JPH10273443A - 副甲状腺ホルモン軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経口薬として服用することにより、血漿副甲
状腺ホルモン濃度及び／又はリン濃度を有意に降下する
ことが可能な医薬製剤を提供する。 【解決手段】 球形活性炭を有効成分とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、球形活性炭を有効
成分とする、副甲状腺ホルモン及び／又はリンの軽減剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ；ｐａｒａｔ
ｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）は、活性型ビタミンＤ
₃ と共に、リン代謝に関連するホルモンであることが知
られている。血漿中の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度
の上昇は、副甲状腺機能亢進症の症状として発現し、貧
血、高脂血症、糖代謝異常、及び性機能障害などにも関
与していると考えられている。

【０００３】従来から、高ＰＴＨ血症に罹病した患者の
治療方法としては、副甲状腺摘除術（ＰＴＸ）が行われ
ているが、この方法は患者に負担をかけるだけでなく、
反回神経麻痺などの手術合併症、術後の副甲状腺機能低
下症、又は副甲状腺機能亢進症の再発などの問題があっ
た。また、ＰＴＸに替わる方法として、副甲状腺エタノ
ール局注法も試みられている。この方法は、入院を必要
とせず、手術侵襲が軽いなどの長所を有するが、施術者
に熟練を要すること、並びに反回神経麻痺などの合併症
及び線維化等により以後の手術が困難になるなどの問題
があった。そこで、患者に対して従来法のような負担を
与えず、特別な副作用のない副甲状腺ホルモン軽減剤の
開発が望まれていた。

【０００４】一方、血中のリン濃度の調節は、１，２５
−水酸化ビタミンＤ₃ による消化管での吸収の調節、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）による腎近位尿細管での再吸
収の抑制などによって行われている。従って、前記代謝
系の異常、及び腎機能の低下などが、高リン血症の原因
となる。高リン血症は、二次性副甲状腺機能亢進症等の
原因となる。従来から、高リン血症に罹病した患者の治
療方法としては、例えば、食事療法によるリン摂取制限
が行われていたが、リン制限食は、タンパク質、カルシ
ウム、及びビタミンが不足しがちになる上に、使用可能
な食材が制限されるために食傷することになり、長期間
継続するとは患者にとって負担となる。また、水酸化ア
ルミニウム製剤の投与も行われていたが、アルミニウム
毒性によって、アルミニウム脳症、アルミニウム骨症、
及び貧血が発現することがあった。更に、炭酸カルシウ
ム、酢酸カルシウム、又はクエン酸カルシウムの投与が
行われていたが、これらのリン吸着剤は、吸着能が低い
ので服薬量が多量となるために、高カルシウム血症の発
現や、酢酸臭によって服薬が困難であるなどの問題があ
った。従って、従来法のような欠点がなく、特別な副作
用もないリン軽減剤、及び抗高リン血症剤の開発が望ま
れていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、血中のＰＴＨ濃度及び／又はリン濃度を降下させる
ことができ、しかも副作用などの薬害が少なく、効果を
発揮する医薬製剤を提供することにある。本発明者は、
前記の課題を解消する目的で、鋭意研究を重ねたとこ
ろ、医療用活性炭製剤の経口投与により、血漿中のＰＴ
Ｈ濃度及びリン濃度を、有意な値で、同時に降下させる
ことができることを見出した。本発明は、こうした知見
に基づくものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、球形
活性炭を有効成分とする、副甲状腺ホルモン軽減剤に関
する。また、本発明は、球形活性炭を有効成分とする、
リン軽減剤にも関する。更に、本発明は、球形活性炭を
有効成分とする、副甲状腺ホルモン及びリンの軽減剤に
も関する。以下、本明細書において、本発明に係る前記
「副甲状腺ホルモン軽減剤」、本発明に係る前記「リン
軽減剤」、本発明に係る前記「副甲状腺ホルモン及びリ
ンの軽減剤」を、集合的に「本発明の医薬製剤」と称す
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳述する。血漿中
に含まれるリンは、大部分が、有機リン酸、リン脂質、
及び有機エステルの状態で存在しているが、一般に血漿
リンとは、それら以外の無機リンを意味する。本明細書
において「血漿中のリン濃度」とは、血漿中に含まれて
いる無機リンの濃度を意味する。本発明の医薬製剤の有
効成分である球形活性炭としては、医療用に内服使用す
ることが可能な球形状の活性炭であれば特に限定されな
い。この球形活性炭は吸着能に優れていることが好まし
い。そのため、前記球形活性炭は、好ましくは直径０．
０５〜２ｍｍ、より好ましくは０．１〜１ｍｍの球形活
性炭である。また、好ましくは比表面積が５００〜２０
００ｍ² ／ｇ、より好ましくは７００〜１５００ｍ² ／
ｇの球形活性炭である。また、好ましくは細孔半径１０
０〜７５０００オングストロームの空隙量が０．０１〜
１ｍｌ／ｇ、より好ましくは０．０５〜０．８ｍｌ／ｇ
の球形活性炭である。なお、上記の比表面積は、自動吸
着量測定装置を用いたメタノール吸着法により測定した
値である。空隙量は、水銀圧入ポロシメータにより測定
した値である。

