WO2005110444A1 - 眼疾患の治療又は予防剤 - Google Patents

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WO2005110444A1
WO2005110444A1 PCT/JP2005/009039 JP2005009039W WO2005110444A1 WO 2005110444 A1 WO2005110444 A1 WO 2005110444A1 JP 2005009039 W JP2005009039 W JP 2005009039W WO 2005110444 A1 WO2005110444 A1 WO 2005110444A1
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WO
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activated carbon
spherical activated
eye disease
treating
preventing
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PCT/JP2005/009039
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Inventor
Mikio Sugano
Sumie Goto
Hideyuki Yamato
Michihito Ise
Original Assignee
Kureha Corporation
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Publication date
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    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases comprising spherical activated carbon as an active ingredient.
  • Oral administration of the agent for treating or preventing eye diseases according to the present invention is effective for treating or preventing eye diseases such as cataract, retinopathy, glaucoma, macular degeneration, or fundus bleeding without side effects. .
  • a human eyeball can be compared to a dark box having a light-transmitting portion similar to that of an optical lens system.
  • the protective layer corresponding to the outermost layer of the dark box is composed of the sclera, which becomes a transparent cornea in front of the eyeball.
  • Light entering through the cornea reaches the retina through the anterior chamber, the lens, and the vitreous.
  • the retina which receives light, is equivalent to the camera film, and the two lenses, the cornea and the crystalline lens, are equivalent to the optical lens system.
  • Cataract is a disease in which the lens becomes white and cloudy. If the lens becomes turbid, light will not reach the retina or diffuse reflection will occur, preventing a correct image from being formed on the retina. Since the lens is made up of about 65% water and 35% protein and a small amount of salt, the turbidity is thought to be caused by protein denaturation. At the same time, the cause of protein degeneration is currently unclear as a physiological phenomenon associated with aging. Techniques for preventing or treating such cataracts have also been proposed. For example, in medical practice, reducible daltathione eye drops, tiopronin tablets, pyrenoxine tablets, or vitamins are used.
  • Patent Document 1 a prophylactic or therapeutic agent for cataract containing chlorella or chlorella extract as an active ingredient
  • Patent Document 2 a prophylactic or therapeutic agent for cataract containing proanthocyanin oligomer as an active ingredient
  • Patent Document 3 a preventive or therapeutic agent for cataract containing an extract thereof as an active ingredient
  • Patent Document 1 JP-A-2000-256207
  • Patent Document 2 JP-A-10-59846
  • Patent Document 3 JP-A-2002-371001
  • the present inventors have surprisingly found that when spherical activated carbon is orally administered to a cataract model rat, the onset of cataract can be significantly suppressed.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases comprising spherical activated carbon as an active ingredient (hereinafter, the therapeutic or prophylactic agent for eye diseases of the present invention is referred to as a "pharmaceutical formulation" of the present invention). Name).
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical formulation of the present invention is for oral administration.
  • the spherical activated carbon has a particle size of 0.01 to 2 mm.
  • the eye disease is cataract, retinopathy, glaucoma, macular degeneration, or fundus bleeding.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention is effective for prevention or treatment of various eye diseases such as cataracts without taking any side effect when taken as an oral drug, for example.
  • FIG. 1 is a graph showing the appearance frequency of cataracts in pharmacological test examples.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in blood glucose level in pharmacological test examples.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention, is not particularly limited as long as it is a spherical activated carbon that can be used for medical purposes. That is, spherical activated carbon that can be used internally for medical purposes is preferred.
  • the spherical activated carbon preferably has a particle size of 0.01 to 2 mm, preferably 0.05 to 2 mm. More preferably, it is more preferably 0.05 to 1 mm.
  • the spherical activated carbon for example, the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 or JP-A-2002-308785 can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 will be described, followed by the spherical activated carbon described in Japanese Patent No. 3522708.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 is preferably a spherical activated carbon having a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to Lmm. Further, it is preferably a spherical activated carbon having a specific surface area of 500 to 2000 m 2 Zg, more preferably 700 to 1500 m 2 Zg.
  • the spherical activated carbon preferably has a pore radius of 100 to 75,000 angstroms and a void volume of 0.01 to 1 mLZg, more preferably 0.05 to 0.8 mLZg.
  • the specific surface area is a value measured by a methanol adsorption method using an automatic adsorption amount measuring device.
  • the void volume is a value measured by a mercury intrusion porosimeter.
  • the spherical activated carbon is compared to powdered activated carbon.
  • a spherical activated carbon is one of the important factors, and it is important that the shape is substantially spherical.
  • a spherical activated carbon derived from a petroleum-based pitch described later is particularly preferable because it is close to a true sphere.
  • any activated carbon raw material for example, sawdust, coal, coconut shell, various pitches of petroleum or coal, or organic synthetic carbon is used. Molecules can be used.
  • Spherical activated carbon can be produced, for example, by a method of activating carbonized raw materials. As a method of activation, it is necessary to maintain a purity that is acceptable for medical treatment, in which various methods such as steam activation, drug activation, air activation or carbon dioxide gas activation can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 includes granulated activated carbon of carbonaceous powder, spherical activated carbon of organic polymer firing, and spherical activated carbon derived from petroleum hydrocarbon (petroleum pitch). There is.
  • Granulated activated carbon of carbonaceous powder power is, for example, after granulating carbonaceous powder raw material into small spheres with a binder such as tar or pitch, and then in an inert atmosphere at a temperature of 600 to LOOO ° C. It can be obtained by firing, carbonizing, and then activating.
  • a binder such as tar or pitch
  • an inert atmosphere at a temperature of 600 to LOOO ° C. It can be obtained by firing, carbonizing, and then activating.
  • an activation method Various methods such as steam activation, chemical activation, air activation or carbon dioxide activation can be used.
  • the steam activation is performed, for example, in a steam atmosphere at a temperature of 800 to 1100 ° C.
  • Spherical activated carbon fired with an organic polymer is disclosed, for example, in Japanese Patent Publication No. 61-1366, and can be produced as follows.
  • a condensing type or polyaddition type thermosetting prepolymer is mixed with a curing agent, a curing catalyst, an emulsifier, and the like, emulsified in water with stirring, and reacted while stirring at room temperature or while heating.
  • the reaction system is first in a suspended state, and by further stirring, a thermosetting resin globule appears. This is recovered, heated to a temperature of 500 ° C. or more in an inert atmosphere, carbonized, and activated by the above-described method to obtain a spherical activated carbon fired by an organic polymer.
  • the spherical activated carbon derived from petroleum-based pitch preferably has a diameter of 0.05 to 2 mm, more preferably 0.1 to: Lmm, a specific surface area of 500 to 2000 m 2 Zg, and more preferably 700 to 1500 m 2. Zg, the amount of pores having a pore radius of 100 to 75,000 angstroms is preferably 0.01 to 1 mLZg.
  • the spherical activated carbon derived from petroleum pitch can be produced, for example, by the following two methods.
  • the first method is described in, for example, Japanese Patent Publication No. 51-76 (US Pat. No. 3,917,806) and Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 54-89010 (US Pat. No. 4,761,284).
