 구형 활성탄으로서는 직경이 0.05~2mm, 바람직하게는 0.1~1mm, 비표면적이 500~2000㎡/g, 바람직하게는 700~1500㎡/g, 세공 반경 100~7500옹스트롬의 틈 양이 0.01~1mL/g인 구형 활성탄이 바람직하다.

특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄은 직경이 0.01~1mm이고, BET법에 의해 구할 수 있는 비표면적이 700㎡/g 이상이며, 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상에서 0.10mL/g 미만이고, 전체 산성기가 0.30~1.20meq/g이며, 전체 염기성기가 0.20~0.70meq/g인 구형 활성탄이다. 특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄은 특정 범위의 세공 용적을 가진다. 즉, 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상에서 0.10mL/g 미만이다. 또, 본 발명에서는 전체 염기성기가 0.20~1.00meq/g인 구형 활성탄 (특원2002-293906호 또는 특원2002-293907호 참조)도 사용할 수 있다.

한편, 상기 일본 특개평11-292770호 공보에 기재한 구형 활성탄은 세공 반경 100~75000옹스트롬의 틈 용적 (즉, 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적)이 1~1mL/g이다. 특개2002-308785호 공보의 기재에 따르면 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적을 0.04mL/g 이상에서 0.10mL/g 미만으로 조정하면 독성물질인 β-아미노이소부틸산에 대한 높은 흡착 특성을 유지하면서 유익물질인 α-아밀라아제에 대한 흡착 특성이 의미 있게 저하한다. 구형 활성탄의 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적이 커질수록 소화효소 등 유익물질의 흡착이 일어나기 쉽게 되기 때문에 유익물질의 흡착을 줄이는 관점에서는 상기 세공 용적은 작을수록 바람직하다. 그러나, 한편으로 세공 용적이 너무 작으면 독성물질의 흡착량도 저하한다. 따라서, 경구 투여용 흡착제에서는 독성물질의 흡착량(T)의 유익물질의 흡착량(U)에 대한 비(T/U), 즉, 선택 흡착율이 중요하다. 예를 들면,구형 활성탄의 선택 흡착율을 DL-β-아미노인부틸산 (독성물질)의 흡착량(Tb)의 α-아밀라아제 (유익물질)의 흡착량(Ua)에 대한 비(Tb/Ua)로서 평가할 수 있다. 즉, 선택 흡착율은 예를 들면, 아래의 식 :

A = Tb / Ua

(여기에서 A는 선택 흡착율이고, Tb는 DL-β-아미노이소부틸산의 흡착량이며 Ua는 α-아밀라아제의 흡착량이다)

에 의해서 평가할 수 있다.

특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄은 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상이고 0.10mL/g 미만의 범위 내에서 우수한 선택 흡착율을 나타내며, 상기 세공 용적이 0.05mL/g 이상이고 0.10mL/g 미만의 범위 내에서 더욱더 우수한 선택 흡착율을 나타낸다.

특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄은 직경이 0.01~1mm이다. 직경은 바람직하게는 0.02~0.8mm이다. 또한, 본 명세서에서 「직경이 D1~Du이다」라는 표현은 JIS K 1474에 준하여 작성한 입도(粒度) 누적선도(累積線圖) (평균 입자지름의 측정방법에 관련하여 나중에 설명한다)에서 체의 눈금 격차 D1~Du의 범위에 대응하는 체의 통과 백분율 (%)이 90% 이상인 것을 의미한다.

특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄은 BET법에 의해 구할 수 있는 비표면적 (이하 「SSA」로 생략하는 것이 있다)이 700㎡/g 이상이다. SSA가 700㎡/g보다 작은 구형 활성탄에서는 독성물질의 흡착 성능이 낮아지므로 바람직하지 않다. SSA는 바람직하게는 800㎡/g 이상이다. SSA의 상한은 특히 한정되는 것은 아니지만 부피 밀도 및 강도 관점에서 SSA는 2500㎡/g 이하인 것이 바람직하다.

또한, 특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄에서는 관능기의 구성에서 전체 산성기가 0.30~1.20meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20~0.70meq/g이다. 관능기의 구성에서 전체 산성기가 0.30~1.20meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20~0.70meq/g의 조건을 만족하지 않는 구형 활성탄에서는 상술한 유독물질의 흡착 성능이 낮아지므로 바람직하지 않다. 관능기의 구성에서 전체 산성기는 0.30~1.00meq/g인 것이 바람직하고, 전체 염기성기는 0.30~0.60meq/g인 것이 바람직하다. 관능기의 구성은 전체 산성기가 0.30~1.20meq/g, 전체 염기성기가 0.20~0.70,eq/g, 페놀성 수산기가 0.20~0.70meq/g 및 카르복실기가 0.15meq/g 이하의 범위에 있고, 또한 전체 산성기(a)와 전체 염기성기(b)와의 비(a/b)가 0.40~2.5이고, 전체 염기성기(b)와 페놀성 수산기(c)와 카르복실기(d)와의 관계 [(b+c)=d]가 0.60 이상인 것이 바람직하다.

