CN1964727A - 循环器官功能障碍因子除去剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供循环器官功能障碍因子除去剂，该去除剂对改善循环器官功能障碍(特别是心功能不全)是有效的，并且可以有效预防或治疗循环器官疾病，例如心脏疾病(例如心功能不全或血淤性心功能不全)和静脉血栓症。循环器官功能障碍因子除去剂，以球形活性炭作为有效成分。

Description

循环器官功能障碍因子除去剂
技术领域
本发明涉及循环器官功能障碍因子除去剂。利用本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，特别可以改善心功能不全患者的循环器官功能障碍，通过该改善作用，特别对于心功能不全的改善和心功能不全的治疗或预防是有效的。
背景技术
健全的心脏，通过其泵功能，可以根据末稍组织的需要，供给血液。但是如果心脏的泵功能发生障碍，就不能满足末稍组织的血液需要。这样的状态即为“心功能不全”。如果发生心功能不全，为了代偿心脏的泵功能，各种调节机构就开始在体内活动。
心功能不全的代偿机构中，已知的有快速代偿机理和慢速代偿机理。作为快速代偿机理的代表例有心脏扩张末期的容积增加，恢复心脏输出量的机理和通过循环反射，提高交感神经的紧张程度，增加心脏收缩性的机理；还有减少静脉系统顺应性，结果增加平均体循环压，促进静脉回流的机理。另一方面作为慢速代偿的代表例，有构成心脏的心肌细胞变大，心脏壁增厚的心脏肥大和通过肾脏进行的钠离子和水的排泄受到限制，增加血液量的机理。
通过这样的代偿机构，循环血液量增加，静脉回流增加。但是，如果心功能不全在某种程度拖延，则由于该代谢机构的原因，在主静脉中会积存过剩的血液，因而出现淤血症状(例如静脉压上升、浮肿或由淤血引起肝脏肥大等)。这样把心脏的泵功能障碍，再加上静脉系统淤血的状态称为“淤血性心功能不全”。
作为这样的心功能不全或淤血性心功能不全的治疗药剂，很久以来广泛使用强心剂、血管扩张剂，例如ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、β阻断剂、抗心律不齐剂或利尿剂。现在，可以说依然没有确立从本质上治疗心功能不全或淤血性心功能不全的方法。
例如在针对淤血性心功能不全患者的利尿药中，作为首选药品，广泛使用呋塞米。呋塞米是环利尿药的代表例，可以抑制钠的再吸收，与此同时，还可以间接抑制游离水的吸收，所以显示强的利尿作用。但是减少必要量或必要量以上的循环血液量，或者是产生由血液浓缩而引起的血栓·栓塞症等并发症的情况也屡见不鲜，在确定施用量方面存在着没有明确指导方针的缺点(非专利文献1)。另外α型人ANP制剂(カルペチド)也具有强的钠利尿作用，所以用于淤血性心功能不全的患者，但是有时会造成血压过度降低(非专利文献1)。如上所述，以往的利尿剂也存在着各种缺点。
随着显著老龄化社会的到来，心功能不全的患者不断增加已经成为确切事实，因此迫切期望改善心功能不全，治疗和预防心功能不全的有效手段。本说明书中，如果没有特别说明，则“心功能不全”包括淤血性心功能不全。
非专利文献1：木原康樹「治瘵と診断」Vol.89，No.1，2001，55-60
发明公开
发明要解决的问题
本发明者锐意研究改善心功能不全，治疗以及预防心功能不全的有效手段，发现对于心功能不全的模型动物(Dahl-盐敏感性大鼠)经口施用球形活性碳时，心功能不全参数BNP的上升得到有效抑制，心脏肥大的发展也得到有效抑制，而且心肌纤维化也得到明显抑制。
血淤性心功能不全的患者或在循环血液量增大时，BNP(Brainnatriuretic peptide：脑性钠利尿酞)的血中浓度上升。因此BNP血中浓度上升表明循环器官功能障碍的发生。但是BNP是在心脏中分泌的蛋白质，故一般不认为它会在消化器官中大量存在。但是如后面将要叙述的实施例所表明的，通过经口施用球形活性碳，BNP血中浓度的上升可以得到有效抑制，所以可以认为由于存在于消化管的液性因子(也就是循环器官功能障碍因子)被球形活性碳吸附，循环器官的功能障碍得到改善，该改善以抑制BNP血中浓度上升的形式体现出来。
本发明是基于上述研究发现完成的。
解决课题的手段
因此，本发明涉及以球形活性碳作为有效成分的循环器官功能障碍因子除去剂。
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂的优选方案是经口施用。
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂的另一个优选方案是球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂的又一个优选方案是循环器官功能障碍改善剂或循环器官疾病的预防或治疗剂。
发明效果
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，例如通过作为经口药服用，不会产生副作用，可有效改善循环器官功能障碍(特别是心功能不全)，对于循环器官的疾病，例如心脏疾病(例如心功能不全或淤血性心功能不全)和静脉血栓症的预防或治疗有效。