  • pitches made into small spheres in a molten state are made infusible with oxygen, and then heated and calcined at a temperature of 600 to 1000 ° C in an inert atmosphere, and then carbonized in a steam atmosphere. It is a method of activating at a temperature of 850 to 1000 ° C.
  • Japanese Patent Publication No. Sho 59-10930 U.S. Pat. No.
  • the spherical activated carbon as an active ingredient (1) a spherical activated carbon subjected to an ammonia treatment or the like, and (2) a spherical activated carbon subjected to an oxidation and Z or reduction treatment can be used.
  • the spherical activated carbon that can be subjected to these treatments includes any of the above-mentioned spherical activated carbon derived from petroleum pitch, granulated activated carbon of carbonaceous powder, and spherical activated carbon of organic polymer firing. It may be.
  • the above-mentioned ammonia treatment means, for example, that a spherical activated carbon is an aqueous ammonia solution containing 1 to: LOOO ppm of ammonia, and a volume ratio of the aqueous ammonia solution to the spherical activated carbon is 2 to 10; At a temperature of 0.5 to 5 hours.
  • Examples of the activated carbon obtained by subjecting the above-mentioned spherical activated carbon derived from petroleum pitch to ammonia treatment include the spherical activated carbon described in JP-A-56-5313 (US Pat. No. 4,761,284).
  • spherical activated carbon treated with ammonia has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to: Lmm, a specific surface area of 00 to 2000 m 2 Zg, preferably 700 to 1500 m 2 Zg, and a pore radius of Spherical activated carbon having a void volume of 0.01 to 1 mLZg and ⁇ of 6 to 8 at 100 to 75,000 angstroms can be exemplified.
  • the oxidizing treatment means performing high-temperature heat treatment in an oxidizing atmosphere containing oxygen.
  • oxygen As an oxygen source, pure oxygen, oxidized nitrogen, air, or the like can be used.
  • reduction treatment means that high-temperature heat treatment is performed in an atmosphere inert to carbon, and the atmosphere inert to carbon is formed using nitrogen, argon, helium, or a mixed gas thereof. can do.
  • oxidation of the preferably oxygen content from 0.5 to 25 volume%, more preferably in an atmosphere of oxygen containing Yuryou 3-10 volume 0/0, preferably from 300 to 700. C, more preferably at a temperature of 400-600 ° C.
  • the reduction treatment is preferably performed in an inert atmosphere at a temperature of 700 to: L 100 ° C, more preferably 800 to 1000 ° C.
  • the spherical activated carbon which has been subjected to oxidation and Z or reduction treatment has a diameter of 0.05 to 2 mm, preferably 0.1 to: Lmm, specific surface area force of 00 to 2000 m 2 Zg, preferably 700 to 1500 m 2 Zg, fine Spherical activated carbon having a pore volume of 0.01 to 1 mLZg with a pore radius of 100 to 75,000 angstroms is preferred.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a diameter of 0.01 to: Lmm, a specific surface area of at least 700 m 2 Zg determined by the BET method, and a pore diameter of 20 to 15,000. It is a spherical activated carbon having a pore volume of nm of 0.04 mLZg or more and less than 0.10 mLZg, total acidic groups of 0.30 to 1.20 meqZg, and total basic groups of 0.20 to 0.70 meqZg. .
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a specific range of pore volume.
  • the pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is not less than 0.04 mLZg and less than 0.10 mLZg.
  • a spherical activated carbon having a total basic group of 0.20-1 OOmeq Zg see Japanese Patent Application No. 2002-293906 or Japanese Patent Application No. 2002-293907 can be used.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-11-292770 has a pore volume of a pore radius of 100 to 75,000 angstroms (that is, a pore volume having a pore diameter of 20 to 15000 nm) of 0.1 to 0.1 ⁇ m. lmLZg.
  • a pore volume of a pore radius of 100 to 75,000 angstroms that is, a pore volume having a pore diameter of 20 to 15000 nm
  • lmLZg a pore volume of a pore radius of 100 to 75,000 angstroms
  • the pore volume with a pore diameter of 20 to 15000 nm is adjusted to not less than 0.04 mLZg and less than 0.10 mLZg, high adsorption characteristics to the toxic substance ⁇ -aminoisobutyric acid can be obtained.
  • the adsorption characteristic for ⁇ -amylase which is a beneficial substance
  • the pore volume of the spherical activated carbon with a pore diameter of 20 to 15000 nm increases, the absorption of beneficial substances such as digestive enzymes and the like becomes more likely to occur. Smaller is more preferable.
  • the pore volume is too small, the amount of toxic substances adsorbed also decreases. Therefore, in the adsorbent for oral administration, the ratio (TZU) of the adsorption amount (T) of the toxic substance to the adsorption amount (U) of the beneficial substance, that is, the selective adsorption rate is important.
  • the selective adsorption rate of spherical activated carbon can be evaluated as the ratio (TbZUa) of the adsorption amount (Tb) of DL- ⁇ -aminoisobutyric acid (toxic substance) to the adsorption amount (Ua) of oc amylase (beneficial substance). . That is, the selective adsorption rate is calculated by, for example, the following equation:
  • Tb is the adsorption amount of DL- ⁇ -aminoisobutyric acid
  • Ua is the adsorption amount of ⁇ -amylase
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has an excellent selective adsorption rate in the range of a pore volume of 20 to 15000 nm and a pore volume of 0.04 mLZg or more and less than 0.10 mLZg, More excellent when the pore volume is more than 0.05 mLZg and less than 0.1 mLZg The selected selective adsorption rate is shown.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a diameter of 0.01 to 1 mm.
  • the diameter is preferably 0.02-0.8 mm.
  • the expression “the diameter is Dl to Du” is expressed in a cumulative particle size diagram created according to JIS K 1474 (described later in connection with the method of measuring the average particle size).
  • Sieve opening corresponding to the range of Dl to Du means that the passing percentage (%) is 90% or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 has a specific surface area (hereinafter sometimes abbreviated as “SSA”) determined by the BET method of 700 m 2 Zg or more. Spherical activated carbon having an SSA of less than 700 m 2 Zg is not preferred because the toxic substance adsorption performance is reduced. SSA is preferably at least 800 m 2 Zg. The upper limit of SSA is not particularly limited, but from the viewpoint of bulk density and strength, SSA is preferably 2500 m 2 Zg or less.
  • the total acidic group in the composition of the functional group, is 0.31 to 1.20 meqZg, and the total basic group is 0.20- It is 0.70meq Zg.
  • the spherical activated carbon in which the total acidic group is 0.30 to: L20meqZg and the total basic group does not satisfy the condition of 0.20 to 0.70meqZg has the above-mentioned toxic substance adsorption capacity. Is undesirably low.
  • the total acidic group is preferably 0.30 to: L 00 meq / g, and the total base group is preferably 0.30 to 0.60 meq / g.
  • the composition of the functional groups is as follows: all acidic groups are 0.30 ⁇ : L 20meq / g, total base is 14 units SO.20 ⁇ 0.70meq / g, phenolic '14 hydroxyl group is 0.20 ⁇ 0.70meq / g g and carboxyl group are within 0.15 meqZg or less, and the ratio (aZb) of all acidic groups (a) to all basic groups (b) is 0.40-2.5,
  • the relationship [(b + c) -d] between the group (b), the phenolic hydroxyl group (c) and the carboxyl group (d) is preferably 0.60 or more.