특개2002-307675호 공보에 기재한 구형 활성탄은 예를 들면, 아래의 방법에 의해 제조할 수 있다.

처음에 석유 피치 또는 석탄 피치 등의 피치에 대하여, 첨가제로서 비점(沸點) 200℃ 이상의 2환식 또는 3환식의 방향족 화합물 또는 그 혼합물을 더하여 가열 혼합한 후, 성형하여 피치 성형체를 얻는다. 또한, 상기의 구형 활성탄은 경구 투여용이므로 그 원료도 안전상 충분한 순도를 가지면서 품질적으로 안정된 것이 필요하다.

다음에 70~180℃의 끓는 물속에서 상기의 피치 성형체를 교반 하에 분산 조립하여 미소(微小) 구체화(球體化)한다. 또한, 피치에 대하여 저용해도를 가지면서 상기 첨가제에 대하여 고용해도를 가지는 용제로 피치 성형체에서 첨가제를 추출 제거하여 얻어진 다공성 피치를 산화제를 이용해서 산화하면 열에 대하여 불융성(不融性)의 다공성 피치를 얻을 수 있다. 이렇게 해서 얻어진 불융성 다공성 피치를 다시 탄소와 반응성을 가지는 기류 (예를 들면, 스팀 또는 탄산가스) 안에서 800~1000℃의 온도로 처리하면 다공성 탄소질 물질을 얻을 수 있다.

이렇게 얻어진 다공성 탄소질 물질을 계속해서 산소함유량 0.1~50vol% (바람직하게는 1~30vol%, 특히 바람직하게는 3~20vol%)의 분위기 아래, 300~800℃ (바람직하게는 320~600℃)의 온도에서 산화처리하고, 다시 800~1200℃ (바람직하게는 800~1000℃)의 온도 아래, 비산화성 가스 분위기 하에서 가열 반응에 의한 환원 처리를 함으로써 특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄을 얻을 수 있다.

상기의 제조방법에서 특정량의 산소를 함유하는 분위기로서는 순수한 산소, 산화질소 또는 공기 등을 산소원으로 이용할 수 있다. 또, 탄소에 대하여 불활성인 분위기로서는 예를 들면, 질소, 아르곤 또는 헬륨 등을 단독으로 이용하던지 , 또는 그러한 혼합물을 이용할 수 있다.

상기의 원료 피치에 대하여 방향족 화합물을 첨가하는 목적은 원료 피치의 연화점을 강하시킴으로써 유동성을 향상시켜서 미소 구체화를 용이하게 하는 것 및 성형 후의 피치 성형체에서 그 첨가제를 추출 제거시킴으로써 성형체를 다공질로 하고, 그 후 공정의 산화에 의한 탄소질 재료의 구조 제어 및 소성을 용이하게 하는 것에 있다. 이와 같은 첨가제로서는 예를 들면, 나프탈렌, 메틸나프탈렌, 페닐나프탈렌, 벤질나프탈렌, 메틸안트라센, 페난슬렌 또는 비페닐 등을 단독으로 또는 그러한 2종류 이상의 혼합물을 이용할 수 있다. 피치에 대한 첨가량은 피치 100 중량부에 대하여 방향족 화합물 10~50 중량부의 범위가 바람직하다.

피치와 첨가제와의 혼합은 균일한 혼합을 달성하기 위해서 가열하여 용융상태에서 실시하는 것이 바람직하다. 피치와 첨가제와의 혼합물은 얻어진 다공성 구상 탄소질의 입경 (직경)을 제어하기 때문에 입경 약 0.01~1mm의 입자로 성형하는 것이 바람직하다. 성형은 용융상태에서 실시해도 좋고, 또 혼합물을 냉각 후에 분쇄하는 등의 방법에 따라도 좋다.

피치와 첨가제와의 혼합물에서 첨가제를 추출 제거하기 위한 용제로서는 예를 들면, 부탄, 펜탄, 헥산 또는 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 나프타 또는 케로신 등의 지방족 탄화수소를 주성분으로 하는 혼합물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등의 지방족 알코올류 등이 적합하다.

이와 같은 용제로 피치와 첨가제와의 혼합물 성형체에서 첨가제를 추출함으로써 성형체의 형상을 유지한 채 첨가제를 성형체에서 제거할 수 있다. 이때 성형체 중에 첨가제가 빠져나갈 구멍이 형성되고, 균일한 다공성을 가지는 피치 성형체를 얻을 수 있는 것으로 추정된다.

또한, 첨가제가 빠져나갈 구멍 사이즈 (즉, 세공 용적)의 제어는 늘 쓰는 방법, 예를 들면 첨가제의 양, 피치 성형체의 미소 구체화 공정에서 첨가제의 석출 온도 (냉각온도)를 제어함으로써 실시할 수 있다. 또, 첨가제의 추출에 의해 생성한 세공 용적은 불융화 조건에 의해서도 영향을 받는다. 예를 들면, 불융화 처리가 강하면 열처리에 의한 열 수축이 적어지고, 첨가제의 추출에 의해 얻어진 세공이 유지되기 쉬운 경향에 있다.