【０００８】従来、解毒剤として医療に用いられている
粉末状活性炭は、副作用として便秘を引き起こし易く、
病態時の便秘は特に危険であることから、この点が大き
な欠点であった。前記球形活性炭は、粉末活性炭に比
べ、服用時に飛散せず、しかも、連続使用しても便秘を
惹起しない点で有利である。直径が０．０５ｍｍ未満の
場合は、便秘などの副作用の除去に充分な効果がなく、
２ｍｍを超える場合は、服用し難いだけでなく、目的と
する薬理効果も迅速に発現されない。球形活性炭の形状
は、本発明の効果を得るために重要な因子の１つであ
り、実質的に球状であることが必要である。球形活性炭
の中では、後述の石油系ピッチ由来の球形活性炭が真球
に近いため特に好ましい。

【０００９】球形活性炭の製造には、任意の活性炭原
料、例えば、オガ屑、石炭、ヤシ殻、石油系若しくは石
炭系の各種ピッチ類又は有機合成高分子を用いることが
できる。球形活性炭は、例えば、原料を炭化した後に活
性化する方法によって製造することができる。活性化の
方法としては、水蒸気賦活、薬品賦活、空気賦活又は炭
酸ガス賦活などの種々の方法を用いることができるが、
医療に許容される純度を維持することが必要である。

【００１０】球形活性炭としては、炭素質粉末からの造
粒活性炭、有機高分子焼成の球形活性炭及び石油系炭化
水素（石油系ピッチ）由来の球形活性炭などがある。炭
素質粉末からの造粒活性炭は、例えば、タール、ピッチ
等のバインダーで炭素質粉末原料を小粒球形に造粒した
後、不活性雰囲気中で６００〜１０００℃の温度に加熱
焼成して炭化し、次いで、賦活することにより得ること
ができる。賦活方法としては、水蒸気賦活、薬品賦活、
空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法を用いるこ
とができる。水蒸気賦活は、例えば、水蒸気雰囲気中、
８００〜１１００℃の温度で行われる。

【００１１】有機高分子焼成の球形活性炭は、例えば、
特公昭６１−１３６６号公報に開示されており、次のよ
うにして製造することが可能である。縮合型又は重付加
型の熱硬化性プレポリマーに、硬化剤、硬化触媒、乳化
剤などを混合し、撹拌下で水中に乳化させ、室温又は加
温下に撹拌を続けながら反応させる。反応系は、まず懸
濁状態になり、更に撹拌することにより熱硬化性樹脂球
状物が出現する。これを回収し、不活性雰囲気中で５０
０℃以上の温度に加熱して炭化し、前記の方法により賦
活して有機高分子焼成の球形活性炭を得ることができ
る。石油系ピッチ由来の球形活性炭は、直径が好ましく
は０．０５〜２ｍｍ、より好ましくは０．１〜１ｍｍ、
比表面積が好ましくは５００〜２０００ｍ² ／ｇ、より
好ましくは７００〜１５００ｍ² ／ｇ、細孔半径１００
〜７５０００オングストロームの空隙量が好ましくは
０．０１〜１ｍｌ／ｇである。この石油系ピッチ由来の
球形活性炭は、例えば、以下の２種の方法で製造するこ
とができる。