  • the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 can be produced, for example, by the following method.
  • a bicyclic or tricyclic aromatic compound having a boiling point of 200 ° C or higher or an admixture thereof is added to a pitch such as petroleum pitch or coal pitch as an additive, and heated and mixed.
  • a pitch such as petroleum pitch or coal pitch as an additive
  • the above-mentioned pitch compact is dispersed and granulated in hot water at 70 to 180 ° C. with stirring to form microspheres. Further, the additive having a low solubility in the pitch and a high solubility in the additive is extracted and removed with a solvent having a high solubility in the additive, and the obtained porous pitch is oxidized. Oxidation with an agent results in a porous pitch that is infusible to heat. The infusible porous pitch thus obtained is further treated in a gas stream reactive with carbon (eg, steam or carbon dioxide gas) at a temperature of 800 to: LOOO ° C to obtain a porous carbonaceous material. You can get the quality.
  • carbon eg, steam or carbon dioxide gas
  • the porous carbonaceous material thus obtained is subsequently subjected to an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% (preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%) under an atmosphere of 300 to 800 ° C (rather preferably has three hundred and twenty to six hundred o C) and Sani spoon at a temperature of, further 800 to 1200 o temperature of C (preferably 800 ⁇ 100 0 ° C), under a non-oxidizing gas atmosphere
  • an atmosphere having an oxygen content of 0.1 to 50 vol% preferably 1 to 30 vol%, particularly preferably 3 to 20 vol%
  • an atmosphere of 300 to 800 ° C (rather preferably has three hundred and twenty to six hundred o C) and Sani spoon at a temperature of, further 800 to 1200 o temperature of C (preferably 800 ⁇ 100 0 ° C)
  • a non-oxidizing gas atmosphere By performing a reduction treatment by a heating reaction, spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 can be obtained.
  • the atmosphere containing a specific amount of oxygen pure oxygen, oxidized nitrogen, air, or the like can be used as an oxygen source.
  • an atmosphere inert to carbon for example, nitrogen, argon, helium, or the like can be used alone, or a mixture thereof can be used.
  • the purpose of adding the aromatic compound to the raw material pitch is to lower the softening point of the raw material pitch to improve the fluidity to facilitate the microsphere shading, and to improve
  • the purpose of the present invention is to make the molded body porous by extracting and removing its additives, and to facilitate the structure control and firing of the carbonaceous material by oxidation in a subsequent step.
  • an additive for example, naphthalene, methylnaphthalene, phenylnaphthalene, benzylnaphthalene, methylanthracene, phenanthrene, biphenyl, or the like can be used alone, or a mixture of two or more thereof can be used.
  • the amount of calo added to the pitch is preferably in the range of 10 to 50 parts by weight of the aromatic compound per 100 parts by weight of the pitch.
  • Mixing of the pitch and the additive is preferably performed in a molten state by heating in order to achieve uniform mixing.
  • the mixture of the pitch and the additive is preferably formed into particles having a particle diameter of about 0.01 to Lmm in order to control the particle diameter (diameter) of the obtained porous spherical carbonaceous material. Molding May be carried out in a molten state, or may be a method such as pulverizing the mixture after cooling the mixture.
  • Power of the mixture of the pitch and the additive Examples of the solvent for extracting and removing the additive include butane, pentane, and hexane.
  • an aliphatic hydrocarbon such as heptane, an aliphatic hydrocarbon such as naphtha or kerosene, or an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, propanol, or butanol.
  • the additive By extracting the additive from the mixture molded body of pitch and additive with such a solvent, the additive can be removed from the molded body while maintaining the shape of the molded body. At this time, it is presumed that holes for the additive are formed in the molded product, and a pitch molded product having uniform porosity is obtained.
  • the size of the through-hole (i.e., pore volume) of the additive is controlled by a conventional method, for example, by controlling the amount of the additive and the precipitation temperature (cooling temperature) of the additive in the step of forming the pitch compact into microspheres. Can be implemented. Also, the pore volume generated by the extraction of additives is affected by the infusibilization conditions. For example, if the infusibilization treatment is strong, the heat shrinkage due to the heat treatment becomes small, and the pores obtained by extracting the additive tend to be easily maintained.
  • the porous pitch molded body thus obtained is then subjected to infusibilization treatment, that is, oxidation treatment using an oxidizing agent, preferably at a temperature from room temperature to 300 ° C, to thereby prevent heat.
  • infusible porous infusible pitch formed body can be obtained.
  • the oxidizing agent used here is, for example, oxygen gas (O 2) or a mixed gas obtained by diluting oxygen gas (O 2) with air or nitrogen.
  • Each physical property value of the spherical activated carbon described in JP-A-2002-308785 that is, the average particle diameter, the specific surface area, the pore volume, the total acidic group, and the total basic group are determined by the following methods. Measure.
  • the average particle size is determined by drawing a horizontal line on the horizontal axis from the intersection of the vertical line at the 50% point on the horizontal axis and the particle size cumulative line in the cumulative particle size diagram to determine the sieve aperture (mm) at the intersection.
  • average particle diameter is determined by drawing a horizontal line on the horizontal axis from the intersection of the vertical line at the 50% point on the horizontal axis and the particle size cumulative line in the cumulative particle size diagram to determine the sieve aperture (mm) at the intersection.
  • a sample tube was filled with spherical activated carbon as a sample, and the following operation was performed while flowing helium gas containing 30 vol% of nitrogen into the sample tube to measure the amount of nitrogen adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • helium gas containing 30 vol% of nitrogen into the sample tube to measure the amount of nitrogen adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • the sample tube is cooled to -196 ° C, and nitrogen is adsorbed on the spherical activated carbon sample.
  • return the sample tube to room temperature.
  • the amount of nitrogen desorbed from the spherical activated carbon sample is measured with a thermal conductivity detector, and the amount is determined as the amount of adsorbed gas (V).
  • V 1 / ( ⁇ ⁇ (1- ⁇ ))
  • m is the amount of adsorption (cm 3 Zg) required to form a monolayer on the sample surface
  • V is the actually measured amount of adsorption (cm 3 Zg)
  • X is the relative pressure.
  • the pore volume can be measured using a mercury porosimeter (for example, "AUTOPORE 9200" manufactured by MICROMERITICS).
  • the pressure (0.07 MPa) force corresponding to a pore diameter of 15 m and the volume of mercury pressed into a spherical activated carbon sample up to the maximum pressure (414 MPa, equivalent to a pore diameter of 3 nm) are measured.
  • the pore diameter is calculated by injecting mercury into the cylindrical pore of diameter (D) with pressure (P). If the surface tension of mercury is “ ⁇ ” and the contact angle between mercury and the pore wall is “0”, the following equation is obtained from the balance between the surface tension and the pressure acting on the pore cross section:
  • the surface tension of mercury is set to 484 dyne Zcm
  • the contact angle between mercury and carbon is set to 130 degrees
  • the pressure P is set to MPa
  • the pore diameter D is expressed by / zm. . 27 / P
  • the pore volume having a pore diameter in the range of 20 to 15000 nm in the present invention corresponds to the volume of mercury injected from a pressure of 0.07 MPa to a pressure of 63.5 MPa.