이렇게 얻어진 다공성 피치 성형체를 계속해서 불융화 처리, 즉 산화제를 이용해서 바람직하게는 상온에서 300℃까지의 온도로 산화 처리함으로써 열에 대하여 불융성의 다공성 불융성 피치 성형체를 얻을 수 있다. 여기에서 이용하는 산화제로서는 예를 들면, 산소가스(O₂) 또는 산소가스(O₂)를 공기나 질소 등으로 희석한 혼합가스를 들 수 있다.

특개2002-308785호 공보에 기재한 구형 활성탄이 가지는 각 물성(物性)값, 즉, 평균 입자지름, 비표면적, 세공 용적, 전체 산성기 및 전체 염기성기는 아래의 방법에 의해 측정한다.

(1) 평균 입자지름

구형 활성탄에 대하여 JIS K 1474에 준하여 입도 누적선도를 작성한다. 평균 입자지름은 입도 누적선도에서 가로축의 50%인 점의 수직선과 입도 누적선과의 교점에서 가로축으로 수평선을 긋고, 교점이 나타내는 체의 눈금 격차(mm)를 구하여, 평균 입자지름으로 한다.

(2) 비표면적

연속 유통식의 가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기 (예를 들면, MICROMERITICS사제 「Flow Sorb II 2300」)를 이용해서 구형 활성탄 시료의 가스 흡착량을 측정하고, BET식에 따라 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는 시료인 구형 활성탄을 시료관에 충전하고, 그 시료관에 질소 30vol%를 함유하는 헬륨가스를 흐르게 하면서 아래의 조작을 실시하여, 구형 활성탄 시료에 대한 질소 흡착량을 구한다. 즉, 시료관을 -196℃로 냉각하여, 구형 활성탄 시료에 질소를 흡착시킨다. 다음에 시료관을 실온으로 되돌린다. 이때 구형 활성탄 시료에서 이탈해오는 질소량을 열전도도형(熱傳導度型)검출기로 측정하여, 흡착 가스량 (v)으로 한다.

BET식에서 유도된 근사식 :

v_m = 1 / (v ㆍ(1 -x))

을 이용해서 액체 질소 온도에서의 질소 흡착에 의한 1점법 (상대압력 x = 0.3)에 의해 v_m 을 구하고, 다음 식 :

비표면적 = 4.35 x v_m (㎡/g)

에 의해 시료의 비표면적을 계산한다. 상기의 각 계산식에서 v_m 은 시료 표면에 단분자층을 형성하는데 필요한 흡착량 (㎤/g)이고, v는 실측되는 흡착량 (㎤/g)이며, x는 상대압력이다.

(3) 수은 압입법에 의한 세공 용적

수은 포로시미터 (예를 들면, MICROMERITICS사제 「AUTOPORE 9200」)를 이용해서 세공 용적을 측정할 수 있다. 시료인 구형 활성탄을 시료 용기에 넣고, 2.67Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기한다. 다음에 수은을 시료 용기 안에 도입하고, 서서히 가압하여 수은을 구형 활성탄 시료의 세공으로 압입한다 (최고압력=414MPa). 이때의 압력과 수은의 압입량과의 관계에서 아래의 각 계산식을 이용하여 구형 활성탄 시료의 세공 용적 분포를 측정한다.

구체적으로는 세공 직경 15μm에 상당하는 압력 (0.07MPa)에서 최고압력 (414MPa : 세공 직경 3nm 상당)까지 구형 활성탄 시료에 압입된 수은 체적을 측정한다. 세공 직경의 산출은 직경(D)의 원통형 세공에 수은을 압력(P)으로 압입하는 경우, 수은의 표면장력을 「γ」로 하고, 수은과 세공벽과의 접촉각을 「θ」로 하면 표면장력과 세공 단면에 작용하는 압력의 균형에서 다음 식 :

-πDγcosθ=π(D/2)²ㆍP

이 성립한다. 따라서

D=(-4γcosθ)/P

가 된다.

본 명세서에서는 수은의 표면장력을 484dyne/cm로 하고, 수은과 탄소와의 접촉각을 130도로 하여, 압력(P)을 MPa로 하고, 그리고 세공 직경(D)을 μm으로 표시하여, 아래 식 :

D=1.27/D

에 의해 압력(P)과 세공 직경(D)의 관계를 구한다. 본 발명에서의 세공 직경 20~15000nm 범위의 세공 용적이란 수은 압입압 0.07MPa에서 63.5MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다.

(4) 전체 산성기

0.05 규정의 NaOH 용액 50mL 중에 200 메시 이하로 분쇄한 구형 활성탄 시료 1g을 첨가하고, 48시간 흔든 후, 구형 활성탄 시료를 여별하여, 중화 적정(滴定)에 의해 구할 수 있는 NaOH의 소비량이다.