附图的简单说明
[图1]是表示药理试验例中尿量(mL)的图表。
[图2]是表示药理试验例中尿中钠排泄量(mmol/天)的图表。
[图3]是表示药理试验例中血压(mmHg)的图表。
[图4]是表示药理试验例中血清BNP浓度(ng/mL)的图表。
[图5]是表示药理试验例中心脏重量(体重比)的图表。
[图6]是表示药理试验例中左心室重量(体重比)的图表。
[图7]是对照组大鼠的心脏病理标本的显微镜照片。
[图8]是球形活性碳施用组大鼠的心脏病理标本的显微镜照片。
[图9]是正常组大鼠的心脏病理标本的显微镜照片。
实施发明的优选方案
作为本发明的循环器官功能障碍因子除去剂有效成分的球形活性碳，只要是可以用于医疗的球形活性碳，则没有特别限定，优选使用经口施用的球形活性碳，也就是在医疗中可以内服使用的球形活性碳。前述球形活性碳的粒径优选为0.01～2mm，更优选0.05～2mm，进一步优选0.05～1mm。
作为前述球形活性碳，例如可以使用特开平11-292770号公报或特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳。以下对特开平11-292770号公报中所述的球形活性碳进行说明，接着对特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳进行说明。
特开平11-292770号公报中所述的球形活性碳，优选直径为0.05～2mm，更优选为0.1～1mm的球形活性碳。另外优选比表面积为500～2000m2/g，更优选700～1500m2/g的球形活性碳。另外，优选细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，更优选0.05～0.8mL/g的球形活性碳。上述比表面积，是通过使用自动吸附量测定装置的甲醇吸附法测定的值。空隙量是通过水银压入孔率仪测定的值。前述球形活性碳与粉末活性碳相比，服用时不会飞散，并且即使连续使用，也不会引起便秘，这一点是非常有利的。
球形活性碳的形状是重要因素之一，基本上为球形形状是非常重要的。在球形活性碳中，特别优选后面将要叙述的来源于石油系沥青的球形活性碳，因为它接近圆球状。
特开平11-292770号公报中所述的球形活性碳的制造，可以使用任意的活性碳原料，例如，可以使用锯末、煤、椰子壳、石油系或煤系的各种沥青或有机合成高分子。球形活性碳，例如可以通过把原料碳化后进行活化的方法制造。作为活化方法，可以采用水蒸气活化、药品活化、空气活化或碳酸气活化等各种方法。但是必需保持医疗中所容许的纯度。
作为特开平11-292770号公报中所述的球形活性碳，有来源于碳质粉末的造粒活性碳、有机高分子烧成的球形活性碳以及来源于石油系烃(石油沥青)的球形活性碳等。
来源于碳质粉末的造粒活性碳，例如可以通过以焦油、沥青等粘结剂对碳质粉末原料进行造粒形成小球粒形之后，在惰性气氛中，加热至600～1000℃温度，进行烧成、碳化，接着通过活化而获得。作为活化方法，可以采用水蒸汽活化、药品活化、空气活化或碳酸气活化等各种方法。水蒸气活化，例如可以在水蒸气气氛中，在800～1100℃温度下进行。
有机高分子烧成的球形活性碳，如特公昭61-1366号公报所公开的，可以进行如下操作而制造。在缩合型或加成聚合型热固性预聚物中，混合固化剂、固化催化剂、乳化剂等，在搅拌下使其在水中乳化，在室温或加温下一边继续搅拌，一边使其反应。反应系，首先形成悬浊状态，再通过进一步搅拌就会出现热固性树脂球状物。回收该球状物，在惰性气氛中，加热至500℃或500℃以上的温度，进行碳化，通过前述方法使其活化，就可以得到有机高分子烧成球形活性碳。
来源于石油系沥青的球形活性碳，其直径优选为0.05～2mm、更优选0.1～1mm，比表面积优选为500～2000m2/g，更优选700～1500m2/g，优选细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，该来源于石油系沥青的球形活性碳，例如可以通过以下2种方法制造。
第1种方法，例如特公昭51-76号公报(美国专利第3917806号说明书)以及特开昭54-89010号公报(美国专利第4761284号说明书)中所述的方法，首先通过氧对在熔融状态下形成小球粒形状的沥青类进行不熔化处理，然后在惰性气氛中加热到600～1000℃温度，进行烧成、碳化，接着在水蒸气气氛中在850～1000℃温度下进行活化的方法。第2种方法，例如特公昭59-10930号公报(美国专利第4420433号说明书)中所述的方法，首先对在熔融状态下形成带状的沥青类进行破碎，然后投入到热水中使其形成球状，接着通过氧对其进行不熔化处理，然后在与上述的第1方法相同的条件下进行碳化、活化的方法。
本发明中作为有效成分的球形活性碳，也可以使用(1)经实施氨处理等的球形活性碳；(2)经实施氧化和/或还原处理的球形活性碳等。能够实施这些处理的球形活性碳，可以是前述来源于石油系沥青的球形活性碳、碳质粉末的造粒活性碳、有机高分子烧成的球形活性碳的任意一种。