  • 0.05 g of spherical activated carbon sample lg pulverized to 200 mesh or less is added to 50 mL of a specified NaOH solution and shaken for 48 hours.Then, the spherical activated carbon sample is filtered and the NaOH consumption determined by neutralization titration is determined. Quantity.
  • the spherical activated carbon which is an active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention further includes spherical activated carbon having a small average particle diameter S described in Japanese Patent Application No. 2004-110575, that is, an average particle diameter. Is from 50 to 200 ⁇ m and the specific surface area determined by the BET method is 700 m 2 Zg or more, or the surface-modified spherical activated carbon having a small average particle size described in Japanese Patent Application No.
  • the average particle size is 50-200 / ⁇
  • the specific surface area determined by the BET method is 700 m 2 / g or more
  • the total acidic groups are 0.30 meq / g to 1.20 meq Zg
  • the total basicity is Surface-modified spherical activated carbon having a group of 0.20meqZg to 0.9meqZg can also be used.
  • the spherical activated carbon as an active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention further includes a spherical activated carbon having a diffraction angle (2 ⁇ ) of 1.4 or more according to an X-ray diffraction method described in WO2004 / 39380. Can be used. Still further, spherical activated carbon using a thermosetting resin described in WO2004 / 39381 as a carbon source can be used.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is effective for the treatment or prevention of eye diseases such as cataract, retinopathy, glaucoma, macular degeneration, or fundus bleeding, and particularly for the treatment or prevention of cataract, for example, oral administration. It does not cause side effects even if ingested.
  • the onset of cataract can be significantly suppressed by orally administering spherical activated carbon to a cataract model rat.
  • the spherical activated carbon is effective for treating or preventing aging and metabolic diseases. Therefore, it is clear that it is effective in treating or preventing other eye diseases other than cataract (eg, retinopathy, glaucoma, macular degeneration, or fundus bleeding).
  • Spherical activated carbon (preferably spherical activated carbon having a particle size of 0.01 to 2 mm), which is an active ingredient in the pharmaceutical preparation of the present invention, is used alone or, if desired, pharmaceutically or veterinarily. It can be administered to a subject in need of treatment or prevention of an eye disease [animal, preferably mammal (particularly human)] in an effective amount together with a usual carrier or diluent that can be used.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is preferably administered orally. The dosage depends on, for example, the subject (mammal, especially human), age, individual variation, and Z or medical condition.
  • the daily dose for humans is usually 0.2 to 20 g in terms of spherical activated carbon, and the dose may be appropriately increased or decreased depending on the symptoms.
  • the administration may be performed once or divided into several times.
  • the spherical activated carbon may be administered as it is or may be administered as an activated carbon preparation. When the spherical activated carbon is administered as it is, it can be administered as a slurry in which the spherical activated carbon is suspended in drinking water or the like.
  • any dosage form such as granules, tablets, dragees, capsules, sticks, divided packages, or suspensions can be employed.
  • capsules besides ordinary gelatin capsules, enteric capsules can be used if necessary.
  • enteric capsules When used as granules, tablets, or sugar-coated tablets, they must be released into the original microparticles in the body.
  • the content of spherical activated carbon in activated carbon preparations is usually 1 to: L00%.
  • a preferred activated carbon preparation is a capsule, a stick, or a divided package. In the case of these preparations, the spherical activated carbon is directly enclosed in a container.
  • a porous spherical carbonaceous material was obtained in the same manner as in Example 1 of Patent No. 3522708 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-308785).
  • porous spherical pitch thus obtained was heated to 235 ° C using a fluidized bed while passing heated air, and then kept at 235 ° C for 1 hour to oxidize and heat.
  • an infusible porous spherical silicon oxide pitch was obtained.
  • the porous spherical oxide pitch was activated in a nitrogen gas atmosphere containing 50 vol% of steam at 900 ° C for 170 minutes using a fluidized bed to obtain a porous spherical activated carbon, which was further processed in a fluidized bed.
  • Oxidation treatment at 470 ° C for 3 hours and 15 minutes in a mixed gas atmosphere of nitrogen and oxygen with an oxygen concentration of 18.5vol%, and then reduction in a fluidized bed at 900 ° C for 17 minutes under a nitrogen gas atmosphere The treatment was performed to obtain a porous spherical carbonaceous material.
  • the main characteristics of the obtained carbonaceous material are as follows.
  • the control group was fed a high-fat diet, and the group to which spherical activated carbon was administered was fed a high-fat diet with a diet containing 5% spherical activated carbon, and bred until 31 weeks. During this administration period, the presence or absence of cataract was observed using blood glucose level and eye opacity as indexes.
  • the frequency of occurrence of cataract was significantly lower in the group to which spherical activated carbon was administered than in the control group.
  • ⁇ indicates the results of the control group (C)
  • ⁇ indicates the results of the spherical activated carbon administration group (K).
  • Fig. 2 even when spherical activated carbon was administered, the blood glucose level during the test period showed no significant difference from the control group.
  • ⁇ indicates the results of the control group (C)
  • ⁇ indicates the results of the spherical activated carbon administration group (K). Therefore, the suppression of the onset of cataract by administration of spherical activated carbon is surprisingly an intrinsic action of spherical activated carbon caused by another mechanism that is not mediated by blood sugar.
  • a capsule was prepared by enclosing 200 mg of the spherical activated carbon obtained in Production Example 1 in a gelatin capsule.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention that is, an agent for treating or preventing an eye disease, for example, by taking it as an oral drug is effective for preventing or treating various eye diseases including cataract without side effects.