(5) 전체 염기성기

0.05 규정의 HCl 용액 50mL 중에 200 메시 이하로 분쇄한 구형 활성탄 시료 1g을 첨가하고, 24시간 흔든 후, 구형 활성탄 시료를 여별하여, 중화 적정에 의해 구할 수 있는 HCl 소비량이다.

본 발명의 의약 제제는 저대사 회전골증, 즉 저대사 회전골에 기인하는 여러 가지 질병, 예를 들면 신성골 이영양증 (특히 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증) 또는 무형성골증의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 무형성골증으로서는 예를 들면 보존기 만성신부전에서의 무형성골증 또는 투석환자의 신성골 이영양증을 들 수 있다.

뼈는 뼈 형성과 뼈 흡수와의 균형을 잡으면서 전체 뼈 조직으로서의 대사가 행해지고 있다. 본 발명에서 「저대사 회전골」이란 뼈 형성이 정상보다 저하하고 있고, 그에 따라 뼈 흡수도 정상보다 저하하고 있는 상태를 의미한다.

또, 본 명세서에서 「무형성골증」이란 만성신부전 진행에 따라 뼈의 대사 (골대사회전)가 저해되어, 신부전 정도에 의존하여 뼈 형성이 극단적으로 저해되고 있는 상태를 의미하고, 뼈 형성이 전혀 일어나지 않는 상태와 뼈 형성이 상당히 저해되고 있는 상태의 양쪽을 포함한다.

본 발명의 의약 제제에서의 유효성분인 구형 활성탄 (바람직하게는 입경 0.01~2mm의 구형 활성탄)은 단독으로 또는 소망에 따라 약제학적 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 통상의 담체 또는 희석제와 함께 저대사 회전골에 기인하는 여러 가지 질병의 치료 또는 예방이 필요한 대상 [동물, 바람직하게는 포유동물 (특히 사람)]에게 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 제제는 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 그 투여량은 예를 들면 대상 (포유동물, 특히 사람), 연령, 개인차 및 / 또는 발병 등에 의존한다. 예를 들면, 사람인 경우 1일당 투여량은 통상 구형 활성탄으로서 0.2~20g이지만, 증상에 따라 투여량을 적절히 증감해도 좋다. 또, 투여는 1회 또는 수회에 나눠서 해도 좋다. 구형 활성탄은 그대로 투여해도 좋고, 활성탄 제제로서 투여해도 좋다. 구형 활성탄을 그대로 투여하는 경우, 구형 활성탄을 음료수 등에 현탁한 슬러리로서 투여할 수도 있다.

활성탄 제제에서 제형으로서는 예를 들면 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 스틱제, 분포(分包)포장체 또는 현탁제 등 임의의 제형을 채용할 수 있다. 캡슐제의 경우 통상의 젤라틴 캡슐 외에 필요에 따라 장용성(腸溶性) 캡슐을 이용할 수도 있다. 과립, 정제 또는 당의정으로서 이용하는 경우는 체내에서 원래의 미소 입자로 해정(解錠)되는 것이 필요하다. 활성탄 제제 중의 구형 활성탄의 함유량은 통상 1~100%이다. 본 발명에서 바람직한 활성탄 제제는 캡슐제, 스틱제 또는 분포포장체이다. 이러한 정제의 경우 구형 활성탄은 그대로 용기에 봉입된다.

본 발명의 의약 제제는 예를 들면 실시예에서 작성한 병태 모델 동물을 이용함으로써 그 약리 활성을 확인할 수 있다. 본 발명의 의약 제제의 평가에 사용할 수 있는 병태 모델 동물은 예를 들면 아래 순서에 따라서 작성할 수 있다.

상기 병태 모델 동물은 저대사 회전골증 (예를 들면, 무형성골증 또는 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증)의 발병 원인과 기서(機序) 해석이 가능하고, 상기 저대사 회전골증에 대한 약물작용을 확인할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 쥐, 생쥐, 모르모트, 햄스터, 토끼, 개 또는 미니돼지 등을 들 수 있고, 특히 쥐가 바람직하다. 또한, 쥐를 이용하는 경우 3~20주령, 특히 8~12주령의 쥐를 이용하는 것이 바람직하다.

병태 모델 동물의 작성에서 갑상선 및 부갑상선의 적출은 예를 들면 상기 동물의 경부악하선(頸部顎下線) 부분을 중심으로 정중선(正中線)을 절개하여 기관에 붙어있는 갑상선 (부갑상선은 갑상선 위에 있고, 일체화하고 있다)을 떼어냄으로써 실시한다. 또한, 상기 절제 대신에 전기 메스 또는 레이저 등으로 끊고, 또는 알코올 또는 포르말린 등에 의한 단백질 변성에 따라 기능을 상실시킬 수도 있다. 또한, 가능하다면 갑상선은 남기고, 부갑상선만을 적출 또는 기능상실시키는 것이 바람직하다. 갑상선 및 부갑상선을 적출한 동물을 이하 TPT x라고 표기한다. 예를 들면 쥐를 이용한 경우 TPT x 쥐와 같이 기재한다.