【００１２】第１の方法は、例えば、特公昭５１−７６
号公報（米国特許第３９１７８０６号明細書）及び特開
昭５４−８９０１０号公報（米国特許第４７６１２８４
号明細書）に記載されているように、まず、溶融状態で
小粒球形状としたピッチ類を酸素により不融化した後、
不活性雰囲気中で６００〜１０００℃の温度に加熱焼成
して炭化し、次いで、水蒸気雰囲気中で８５０〜１００
０℃の温度で賦活する方法である。第２の方法は、例え
ば、特公昭５９−１０９３０号公報（米国特許第４４２
０４３３号明細書）に記載されているように、まず、溶
融状態で紐状としたピッチ類を破砕した後、熱水中に投
入して球状化し、次いで、酸素により不融化した後、上
記の第１の方法と同様の条件で炭化、賦活する方法であ
る。

【００１３】本発明において有効成分の球形活性炭とし
ては、（１）アンモニア処理などを施した球形活性炭、
（２）酸化及び／又は還元処理を施した球形活性炭など
も使用することができる。これらの処理を施すことので
きる球形活性炭は、前記の石油系ピッチ由来の球形活性
炭、炭素質粉末の造粒活性炭、有機高分子焼成の球形活
性炭の何れであってもよい。

【００１４】前記のアンモニア処理とは、例えば、球形
活性炭を、１〜１０００ｐｐｍのアンモニアを含有する
アンモニア水溶液で、アンモニア水溶液と球形活性炭の
容量比を２〜１０として、１０〜５０℃の温度で、０．
５〜５時間処理することからなる。前述の石油系ピッチ
由来の球形活性炭にアンモニア処理を施した活性炭とし
ては、特開昭５６−５３１３号公報（米国特許第４７６
１２８４号明細書）に記載の球形活性炭を挙げることが
できる。例えば、アンモニア処理が施された球形活性炭
としては直径が０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．１〜
１ｍｍ、比表面積が５００〜２０００ｍ² ／ｇ、好まし
くは７００〜１５００ｍ² ／ｇ、細孔半径１００〜７５
０００オングストロームの空隙量が０．０１〜１ｍｌ／
ｇ、ｐＨが６〜８の球形活性炭を例示することができ
る。

【００１５】前記の酸化処理とは、酸素を含む酸化雰囲
気で高温熱処理を行なうことを意味し、酸素源として
は、純粋な酸素、酸化窒素又は空気などを用いることが
できる。また、還元処理とは、炭素に対して不活性な雰
囲気で高温熱処理を行なうことを意味し、炭素に対して
不活性な雰囲気は、窒素、アルゴン若しくはヘリウム又
はそれらの混合ガスを用いて形成することができる。

【００１６】前記の酸化処理は、好ましくは酸素含有量
０．５〜２５容量％、より好ましくは酸素含有量３〜１
０容量％の雰囲気中、好ましくは３００〜７００℃、よ
り好ましくは４００〜６００℃の温度で行われる。前記
の還元処理は、好ましくは７００〜１１００℃、より好
ましくは８００〜１０００℃の温度で不活性雰囲気中で
行われる。

【００１７】前述の石油系ピッチ由来の球形活性炭に酸
化及び／又は還元処理を施した例としては、特公昭６２
−１１６１１号公報（米国特許第４６８１７６４号明細
書）に記載の球形炭素質吸着剤を挙げることができる。
酸化及び／又は還元処理が施された球形活性炭として
は、直径が０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍ
ｍ、比表面積が５００〜２０００ｍ² ／ｇ、好ましくは
７００〜１５００ｍ² ／ｇ、細孔半径１００〜７５００
０オングストロームの空隙量が０．０１〜１ｍｌ／ｇで
ある球形活性炭が好ましい。