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Abstract

　球形活性炭を有効成分とする、眼疾患の治療又は予防剤を開示する。前記治療又は予防剤は、副作用を伴わずに、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血などの眼疾患の治療又は予防に有効である。

Description

眼疾患の治療又は予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、球形活性炭を有効成分とする眼疾患の治療又は予防剤に関する。本 発明による眼疾患の治療又は予防剤を経口投与することにより、副作用を伴わずに 、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血などの眼疾患の治療又は予 防に有効である。
背景技術
[0002] ヒトの眼球は、光学レンズ系と同様の通光部を有する暗箱にたとえることができる。
暗箱の最外層に相当する保護層は強膜から構成され、この強膜は、眼球の前方で は透明な角膜となる。この角膜を通って入射する光は、前眼房、水晶体、及び硝子 体を通過して網膜に達する。光を受光する網膜はカメラのフィルムに相当し、角膜と 水晶体という 2つのレンズが光学レンズ系に相当する。
白内障は、前記の水晶体が白く濁る疾患である。水晶体が濁ると、光が網膜に到達 しなくなつたり、乱反射が起きて網膜に正しい像を形成することができなくなる。水晶 体は約 65%の水分と、 35%のタンパク質と、わずかの塩類力 できているので、前記 の濁りはタンパク質の変性などによって起きると考えられている。し力しながら、タンパ ク質変性の原因は現在のところ明確ではなぐ老化に伴う生理現象とされている。 こうした白内障を予防又は治療する技術も提案されている。例えば、医療現場では 、還元性ダルタチオン点眼剤、チォプロニン錠、ピレノキシン錠、又はビタミン類が使 用されている。また、クロレラ又はクロレラ抽出物を有効成分とする白内障の予防又は 治療剤 (特許文献 1)、プロアントシァニンオリゴマーを有効成分とする白内障の予防 又は治療剤（特許文献 2)、あるいはシソ科植物又はその抽出物を有効成分とする白 内障の予防又は治療剤 (特許文献 3)も知られている。
しかしながら、これらはいずれも充分な予防及び治療効果を示さず、白内障が進行 すると外科的手術に頼らざるを得ないのが現状であり、白内障をはじめとする眼疾患 の有効な治療及び予防手段が求められている。 特許文献 1：特開 2000— 256207号公報
特許文献 2：特開平 10— 59846号公報
特許文献 3 :特開 2002— 371001号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明者は、白内障モデルラットに、球形活性炭を経口投与したところ、驚くべきこ とに、白内障の発症を有意に抑制することができることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
課題を解決するための手段
[0004] 従って、本発明は、球形活性炭を有効成分とする、眼疾患の治療又は予防剤に関 する（以下、本発明の眼疾患の治療又は予防剤を、本発明の「医薬製剤」と称する)。 本発明の医薬製剤の好ましい態様は、経口投与用である。
また、本発明の医薬製剤の別の好ましい態様においては、球形活性炭の粒径が 0 . 01〜2mmである。
更に、本発明の医薬製剤の別の好ましい態様においては、眼疾患が、白内障、網 膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血である。
発明の効果
[0005] 本発明による医薬製剤は、例えば、経口薬として服用することにより、副作用を伴わ ず、白内障をはじめとする各種の眼疾患の予防又は治療に有効である。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]薬理試験例における白内障の出現頻度を示すグラフである。
[図 2]薬理試験例における血糖値の変化を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の医薬製剤の有効成分である、球形活性炭としては、医療用に使用するこ とが可能な球形活性炭である限り、特に限定されるものではないが、経口投与用球 形活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球形活性炭が好ましい。 前記球形活性炭の粒径は、 0. 01〜2mmであることが好ましぐ 0. 05〜2mmである ことがより好ましぐ 0. 05〜lmmであることが更に好ましい。
前記球形活性炭としては、例えば、特開平 11— 292770号公報又は特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭を用いることができる。以下、特開平 11— 292 770号公報に記載の球形活性炭について説明し、続いて、特許第 3522708号公報 に記載の球形活性炭について説明する。
[0008] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭は、好ましくは直径 0. 05〜2m m、より好ましくは 0. 1〜： Lmmの球形活性炭である。また、好ましくは比表面積が 50 0〜2000m2Zg、より好ましくは 700〜1500m2Zgの球形活性炭である。また、好ま しくは細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZg、より好 ましくは 0. 05〜0. 8mLZgの球形活性炭である。なお、上記の比表面積は、自動 吸着量測定装置を用いたメタノール吸着法により測定した値である。空隙量は、水銀 圧入ポロシメータにより測定した値である。前記の球形活性炭は、粉末活性炭に比べ
、服用時に飛散せず、し力も、連続使用しても便秘を惹起しない点で有利である。 球形活性炭の形状は、重要な因子の 1つであり、実質的に球状であることが重要で ある。球形活性炭の中では、後述の石油系ピッチ由来の球形活性炭が真球に近い ため特に好ましい。
[0009] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭の製造には、任意の活性炭原 料、例えば、ォガ屑、石炭、ヤシ殻、石油系若しくは石炭系の各種ピッチ類又は有機 合成高分子を用いることができる。球形活性炭は、例えば、原料を炭化した後に活性 化する方法によって製造することができる。活性ィ匕の方法としては、水蒸気賦活、薬 品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いることができる力 医 療に許容される純度を維持することが必要である。
[0010] 特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭としては、炭素質粉末力もの造 粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭及び石油系炭化水素 (石油系ピッチ）由 来の球形活性炭などがある。
炭素質粉末力ゝらの造粒活性炭は、例えば、タール、ピッチ等のバインダーで炭素質 粉末原料を小粒球形に造粒した後、不活性雰囲気中で 600〜： LOOO°Cの温度にカロ 熱焼成して炭化し、次いで、賦活すること〖こより得ることができる。賦活方法としては、 水蒸気賦活、薬品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いること ができる。水蒸気賦活は、例えば、水蒸気雰囲気中、 800〜1100°Cの温度で行わ れる。
[0011] 有機高分子焼成の球形活性炭は、例えば、特公昭 61— 1366号公報に開示され ており、次のようにして製造することが可能である。縮合型又は重付加型の熱硬化性 プレボリマーに、硬化剤、硬化触媒、乳化剤などを混合し、攪拌下で水中に乳化させ 、室温又は加温下に攪拌を続けながら反応させる。反応系は、まず懸濁状態になり、 更に攪拌することにより熱硬化性榭脂球状物が出現する。これを回収し、不活性雰 囲気中で 500°C以上の温度に加熱して炭化し、前記の方法により賦活して有機高分 子焼成の球形活性炭を得ることができる。
石油系ピッチ由来の球形活性炭は、直径が好ましくは 0. 05〜2mm、より好ましく は 0. 1〜： Lmm、比表面積力 子ましくは 500〜2000m2Zg、より好ましくは 700〜15 00m2Zg、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が好ましくは 0. 01〜1 mLZgである。この石油系ピッチ由来の球形活性炭は、例えば、以下の 2種の方法 で製造することができる。
[0012] 第 1の方法は、例えば、特公昭 51— 76号公報 (米国特許第 3917806号明細書） 及び特開昭 54— 89010号公報 (米国特許第 4761284号明細書）に記載されてい るように、まず、溶融状態で小粒球形状としたピッチ類を酸素により不融化した後、不 活性雰囲気中で 600〜1000°Cの温度に加熱焼成して炭化し、次いで、水蒸気雰囲 気中で 850〜1000°Cの温度で賦活する方法である。第 2の方法は、例えば、特公 昭 59— 10930号公報 (米国特許第 4420433号明細書）に記載されているように、ま ず、溶融状態で紐状としたピッチ類を破砕した後、熱水中に投入して球状化し、次い で、酸素により不融化した後、上記の第 1の方法と同様の条件で炭化、賦活する方法 である。
[0013] 本発明において有効成分の球形活性炭としては、（1)アンモニア処理などを施した 球形活性炭、 (2)酸化及び Z又は還元処理を施した球形活性炭なども使用すること ができる。これらの処理を施すことのできる球形活性炭は、前記の石油系ピッチ由来 の球形活性炭、炭素質粉末の造粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭の何れ であってもよい。