상기 병태 모델 동물에서의 갑상선 호르몬의 혈액 중에서 정상인 생리량은 쥐를 예로 들면 갑상선 호르몬에서 T3:0.1~1ng/ml, T4:1~100mg/dL (바람직하게는 T3:0.3~0.8mg/mL, T4:10~30mg/dL)이고, 부갑상선 호르몬에서 생리량으로 0~1000pg/mL, 바람직하게는 0~150pg/mL (ELISA법에 의함)이다.

또, 갑상선 호르몬은 완충액 또는 생리식염수의 수용액 등의 형태로 투여할 수 있고, 부갑상선 호르몬도 완충액 또는 생리식염수의 수용액 등의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 병태 모델 동물 작성 후, 혈중 농도를 갑상선 호르몬에서 T3:0.1~1ng/mL, T4:1~100ng/dL (바람직하게는 T3:0.3~0.8ng/mL, T4:10~30ng/dL)이고, 부갑상선 호르몬에서 생리량 또는 그 이하 (0~1000pg/mL)이며, 바람직하게는 0~150pg/mL (ELISA법에 의함)로 유지한다.

신장의 일부 절제는 예를 들면 다음과 같이 실시할 수 있다. 쥐를 키 위치로에 보정(保定)하고, 우측 아래 복부에 마취약, 예를 들면 벤토바르비탈산나트륨 [넨부탈 : 大日本製藥(株)]을 50mg/Kg.BW 투여한다. 이어서 마취 하에 우측 신장 적출 및 절제를 행하는 좌측 신장의 체모를 깎고, 우측 신장 적출을 위해 우측면을 시술자를 향하여 보정하며, 절개부위를 소독 후 흉부 조골단(助骨端) 약 10mm 옆의 복벽을 따라서 약 15mm 절개한다. 우측 신장과 신장 주위의 지방 및 부신을 분리하고, 실혈(失血)에 따른 신장 중량의 변화를 방지할 목적으로 신장 혈관 및 요관을 2중 결찰(結紮)하여 우측 신장을 적출한다. 우측 신장의 젖은 중량을 측정하여, 좌측 신장을 절제할 때의 기본 중량으로 한다. 절개한 복벽 및 피부를 봉합한다.

쥐의 좌측면을 시술자를 향해서 보정하고, 절개부위를 소독 후 흉부 조골단 약 10mm 옆의 복벽을 조골에 따라 약 15mm 절개한다. 좌측 신장과 신장 주위의 지방 및 부신을 분리하고, 지혈 목적으로 신장 동맥 및 신장 정맥을 5-0 봉합사를 이용하여 끼우고, 신장 절제용 형에 넣어, 형에 따라 신장을 절제한다. 절제 비율은 우측 신장 중량과 좌측 신장 중량이 같다고 가정하여, 적출한 우측 신장 중량을 토대로 산출한다. 신장 절제 후, 절제 면에 트롬빈 (SIGWA사제) 2500Unit/mL을 떨어뜨려 지혈한다.

좌측 신장을 복강 내로 되돌려놓고, 페니실린 (GIBUCO사제)을 1, 2방울 주입하여 복벽과 피부를 봉합한다. 좌우의 봉합부분에는 묽은 요오드팅크 [吉田製藥(株)]를 발라 소독한다. 모델 동물 제작 후 2일째에 체중, Cr (혈청 중의 크레아티닌) 및 BUN (혈청 중의 요소질소)을 측정하여, 편차가 큰 것을 제외한다. 모델 동물 제작 후 2~6주째에 체중, Cr, BUN, Cr 배설량, Cor (크레아티닌 클리어린스), 단백 배설량, 혈압 및 신장 절제율을 토대로 무리 사이에서 편중이 없도록 분류한다.

다음에, 신장동맥분기결찰법에 대하여 설명하겠다. 좌측신장동맥분기결찰 순서는 예를 들면 다음과 같다. 쥐를 키 위치로 보정하고, 우측 아래 복부에 벤토바르비탈산나트륨 [넨부탈 : 大日本製藥(株)]을 50mg/Kg.BW 투여하여 마취한다. 마취 하에 좌측 신장의 체모를 이발기로 깎는다. 좌측면을 시술자를 향하여 보정하고, 절개부위를 소독 후 흉부 조골단(助骨端) 약 10mm 옆의 복벽을 조골에 따라 약 15mm 절개한다. 링 핀셋으로 절개부 우측의 복근층을 들고, 왼손으로 신장을 가볍게 누르면서 밖으로 꺼낸다. 작은 가위로 신장 주변의 지방을 박리한다. 마이크로서저리 핀셋을 신장 동맥과 정맥 경계에 삽입하여 박리한다. 잔존시키는 신장 동맥 이외의 동맥을 7-0 봉합사를 이용하여 봉합한다. 박리한 신장 주위의 지방 조직을 제거하고, 신장을 복강 내로 되돌려놓는다. 페니실린 (GIBUCO사제)을 1, 2방울 주입하여 복벽과 피부를 봉합한다. 좌측면의 봉합부분에는 묽은 요오드팅크 [吉田製藥(株)]를 발라 소독한다.