【００１８】本発明の副甲状腺ホルモン軽減剤は、ヒト
をはじめとする哺乳動物における高ＰＴＨ血症の治療に
有用である。また、本発明のリン軽減剤は、ヒトをはじ
めとする哺乳動物における高リン血症の治療に有用であ
る。更に、本発明の副甲状腺ホルモン及びリンの軽減剤
は、ヒトをはじめとする哺乳動物におけるＰＴＨ濃度及
びリン濃度を同時に降下させる作用を有するので、特
に、透析を要する腎不全に有用である。

【００１９】本発明の医薬製剤は、好ましくは経口的に
投与される。その投与量は、対象（哺乳動物特にはヒ
ト）、年齢、個人差、及び／又は病状などに依存する。
例えば、ヒトの場合の１日当たりの投与量は、通常、球
形活性炭量として０．２〜２０ｇであるが、症状によ
り、投与量を適宜増減してもよい。また、投与は１回又
は数回に分けて行なってもよい。球形活性炭は、そのま
ま投与してもよいし、活性炭製剤として投与してもよ
い。球形活性炭をそのまま投与する場合、球形活性炭を
飲料水などに懸濁したスラリーとして投与することもで
きる。

【００２０】活性炭製剤における剤形としては、顆粒、
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、スティック剤、分包包装体
又は懸濁剤などの任意の剤形を採用することができる。
カプセル剤の場合、通常のゼラチンカプセルの他、必要
に応じ、腸溶性のカプセルを用いることもできる。顆
粒、錠剤又は糖衣錠として用いる場合は、体内で元の微
小粒子に解錠されることが必要である。活性炭製剤中の
球形活性炭の含有量は、通常１〜１００％である。本発
明において、好ましい活性炭製剤は、カプセル剤、ステ
ィック剤又は分包包装体である。これらの製剤の場合、
球形活性炭は、そのまま容器に封入される。

【００２１】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものでは
ない。製造例：球形活性炭の調製 ナフサ熱分解により生成した軟化点１８２℃、キノリン
不溶分１０重量％、Ｈ／Ｃ＝０．５３のピッチ７５ｋｇ
にナフタリン２５ｋｇを、撹拌翼のついた内容積３００
リットルの耐圧容器に導入し、２１０℃に加熱溶融混合
し、８０〜９０℃に冷却して押出紡糸に好適な粘度に調
整し、径１．５ｍｍの孔を１００個有する下部の口金か
ら５０ｋｇ／ｃｍ² の圧力下にピッチ混合物を５ｋｇ／
ｍｉｎの割合で押出した。押出した紐状ピッチは、約４
０°の傾斜を有するプラスチック製の樋に沿って１０〜
２５℃の冷却槽に流入する。樋には流速３．０ｍ／ｓｅ
ｃの水を流下することにより、押出直後の紐状ピッチは
連続的に延伸される。冷却槽には径５００μｍの紐状ピ
ッチが集積する。水中に約１分間放置することにより紐
状ピッチは固化し、手で容易に折れる状態のものが得ら
れる。この紐状ピッチを高速カッターに入れ水を加え
る。１０〜３０秒間撹拌すると紐状ピッチの破砕は完了
し、棒状ピッチとなる。顕微鏡で観察すると円柱の長さ
と直径の比は平均１．５であった。