[0014] 前記のアンモニア処理とは、例えば、球形活性炭を、 1〜： LOOOppmのアンモニアを 含有するアンモニア水溶液で、アンモニア水溶液と球形活性炭の容量比を 2〜 10と して、 10〜50°Cの温度で、 0. 5〜5時間処理することからなる。前述の石油系ピッチ 由来の球形活性炭にアンモニア処理を施した活性炭としては、特開昭 56— 5313号 公報 (米国特許第 4761284号明細書）に記載の球形活性炭を挙げることができる。 例えば、アンモニア処理が施された球形活性炭としては直径が 0. 05〜2mm、好ま しくは 0. 1〜： Lmm、比表面積力 00〜2000m2Zg、好ましくは 700〜1500m2Zg 、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZg、 ρΗが 6〜8 の球形活性炭を例示することができる。
[0015] 前記の酸化処理とは、酸素を含む酸化雰囲気で高温熱処理を行なうことを意味し、 酸素源としては、純粋な酸素、酸ィ匕窒素又は空気などを用いることができる。また、還 元処理とは、炭素に対して不活性な雰囲気で高温熱処理を行なうことを意味し、炭素 に対して不活性な雰囲気は、窒素、アルゴン若しくはヘリウム又はそれらの混合ガス を用いて形成することができる。
[0016] 前記の酸化処理は、好ましくは酸素含有量 0. 5〜25容量％、より好ましくは酸素含 有量 3〜10容量0 /0の雰囲気中、好ましくは 300〜700。C、より好ましくは 400〜600 °Cの温度で行われる。前記の還元処理は、好ましくは 700〜： L100°C、より好ましくは 800〜1000°Cの温度で不活性雰囲気中で行われる。
[0017] 前述の石油系ピッチ由来の球形活性炭に酸化及び Z又は還元処理を施した例と しては、特公昭 62— 11611号公報 (米国特許第 4681764号明細書）に記載の球形 活性炭を挙げることができる。
酸化及び Z又は還元処理が施された球形活性炭としては、直径が 0. 05〜2mm、 好ましくは 0. 1〜： Lmm、比表面積力 00〜2000m2Zg、好ましくは 700〜 1500m2 Zg、細孔半径 100〜75000オングストロームの空隙量が 0. 01〜lmLZgである球 形活性炭が好ましい。
[0018] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、直径が 0. 01〜： Lmmであり 、 BET法により求められる比表面積が 700m2Zg以上であり、細孔直径 20〜15000 nmの細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満であり、全酸性基が 0. 30 〜1. 20meqZgであり、全塩基性基が 0. 20-0. 70meqZgである球形活性炭で ある。特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、特定範囲の細孔容積を 有する。すなわち、細孔直径 20〜15000nmの細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満である。また、本発明においては、全塩基性基が 0. 20- 1. OOmeq Zgである球形活性炭（特願 2002— 293906号又は特願 2002— 293907号参照） ち使用することがでさる。
[0019] 一方、前記特開平 11— 292770号公報に記載の球形活性炭は、細孔半径 100〜 75000オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径 20〜15000nmの細孔容 積）が 0. l〜lmLZgである。特開 2002— 308785号公報の記載によれば、細孔直 径 20〜15000nmの細孔容積を 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満に調整する と、毒性物質である βーァミノイソ酪酸に対する高い吸着特性を維持しつつ、有益物 質である α アミラーゼに対する吸着特性が有意に低下する。球形活性炭の細孔直 径 20〜15000nmの細孔容積が大きくなればなるほど消化酵素等の有益物質の吸 着が起こりやすくなるため、有益物質の吸着を少なくする観点力もは、前記細孔容積 は小さいほど好ましい。しかしながら、一方で、細孔容積が小さすぎると毒性物質の 吸着量も低下する。従って、経口投与用吸着剤においては、毒性物質の吸着量 (T) の有益物質の吸着量 (U)に対する比 (TZU)、すなわち、選択吸着率が重要である 。例えば、球形活性炭の選択吸着率を、 DL - βーァミノイソ酪酸 (毒性物質)の吸着 量 (Tb)の oc アミラーゼ (有益物質)の吸着量 (Ua)に対する比 (TbZUa)として評 価することができる。すなわち、選択吸着率は、例えば、以下の式：
A=Tb/Ua
(ここで、 Aは選択吸着率であり、 Tbは DL— βーァミノイソ酪酸の吸着量であり、 Ua は α アミラーゼの吸着量である）
によって評価することができる。
[0020] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、細孔直径 20〜15000nm の細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. lOmLZg未満の範囲内で優れた選択吸着率 を示し、前記細孔容積が 0. 05mLZg以上で 0. lOmLZg未満の範囲内で一層優 れた選択吸着率を示す。
[0021] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、直径が 0. 01〜lmmである 。直径は、好ましくは 0. 02-0. 8mmである。なお、本明細書で「直径が Dl〜Duで ある」という表現は、 JIS K 1474に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測 定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開き Dl〜Duの範囲に対応 するふる 、通過百分率（％)が 90%以上であることを意味する。
特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、 BET法により求められる比 表面積（以下「SSA」と省略することがある）が 700m2Zg以上である。 SSAが 700m2 Zgより小さい球形活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。 S SAは、好ましくは 800m2Zg以上である。 SSAの上限は特に限定されるものではな いが、嵩密度及び強度の観点から、 SSAは、 2500m2Zg以下であることが好ましい
[0022] 更に、特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭では、官能基の構成にお いて、全酸性基が 0. 30-1. 20meqZgであり、全塩基性基が 0. 20-0. 70meq Zgである。官能基の構成において、全酸性基が 0. 30〜： L 20meqZgであり、全塩 基性基が 0. 20〜0. 70meqZgの条件を満足しない球形活性炭では、上述した有 毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は 0 . 30〜： L 00meq/gであること力 S好ましく、全塩基'性基は 0. 30〜0. 60meq/gで あることが好ましい。その官能基の構成は、全酸性基が 0. 30〜： L 20meq/g、全 塩基' 14基力 SO. 20〜0. 70meq/g、フエノーノレ' 14水酸基力0. 20〜0. 70meq/g、 及びカルボキシル基が 0. 15meqZg以下の範囲にあり、且つ全酸性基 (a)と全塩基 性基 (b)との比（aZb)が 0. 40-2. 5であり、全塩基性基 (b)とフエノール性水酸基（ c)とカルボキシル基 (d)との関係〔（b + c)— d〕が 0. 60以上であることが好ましい。
[0023] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭は、例えば、以下の方法によつ て製造することができる。
最初に、石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として、沸点 200°C 以上の 2環式又は 3環式の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、 成形してピッチ成形体を得る。なお、前記の球形活性炭は経口投与用であるので、 その原料も、安全上充分な純度を有し、且つ品質的に安定であることが必要である。
[0024] 次に、 70〜180°Cの熱水中で、前記のピッチ成形体を撹拌下に分散造粒して微小 球体化する。更に、ピッチに対して低溶解度を有し、かつ前記添加剤に対して高溶 解度を有する溶剤で、ピッチ成形体力ゝら添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッ チを、酸化剤を用いて酸化すると、熱に対して不融性の多孔性ピッチが得られる。こ うして得られた不融性多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流 (例えば、ス チーム又は炭酸ガス）中で、 800〜： LOOO°Cの温度で処理すると、多孔性炭素質物 質を得ることができる。
[0025] こうして得られた多孔性炭素質物質を、続、て、酸素含有量 0. l〜50vol% (好ま しくは l〜30vol%、特に好ましくは 3〜20vol%)の雰囲気下、 300〜800°C (好まし くは 320〜600oC)の温度で酸ィ匕処理し、更に 800〜1200oC (好ましくは 800〜100 0°C)の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより 、特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭を得ることができる。