前述的所谓氨处理，例如包括用含有1～1000ppm氨的氨水溶液，以氨水溶液和球形活性碳的容量比为2～10，在10～50℃温度下对球形活性碳处理0.5～5小时。作为对前述来源于石油系沥青的球形活性碳实施氨处理的活性碳，可以列举特开昭56-5313号公报(美国专利第4761284号公报说明书)中所述的球形活性碳。例如作为经实施氨处理的球形活性碳，可以列举直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm；比表面积为500～2000m2/g，优选700～1500m2/g；细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g；pH为6～8的球形活性碳。
前述的所谓氧化处理，意味着在含氧的氧化气氛中进行高温热处理，作为氧源，可以使用纯氧、氧化氮或空气等。另外，所谓还原处理，意味着在对碳不活泼的气氛中，进行高温热处理，对碳不活泼的气氛，可以使用氮、氩或氦或它们的混合气体形成。
前述氧化处理，优选在氧含量为0.5～25容量％，更优选氧含量为3～10容量％的气氛中，优选在300～700℃，更优选400～600℃的温度下进行。前述还原处理，优选在700～1100℃，更优选在800～1000℃的温度下在惰性气氛中进行。
作为对前述来源于石油系沥青的球形活性碳实施氧化和/或还原处理的例子，可以列举特公昭62-11611号公报(美国专利第4681764号说明书)中所述的球形活性碳。
作为经实施氧化和/或还原处理的球形活性碳，其直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm；其比表面积为500～2000m2/g，优选700～1500m2/g；其细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g的球形活性碳。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，是直径为0.01～1mm，通过BET法求出的比表面积为700m2/g或700m2/g以上，细孔直径20～15000nm的细孔容积在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g，总酸性基团在0.30～1.20meq/g，总碱性基团在0.20～0.70meq/g的球形活性碳。特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳具有特定范围的细孔容积。也就是细孔直径20～15000nm的细孔容积在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g。另外本发明中，也可以使用总碱性基团为0.20～1.00meq/g的球形活性碳(参照特愿2002-293906号或特愿2002-293907号)。
另一方面，前述特开平11-292770号公报中所述的球形活性碳的细孔半径100～75000埃的空隙容积(也就是细孔直径20～15000nm的细孔容积)为0.1～1mL/g。按照特开2002-308785号公报所述的内容，如果将细孔直径20～15000nm的细孔容积调节到0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g，则可以保持相对于毒性物质β-氨基异丁酸的高吸附特性，同时相对于有益物质α-淀粉酶的吸附特性呈现有效降低。球形活性碳的细孔直径20～15000nm的细孔容积越大，越容易吸附消化酶等有益物质，所以从减少有益物质吸附的角度考虑，前述细孔容积越小越好。但是另一方面，如果细孔容积太小，则毒性物质的吸附量也降低。因此经口施用的吸附剂中，毒性物质的吸附量(T)相对于有益物质的吸附量(U)的比(T/U)，也就是选择吸附率是非常重要的。例如可以把球形活性碳的选择吸附率作为DL-β-氨基异丁酸(毒性物质)的吸附量(Tb)相对于α-淀粉酶(有益物质)的吸附量(Ua)之比(Tb/Ua)进行评价。也就是选择吸附率可以通过以下计算式进行评价：
A＝Tb/Ua