우신문부결찰(右腎門部結紮) 순서는 예를 들면 다음과 같다. 신문부결찰은 좌신분기결찰에서 1주일 경과 후에 실시한다. 쥐를 키 위치로 보정하고, 우측 아래 복부에 벤토바르비탈산나트륨 [넨부탈 : 大日本製藥(株)]을 50mg/Kg.BW 투여하여 마취한다. 마취 아래, 우측 신장의 체모를 이발기로 깎는다. 우측면을 시술자를 향하여 보정하고, 절개부위를 소독 후, 흉부 조골단(助骨端) 약 10mm 옆의 복벽을 조골에 따라 약 15mm 절개한다. 링 핀셋으로 절개부 우측의 복근층을 들고, 왼손으로 신장을 가볍게 누르면서 밖으로 꺼낸다. 오른손 식지와 엄지로 피막 일부를 찢어 신장을 피막에서 꺼낸다. 겸자(鉗子)로 신문부를 막고, 그 아래를 1-0 봉합사를 이용하여 묶는다. 겸자를 떼 낸 후, 우측 신장을 복강 내로 되돌려놓고, 페니실린 (GIBUCO사제)을 1, 2방울 주입하여 복벽과 피부를 봉합한다. 우측면의 봉합부분에는 묽은 요오드팅크 [吉田製藥(株)]를 발라 소독한다.

모델 동물 제작 후 2일째에 체중, Cr 및 BUN을 측정하여, 편차가 큰 것을 제외한다. 모델 동물 제작 후 2~6주째에 체중, Cr, BUN, Cr 배설량, Ccr, 단백 배설량 및 혈압을 토대로 무리 사이에서 편중이 없도록 분류한다.

또한, 절제하는 신장 크기는 필요에 따라 적절히 정할 수 있지만, 쥐를 이용하여 병태 모델 동물을 작성하는 경우, 예를 들면 좌측 신장 2/3 및 우측 신장 전부(5/6Nx로 표기한다), 좌측 신장 1/2 및 우측 신장 전부(3/4Nx) 또는 우측 신장 전부(1/2Nx)가 되도록 절제하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 제제의 약리활성평가는 예를 들면 아래의 순서에 따라 실시할 수 있다.

먼저, 작성한 병태 모델 동물을 뼈 형성률의 의미가 있는 저하가 일어날 때까지 사육한다. 병태 모델 동물로서 쥐를 사용하는 경우 신장의 일부 절제 또는 신동맥부기결로부터 2~8주간, 특히 4~6주간 경과 후에 평가를 개시하는 것이 바람직하다. 또한, 대조군으로서 신장을 그대로 하고, 부갑상선만을 적출, 또는 갑상선 및 부갑상선을 적출한 동물 (TPTx), 또는 적출하지 않은 동물을 이용할 수 있지만, TPTx로 신장 절제와 같은 개복 처치를 실시했다. TOTx-sham군을 이용하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 평가방법에서는 대조군 및 병태 모델 동물에게 고칼슘식을 준다. 통상, 사료 중의 칼슘 함유량이 0.4~2%, 바람직하게는 1~2%가 되도록 한다.

본 발명의 과제는 저대사 회전골에 기인하는 질병, 즉 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것이다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 부갑상선을 적출 또는 기능 상실시키고, 부갑상선 호르몬의 혈중 농도를 생리량 또는 그 이하로 하여, 2차성 부갑상선기능항진증을 피한 상태에서 동시에 신부전을 일으킴으로써 저대사 회전골증의 병태를 동물에게 발현할 수 있다는 식견을 얻었다. 그리고, 상기 식견에 의거하여 저대사 회전골증의 병태 모델 동물, 즉 부갑상선이 적출 또는 기능 상실되고, 게다가 투여에 의해 혈액 중의 부갑상선 호르몬이 생리량 이하로 유지되며, 또한 신장 일부가 절제되고, 또는 신동맥분지결찰(腎動脈分枝結紮)되어 있는 것을 특징으로 하는 병태 모델 동물을 얻었다. 본 발명자는 상기 병태 모델 동물을 이용하여 항저대사 회전골증 작용을 가지는 물질의 선별검사를 행한바, 구형 활성탄이 상기 약리 효과를 가지는 것을 발견하여, 상기 과제를 해결할 수 있다는 식견을 얻을 수 있었다. 본 발명은 이러한 식견에 의거한 것이다.

본 발명은 구형 활성탄을 유효 성분으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

또, 본 발명은 구형 활성탄과 약제학적 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 담체(擔體) 또는 희석제를 함유한다. 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다 (이하, 본 발명의 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제와 본 발명의 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 합쳐서 본 발명의 「의약 제제」라고 칭한다).

본 발명의 의약 제제의 바람직한 형태에 따르면, 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 (특히, 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증) 또는 무형성골증 (보다 바람직하게는 보존기(保存期)만성신부전에서의 무형성골증, 또는 투석 환자에서의 신성골 이영양증)이다.