[0026] 前記の製造方法にお!、て、特定量の酸素を含有する雰囲気としては、純粋な酸素 、酸ィ匕窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活 性な雰囲気としては、例えば、窒素、アルゴン、又はヘリウム等を単独で用いるか、あ るいはそれらの混合物を用いることができる。
[0027] 前記の原料ピッチに対して、芳香族化合物を添加する目的は、原料ピッチの軟ィ匕 点を降下させることにより流動性を向上させて微小球体ィ匕を容易にすること及び成形 後のピッチ成形体力 その添加剤を抽出除去させることにより成形体を多孔質とし、 その後の工程の酸ィ匕による炭素質材料の構造制御並びに焼成を容易にすることに ある。このような添加剤としては、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フエ-ルナフ タレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フエナンスレン、又はビフエ二ル等を 単独で、又はそれらの 2種以上の混合物を用いることができる。ピッチに対する添カロ 量は、ピッチ 100重量部に対し芳香族化合物 10〜50重量部の範囲が好ましい。
[0028] ピッチと添加剤との混合は、均一な混合を達成するために、加熱して溶融状態で行 うのが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、得られる多孔性球状炭素質の粒径（ 直径)を制御するため、粒径約 0. 01〜： Lmmの粒子に成形することが好ましい。成形 は溶融状態で行ってもよぐまた混合物を冷却後に粉砕する等の方法によってもよい ピッチと添加剤との混合物力 添加剤を抽出除去するための溶剤としては、例えば 、ブタン、ペンタン、へキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロ シン等の脂肪族炭化水素を主成分とする混合物、あるいはメタノール、エタノール、 プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
[0029] このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによつ て、成形体の形状を維持したまま、添加剤を成形体から除去することができる。この 際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体 が得られるものと推定される。
なお、添加剤の抜け穴サイズ (すなわち、細孔容積)の制御は、常法、例えば、添加 剤の量、ピッチ成形体の微小球体化工程における添加剤の析出温度 (冷却温度)を 制御することによって実施することができる。また、添加剤の抽出により生成した細孔 容積は不融化条件によっても影響を受ける。例えば、不融化処理が強ければ熱処理 による熱収縮が小さくなり、添加剤の抽出により得られた細孔が維持されやすい傾向 にある。
[0030] こうして得られた多孔性ピッチ成形体を、次 、で不融化処理、すなわち酸化剤を用 いて、好ましくは常温から 300°Cまでの温度で酸ィ匕処理することにより、熱に対して不 融性の多孔性不融性ピッチ成形体を得ることができる。ここで用いる酸化剤としては、 例えば、酸素ガス (O )、あるいは酸素ガス (O )を空気や窒素等で希釈した混合ガス
2 2
を挙げることができる。
[0031] 特開 2002— 308785号公報に記載の球形活性炭が有する各物性値、すなわち、 平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法に よって測定する。
(1)平均粒子径
球形活性炭について JIS K 1474に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子 径は、粒度累積線図において、横軸の 50%の点の垂直線と粒度累積線との交点か ら、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き (mm)を求めて、平均粒子径 とする。
[0032] (2)比表面積
連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器 (例えば、 MICROMERITICS社 製「Flow Sorb II 2300」）を用いて、球形活性炭試料のガス吸着量を測定し、 B ETの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球形活性 炭を試料管に充填し、その試料管に窒素 30vol%を含有するヘリウムガスを流しなが ら以下の操作を行い、球形活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管 を— 196°Cに冷却し、球形活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に 戻す。このとき球形活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定 し、吸着ガス量 (V)とする。
BETの式から誘導された近似式：
V = 1/ (ν· (1 - χ) )
m
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による 1点法 (相対圧力 χ=0. 3)により V を求め、次式：
比表面積 =4. 35 X
Figure imgf000012_0001
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、 V
mは試料表面に単分子層 を形成するのに必要な吸着量 (cm3Zg)であり、 Vは実測される吸着量 (cm3Zg)で あり、 Xは相対圧力である。
[0033] (3)水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメータ（例えば、 MICROMERITICS社製「AUTOPORE 9200」）を 用いて細孔容積を測定することができる。試料である球形活性炭を試料容器に入れ 、 2. 67Pa以下の圧力で 30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐 々に加圧して水銀を球形活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力 =414MPa)。こ のときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球形活性炭試 料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径 15 mに相当する圧力（0. 07MPa)力も最高圧力（414M Pa：細孔直径 3nm相当）までに球形活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定す る。細孔直径の算出は、直径 (D)の円筒形の細孔に水銀を圧力（P)で圧入する場 合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「 0」とすると、表面張力 と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
- π Ό γ οοΆ θ = π (D/2) 2 - P
が成り立つ。従って
D= ( -4 y cos Θ ) /Ρ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を 484dyneZcmとし、水銀と炭素との接 触角を 130度とし、圧力 Pを MPaとし、そして細孔直径 Dを/ z mで表示し、下記式： D= l . 27/P
により圧力 Pと細孔直径 Dの関係を求める。本発明における細孔直径 20〜15000n mの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧 0. 07MPa力ら 63. 5MPaまでに圧入された 水銀の体積に相当する。
[0034] (4)全酸性基
0. 05規定の NaOH溶液 50mL中に、 200メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試 料 lgを添加し、 48時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求め られる NaOHの消費量である。
[0035] (5)全塩基性基
0. 05規定の HC1溶液 50mL中に、 200メッシュ以下に粉砕した球形活性炭試料 1 gを添加し、 24時間振とうした後、球形活性炭試料をろ別し、中和滴定により求めら れる HC1の消費量である。
[0036] なお、本発明の医薬製剤の有効成分である、球形活性炭としては、更に、特願 200 4— 1 10575号明細書に記載の平均粒子径カ S小さい球状活性炭、すなわち、平均 粒子径が 50〜200 μ mであり、 BET法により求められる比表面積が 700m2Zg以上 である球状活性炭、あるいは特願 2004— 110576号明細書に記載の平均粒子径が 小さい表面改質球状活性炭、すなわち、平均粒子径が 50〜200 /ζ πιであり、 BET 法により求められる比表面積が 700m2/g以上であり、全酸性基が 0. 30meq/g〜 1. 20meqZgであり、そして全塩基性基が 0. 20meqZg〜0. 9meqZgである表面 改質球状活性炭を用いることもできる。 [0037] 本発明の医薬製剤の有効成分である球形活性炭としては、更に、 WO2004/393 80号公報に記載の X線回折法による回折角（2 Θ )が 1. 4以上である球状活性炭を 用いることができる。更にまた、 WO2004/39381号公報に記載の熱硬化性榭脂を 炭素源とする球状活性炭を用いることもできる。