【００２２】次にこの棒状ピッチを濾別し、９０℃に加
熱した０．５％ポリビニルアルコール水溶液１ｋｇ中に
棒状物１００ｇを投入し、溶融し、撹拌分散し、冷却し
て球形粒子を形成した。大部分の水を濾別した後、得ら
れた球形粒子を抽出器に入れ、ヘキサンを通液してナフ
タレンを抽出除去し、通風乾燥した。次いで、流動床を
用いて、加熱空気を流通して２５℃／Ｈｒで３００℃ま
で昇温し、更に３００℃に２時間保持して不融化した。
続いて、水蒸気中で９００℃まで昇温し、９００℃で２
時間保持して炭化賦活を行ない、多孔質の球形活性炭を
得た。得られた球形活性炭の直径は０．０５〜１．０ｍ
ｍであり、こうして得られた球形活性炭を流動床を用い
て、６００℃で酸素濃度３％の雰囲気下で３時間処理し
た後、窒素雰囲気下で９５０℃まで昇温し、９５０℃で
３０分間保持して、酸化及び還元処理を施した石油系ピ
ッチ由来の球形活性炭（以下、試料１と称す）を得た。
この球形活性炭の直径は０．０５〜１ｍｍであった。な
お、ラット（Ｃｐｂ：ＷＵ：ウイスターランダム）への
経口投与による急性毒性試験では、毒性試験法ガイドラ
イン（薬審第１１８号）による最大投与量（雌雄ラット
５０００ｍｇ／ｋｇ）においても異常は観察されなかっ
た。

【００２３】実施例：球形活性炭投与による血漿中のＰ
ＴＨ濃度及びリン濃度の降下作用 本実施例においては、球形活性炭として前記製造例１で
得た試料を用いた。雄ラット（２４匹）に、アドリアマ
イシンを投与した後、群間に偏りのないように、対照群
（１２匹）と球形活性炭投与群（１２匹）とに分けた。
これ以降２２週間、対照群には通常飼料を与え、球形活
性炭投与群には通常飼料に加えて球形活性炭を体重１０
０ｇ当り０．４ｇ／日の量で経口摂取させた。２２週目
に血漿中のＰＴＨ濃度を測定した。群間の統計学的検定
にはｔ検定を用いた。対照群の血漿中のＰＴＨ濃度（平
均値±標準偏差）は、３３２±１１３ｐｇ／ｄＬであっ
たのに対して、球形活性炭投与群の血漿中のＰＴＨ濃度
は、２３２±１３７ｐｇ／ｄＬであり、統計学的に有意
差（ｐ＜０．０５）があった。また、対照群の血漿中の
リン濃度（平均値±標準偏差）は、１４．６±４．３ｍ
ｇ／ｄＬに対して、球形活性炭投与群の血漿中のリン濃
度は、８．０±２．２ｍｇ／ｄＬであり、統計学的に有
意差（ｐ＜０．０５）があった。即ち、球形活性炭投与
群においては、統計学的に有意に血漿中のＰＴＨ濃度及
びリン濃度が降下していた。

【００２４】製剤調製例１：カプセル剤の調製 前記製造例１で得た球形活性炭２００ｍｇをゼラチンカ
プセルに封入してカプセル剤を調製した。

【００２５】製剤調製例２：スティック剤の調製 前記製造例１で得た球形活性炭２ｇを積層フィルム製ス
ティックに充填した後、ヒートシールしてスティック剤
とした。

【００２６】

【発明の効果】以上説明したとおり、本発明による医薬
製剤を、例えば、経口薬として服用することにより、高
ＰＴＨ血症患者において血中ＰＴＨ濃度を有意に軽減す
ることが可能である。また、本発明による医薬製剤を、
例えば、経口薬として服用することにより、高リン血症
患者において血中リン濃度を有意に軽減することが可能
である。また、本発明による医薬製剤を、例えば、経口
薬として服用することにより、血中ＰＴＨ濃度と血中リ
ン濃度とを同時に軽減することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/44 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 33/44 ＡＤＰ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 球形活性炭を有効成分とする、副甲状腺
   ホルモン軽減剤。
2. 【請求項２】 球形活性炭の直径が０．０５〜２ｍｍで
   ある請求項１に記載の副甲状腺ホルモン軽減剤。
3. 【請求項３】 球形活性炭を有効成分とする、リン軽減
   剤。
4. 【請求項４】 球形活性炭の直径が０．０５〜２ｍｍで
   ある請求項３に記載のリン軽減剤。
5. 【請求項５】 球形活性炭を有効成分とする、副甲状腺
   ホルモン及びリンの軽減剤。
6. 【請求項６】 球形活性炭の直径が０．０５〜２ｍｍで
   ある請求項５に記載の軽減剤。