본 발명의 의약 제제의 다른 바람직한 형태에 따르면 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm이다.

또, 본 발명은 구형 활성탄을 저대사 회전골증의 치료 또는 예방이 필요한 대상에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 저대사 회전골증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 치료 또는 예방방법의 바람직한 형태에 따르면 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 (특히, 저대사 회전골증에 기인하는 신성골 이영양증) 또는 무형성골증 (보다 바람직하게는 보존기 만성신부전에서의 무형성골증, 또는 투석환자에서의 신성골 이영양증)이다.

본 발명의 치료 또는 예방방법의 다른 바람직한 형태에 따르면 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm이다.

또한, 본 발명은 구형 활성탄의 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제 또는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약조성물을 제조하기 위한 사용에 관한 것이다.

본 발명 사용의 바람직한 형태에 따르면 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 (특히, 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증) 또는 무형성골증 (보다 바람직하게는 보존기 만성신부전에서의 무형성골증, 또는 투석환자의 신성골 이영양증)이다.

본 발명 사용의 다른 바람직한 형태에 따르면 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm이다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이러한 것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

조제 실시예1 : 구형 활성탄의 조제

석유계 피치 (연화점=210℃ ; 키노린 불용분 = 1중량% 이하 ; H/C 원자비 = 0.63) 68kg과 나프탈렌 32kg을 교반 날개가 달린 내용적 300L의 내압용기에 넣어 180℃에서 용융 혼합한 후 80~90℃로 냉각하여 짜내서 띠 모양 성형체를 얻었다. 이어서, 이 띠 모양 성형체를 직경과 길이의 비가 약 1~2가 되도록 파쇄했다.

0.23중량%의 폴리비닐알코올 (감화도=88%)을 용해하여 93℃로 가열한 수용액 중에 상기의 파쇄물을 투입하고, 교반 분산에 따라 구상화한 후, 상기의 폴리비닐알코올 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하여, 20℃에서 3시간 냉각하고, 피치의 고화 및 나프탈렌 결정을 석출하여, 구상 피치 성형체 슬러리를 얻었다.

대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거했다. 이렇게 해서 얻은 다공성 구상 피치를 유동상(流動床)을 이용하여 가열 공기를 통하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지하여 산화하고, 열에 대하여 불융성의 다공성 구상 산화 피치를 얻었다.

계속해서 다공성 구상 산화 피치를 유동상을 이용하여 50vol%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서 900℃로 170분간 부활처리하여 다공성 구상 활성탄을 얻고, 다시 이것을 유동상에서 산소농도 18.5vol%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기 하에서 470℃로 3시간 15분간 산화처리하고, 다음에 유동상에서 질소가스 분위기 하에서 900℃로 17분간 환원처리하여 구형 활성탄을 얻었다.

얻어진 구형 활성탄의 특성은 SSA가 1300㎡/g이고, 세공 용적이 0.08mL/g이며, 평균 입자지름이 350μm이고, 전체 산성기가 0.67meq/g이며, 전체 염기성기가 0.54meq/g이었다. 또한, 상기 세공 용적은 수은 압입법에 의해 구한 세공 직경 20~15000nm의 세공 용적에 상당한다.

참고예1 : 만성신부전에서의 무형성골증 병태 모델 동물의 작성

10주령 SD 수컷 쥐에게 갑상선 및 부갑상선 적출술 (TPTx)을 실시하여, 혈중 농도가 정상농도로 유지되는 양 (생리량)의 갑상선 호르몬 (T4 : 1~10μg/kg, 주3회, 피하 투여)과 부갑상선 호르몬 (0.1μg/kg/hr, 침투압 펌프에 의한 지속적 피하 투여)을 투여했다.

또한, 부갑상선 호르몬 (PTH)은 소형 침투압 펌프를 동물의 피하에 넣어, 체액이 이 펌프를 적시면 펌프에서 약액이 나오게 되는 양식 (Infusion Pump법)으로 시간당 일정한 유출량이 되도록 투여했다. 따라서, 1일당 투여량은 1일당 유출량 중의 약제 양으로 계산하여 약액의 농도를 정했다.

그 후, 아래와 같이 신장을 절제하여 신부전 병태 모델 동물을 제작했다.

5/6Nx : 좌측 신장 2/3 및 우측 신장 전부를 적제(摘除)

3/4Nx : 좌측 신장 1/2 및 우측 신장 전부를 적제(摘除)

1/2Nx : 우측 신장 전부 적제(摘除)

본 참고예에서는 정상 쥐, TPTx 쥐 (갑상선 및 부갑상선 적제 만) 및 상기 5/6Nx, 3/4Nx 및 1/2Nx 각각의 쥐의 뼈 형성에 대하여 검토했다. 각 군은 각각 10마리씩으로 했다. 수술 후 6주간 사육한 후 뼈 형성 변화를 뼈의 석회화부를 형광표식하는 시약 칼세인을 투여량 8~15mg/kg으로 1주일 걸러 2회, 피하 또는 복강 내 투여하여 도살 후, 적출한 경골(脛骨)의 비탈회박절(非脫灰薄切) 표본에 의해 화상처리에 따른 뼈 형태 계측을 실시하여, 뼈 형성률을 계측함으로써 평가했다.