[0038] 本発明の医薬製剤は、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血など の眼疾患の治療又は予防、特には、白内障の治療又は予防に有効であり、例えば、 経口投与によって摂取しても副作用を伴うことがな 、。
なお、後述する実施例に示すとおり、白内障モデルラットに、球形活性炭を経口投 与することにより、白内障の発症を有意に抑制することができる。このことは、前記の 球形活性炭が老化や代謝性疾患に対する治療又は予防に有効であることを意味し ている。従って、白内障以外の他の眼疾患 (例えば、網膜症、緑内障、黄斑変性症、 又は眼底出血）に対する治療又は予防に有効であることは明白である。
[0039] 本発明の医薬製剤における有効成分である、球形活性炭 (好ましくは粒径 0. 01〜 2mmの球形活性炭）は、それ単独で、あるいは、所望により薬剤学的又は獣医学的 に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、眼疾患の治療又は予防が必 要な対象 [動物、好ましくは哺乳動物 (特にはヒト) ]に、有効量で投与することができ る。本発明の医薬製剤は、好ましくは経口的に投与される。その投与量は、例えば、 対象 (哺乳動物、特にはヒト）、年齢、個人差、及び Z又は病状などに依存する。例え ば、ヒトの場合の 1日当たりの投与量は、通常、球形活性炭量として 0. 2〜20gである 力 症状により、投与量を適宜増減してもよい。また、投与は 1回又は数回に分けて 行なってもよい。球形活性炭は、そのまま投与してもよいし、活性炭製剤として投与し てもよい。球形活性炭をそのまま投与する場合、球形活性炭を飲料水などに懸濁し たスラリーとして投与することもできる。
[0040] 活性炭製剤における剤形としては、例えば、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ス ティック剤、分包包装体、又は懸濁剤などの任意の剤形を採用することができる。力 プセル剤の場合、通常のゼラチンカプセルの他、必要に応じ、腸溶性のカプセルを 用いることもできる。顆粒、錠剤、又は糖衣錠として用いる場合は、体内で元の微小 粒子に解錠されることが必要である。活性炭製剤中の球形活性炭の含有量は、通常 1〜： L00%である。本発明において、好ましい活性炭製剤は、カプセル剤、スティック 剤、又は分包包装体である。これらの製剤の場合、球形活性炭は、そのまま容器に 封入される。
実施例
[0041] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
[0042] 《製造例 1：多孔性球状炭素質物質の製造》
特許第 3522708号 (特開 2002— 308785号公報）の実施例 1に記載の方法と同 様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。 石油系ピッチ (軟ィ匕点 = 210°C ;キノリン不溶分 = 1重量％以下; HZC原子比 =0 . 63) 68kgと、ナフタレン 32kgとを、攪拌翼のついた内容積 300Lの耐圧容器に仕 込み、 180°Cで溶融混合を行った後、 80 90°Cに冷却して押し出し、紐状成形体を 得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約 1 2になるように破砕した。
0. 23重量0 /0のポリビュルアルコール（ケン化度 = 88%)を溶解して 93°Cに加熱し た水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビ -ルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、 20°Cで 3時間冷却し、ピッ チの固化及びナフタレン結晶の析出を行 ヽ、球状ピッチ成形体スラリーを得た。 大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約 6倍重量の n キサン でピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッ チを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、 235°Cまで昇温した後、 235°Cにて 1時間保持して酸ィ匕し、熱に対して不融性の多孔性球状酸ィ匕ピッチを得た。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、 50vol%の水蒸気を含む窒素 ガス雰囲気中で 900°Cで 170分間賦活処理して多孔性球状活性炭を得、更にこれ を流動床にて、酸素濃度 18. 5vol%の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で 470°C で 3時間 15分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で 900°Cで 17分 間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。
得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積 = 1300m2Zg (BET法）； 細孔容積 =0. 08mL/g
(水銀圧入法により求めた細孔直径 20〜15000nmの範囲の細孔容積）； 平均粒子径 = 350 m;
全酸性基 =0. 67meqZg ;及び
全塩基性基 =0. 54meq/go
[0043] 《薬理試験例》
(a)試験方法
体重 300gの 6週齢雄の Jcl— Sprague— Dawley系ラット（日本クレア）にストレプト ゾトシン (Sigma Chemical) 40mgZkg用量を頸静脈内投与して糖尿病を誘発さ せた。血糖値が 250mgZdL以上を呈したラットに、ストレブトゾトシン投与から 2週間 経過時点で右腎臓摘出手術を施行した。右腎臓摘出手術後 2週間経過時点力も 13 週間にわたり高脂肪食を摂餌させ、血糖値が 268〜746mgZdLを示す糖尿病ラッ ト 26匹を得た。これらのラットを 2群 (各群 13匹）に分け、対照群と球形活性炭投与群 とした。対照群には高脂肪食を与え、球形活性炭投与群には、高脂肪食に球形活性 炭 5%含有の混餌を与え、 31週まで飼育した。この投与期間中、血糖値及び目の白 濁を指標とした白内障の出現の有無を観察した。
[0044] (b)試験結果
白内障の出現頻度は、図 1に示すとおり、対照群に比べ有意に球形活性炭投与群 で低値を示した。なお、図 1において、〇は対照群 (C)の結果を示し、參は球形活性 炭投与群 (K)の結果を示す。一方、図 2に示すとおり、球形活性炭を投与しても、試 験期間中の血糖値は対照群と明らかな差は認められな力つた。なお、図 2において、 ◊は対照群 (C)の結果を示し、♦は球形活性炭投与群 (K)の結果を示す。従って、 球形活性炭投与による白内障の発症抑制は、驚くべきことに、血糖を介さない他の 作用機序によりもたらされる球形活性炭固有の作用である。
[0045] 《製剤調製例 1：カプセル剤の調製》
前記製造例 1で得た球形活性炭 200mgをゼラチンカプセルに封入してカプセル剤 を調製した。
[0046] 《製剤調製例 2 :スティック剤の調製》 前記製造例 1で得た球形活性炭 2gを積層フィルム製スティックに充填した後、ヒート シールしてスティック剤とした。
産業上の利用可能性
本発明による医薬製剤、すなわち、眼疾患の治療又は予防剤は、例えば、経口薬 として服用することにより、副作用を伴わず、白内障をはじめとする各種の眼疾患の 予防又は治療に有効である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[I] 球形活性炭を有効成分とする、眼疾患の治療又は予防剤。
[2] 経口投与用である、請求項 1に記載の眼疾患の治療又は予防剤。
[3] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 1又は 2に記載の眼疾患の治療 又は予防剤。
[4] 眼疾患が、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血である、請求項 1
〜3のいずれか一項に記載の眼疾患の治療又は予防剤。
[5] 球形活性炭と、薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体又は希釈剤と を含有する、眼疾患の治療又は予防用医薬組成物。
[6] 経口投与用である、請求項 5に記載の眼疾患の治療又は予防用医薬組成物。
[7] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 5又は 6に記載の眼疾患の治療 又は予防用医薬組成物。
[8] 眼疾患が、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血である、請求項 5
〜7の 、ずれか一項に記載の眼疾患の治療又は予防用医薬組成物。
[9] 球形活性炭を、眼疾患の治療又は予防が必要な対象に、有効量で投与することを 含む、眼疾患を治療又は予防する方法。
[10] 経口投与用である、請求項 9に記載の眼疾患を治療又は予防する方法。
[II] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 9又は 10に記載の眼疾患を治 療又は予防する方法。
[12] 眼疾患が、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血である、請求項 9
〜11の 、ずれか一項に記載の眼疾患を治療又は予防する方法。
[13] 球形活性炭の、眼疾患の治療又は予防用医薬組成物を製造するための使用。
[14] 経口投与用である、請求項 13に記載の使用。
[15] 球形活性炭の粒径が 0. 01〜2mmである、請求項 13又は 14に記載の使用。
[16] 眼疾患が、白内障、網膜症、緑内障、黄斑変性症、又は眼底出血である、請求項 1 3〜 15のいずれか一項に記載の使用。
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