하기의 혈청생화학검사에서 작성한 병태 모델 쥐의 수술 후 6주째의 신장 기능은 5/6Nx가 가장 중독(重篤)이고, 다음이 3/4Nx이며, 1/2Nx가 가장 경도였다.

표1

	정상	TPTx	TPTx-1/2Nx	TPTx-3/4Nx	TPTx-5/6Nx
Cre(mg/dL)	0.60±0.00	0.69±0.17	0.70±0.10	1.04±0.15*	1.32±0.34*#
BUN(mg/dL)	21.8±5.4	22.0±5.8	26.3±5.0	54.8±10.8*	69.0±25.9*#

* p<0.05 vs 정상 쥐, #p<0.05 vs TPTx

Cre : 혈청 중의 크레아티닌, BUN : 혈청 중의 요소 질소

이어서, 이 수술 후 6주째인 동물의 경골에서의 뼈 형성을 비교했다. 결과를 도1에 나타내겠다. 도 1에서의 기호 「*」는 정상 쥐에 대하여 p<0.05인 것을 나타낸다.

그 결과 도 1에 나타내는 대로 병태 모델 동물의 신부전 정도가 중독이 됨에 따라서 뼈 형성률이 의미있게 저하해가는 것이 밝혀졌다. 따라서, 만성신부전의 진행에 따라 골대사회전이 저해되어 저하하고, 무형성골증을 발병하는 것은 분명하며, 본 참고예에서 저대사 회전골증 (특히 무형성골증 또는 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증)의 병태 모델 동물을 작성할 수 있는 것을 판명했다.

실시예1 : 병태 모델 동물을 이용한 구형 활성탄의 유효성 평가

참고예1의 무형성골증의 병태 모델 동물을 사용하여 부갑상선 호르몬의 치료효과를 검토했다.

실험은 참고예1에서 작성한 TPTx-5/6Nx의 쥐를 이용하여 뼈 형성률이 의미 있게 저하하는 것이 인정되는 시술 후 6주째부터 조제 실시예1에서 조제한 구형 활성탄을 4g/kg 투여하게 되도록 사료 중에 섞어 혼이(混餌) 투여했다. 각 실험군은 각각 10마리씩으로 했다. 투여 4주째의 뼈 형성에 대하여 참고예1과 같은 방법에 의해 평가검토했다.

결과를 도 2에 나타낸다. 도 2에서의 기호「*」는 TPTx-5/6Nx 쥐에 대하여 p<0.05인 것을 나타낸다. 도 2에 나타내는 대로 뼈 형성률은 대조군에 비해 구형 활성탄을 투여함으로써 증상이 개선되었다.

본 발명의 의약 제제에 따르면 저대사 회전골에 기인하는 여러 가지 질병, 예를 들면 신성골 이영양증 (특히, 저대사 회전골에 기인하는 신성골 이영양증) 또는 무형성골증 (보다 바람직하게는 보존기 만성신부전에서의 무형성골증, 또는 투석환자의 신성골 이영양증)을 치료 또는 예방할 수 있다.

이상, 본 발명을 특정한 형태에 따라 설명했는데, 해당 업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

구형 활성탄을 유효성분으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제.
제 1항에 있어서, 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 또는 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증 치료 또는 예방제.
제 2항에 있어서, 무형성골증이 보존기 만성신부전에서의 무형성골증 또는 투석환자의 신성골 이영양증에서의 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증 치료 또는 예방제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제.
구형 활성탄과 약제학적 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제를 함유하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 5항에 있어서, 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 또는 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약조성물.
제 6항에 있어서, 무형성골증이 보존기 만성신부전에서의 무형성골증 또는 투석환자의 신성골 이영양증에서의 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제.
제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약조성물.
구형 활성탄을 저대사 회전골증의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 저대사 회전골증을 치료 또는 예방하는 방법.
제 9항에 있어서, 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 또는 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증을 치료 또는 예방하는 방법.
제 10항에 있어서, 무형성골증이 보존기 만성신부전에서의 무형성골증 또는 투석환자의 신성골 이영양증에서의 무형성골증인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방하는 방법.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm인 것을 특징으로 하는 저대사 회전골증을 치료 또는 예방하는 방법.
구형 활성탄의 저대사 회전골증의 치료 또는 예방제 또는 저대사 회전골증의 치료 또는 예방용 의약조성물을 제조하기 위한 사용.
제 13항에 있어서, 저대사 회전골증이 신성골 이영양증 또는 무형성골증인 것을 특징으로 하는 사용.
제 14항에 있어서, 무형성골증이 보존기 만성신부전에서의 무형성골증 또는 투석환자의 신성골 이영양증에서의 무형성골증인 것을 특징으로 하는 사용.
제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 구형 활성탄의 입경이 0.01~2mm인 것을 특징으로 하는 사용.