(式中，A为选择吸附率；Tb为DL-β-氨基异丁酸的吸附量；Ua为α-淀粉酶的吸附量)。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，在细孔直径20～15000nm的细孔容积在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g的范围内显示优异选择吸附率，并且前述细孔容积在0.05mL/g或0.05mL/g以上，并低于0.10mL/g范围内显示更加优异的选择吸附率。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，其直径为0.01～1mm。直径优选为0.02～0.8mm。本说明书中“直径为Dl～Du范围”的表现方式意味着根据JIS K1474制成的粒度累积线图(与平均粒子(直)径的测定方法相关，将在以后说明)中，对应于筛网网孔Dl～Du范围的筛网通过百分率(％)在90％或90％以上。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，其通过BET法求出的比表面积(以下有时简称为“SSA”)在700m2/g或700m2/g以上。SSA小于700m2/g的球形活性碳，其毒性物质的吸附性能变低，所以是不理想的。SSA优选在800m2/g或800m2/g以上。对于SSA的上限，没有特别限定，但从容积密度和强度观点考虑，SSA优选在2500m2/g或2500m2/g以下。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，在其官能团的构成中，总酸性基团为0.30～1.20meq/g，总碱性基团为0.20～0.70meq/g。在官能团的构成中，不能满足总酸性基团为0.30～1.20meq/g，总碱性基团为0.20～0.70meq/g条件的球形活性碳，会使得上述有毒物质的吸附能变低，因此是不理想的。在官能团的构成中，总酸性基团优选为0.30～1.00meq/g，总碱性基团优选为0.30～0.60meq/g。在该官能团构成中，优选总酸性基团为0.30～1.20meq/g，总碱性基团为0.20～0.70meq/g，酚性羟基为0.20～0.70meq/g以及羧基为0.15meq/g或0.15meq/g以下范围，并且总酸性基团(a)和总碱性基团(b)之比(a/b)为0.40～2.5，总碱性基团(b)与酚性羟基(c)和羧基(d)的关系[(b+c)-d]在0.60或0.60以上。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳，例如可以通过以下方法制造。
首先对于石油沥青或煤沥青等沥青，作为添加剂添加沸点为200℃或200℃以上的双环式或三环式芳香族化合物或其混合物，加热混合后，进行成型得到沥青成型体。前述球形活性碳是经口施用的，所以其原料在安全方面必需具有足够的纯度，并且品质稳定。
接着在70～180℃的热水中，在搅拌下对前述沥青成型体进行分散造粒，使其成为微小的球体。再用相对于沥青具有低溶解度，并且对于前述添加剂具有高溶解度的溶剂，从沥青成型体中萃取除去添加剂，使用氧化剂对所得多孔性沥青进行氧化，得到对于热不熔融性的多孔性沥青。再于与碳具有反应性的气流(例如水蒸气或碳酸气)中，于800～1000℃的温度下对这样得到的不熔融性多孔性沥青进行处理，可以得到多孔性碳质物质。
接着把这样得到的多孔性碳质物质，在氧含量为0.1～50vol％(优选1～30vol％，特别优选3～20vol％)的气氛下，在300～800℃(优选320～600℃)的温度下进行氧化处理，再于800～1200℃(优选800～1000℃)温度下在非氧化性气体气氛中进行通过加热反应进行的还原处理，就可以得到特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳。
前述制造方法中，作为合有特定量氧的气氛，可以把纯氧、氧化氮或空气等作为氧源使用。另外作为对碳不活泼的气氛，例可以使用氮、氩、或氦等，可以单独使用，或使用它们的混合物。
对于前述原料沥青，添加芳香族化合物的目的在于通过降低原料沥青的软化点，提高流动性能，使之容易形成微小的球体以及通过从成型后的沥青成型体中萃取除去其添加剂，使成型体形成多孔质，并且通过其后面工序氧化的碳质材料的结构控制和烧成容易进行。作为这样的添加剂，例如可以使用萘、甲基萘、苯基萘、苄基萘、甲基蒽、菲、或联苯等，可以单独使用这些添加剂，还可以使用2种或2种以上这些添加剂的混合物。相对于沥青的添加量，芳香族化合物相对于沥青100重量份的添加量范围优选为10～50重量份。
沥青与添加剂的混合，为了实现均匀混合，优选加热在熔融状态下进行。沥青和添加剂的混合物，为了控制所得多孔性球状碳质的粒径(直径)，优选成型成粒径约为0.01～1mm的粒子。成型既可以在熔融状态下进行，还可以采用在冷却后对混合物进行粉碎等方法。
作为从沥青和添加剂的混合物中萃取除去添加剂的溶剂，例如丁烷、戊烷、己烷或庚烷等脂肪族烃、石脑油或煤油等以脂肪族烃为主成分的混合物或甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇等脂肪族醇类等都是适宜的。
通过用这样的溶剂从沥青和添加剂的混合物成形体中萃取添加剂，可以在保持成型体形状的状态下，从成型体中除去添加剂。这时可以推断在成型体中形成添加剂的排出孔，得到具有均匀多孔性的沥青成型体。
添加剂排出孔的尺寸(即细孔容积)的控制，可以用通常的方法，例如通过控制添加剂的量、在沥青成型体形成微小球体的工序中控制添加剂的析出温度(冷却温度)而实施。另外，由萃取添加剂生成的细孔容积还受不熔化条件的影响。例如，如果不熔化处理较强，则由热处理引起的热收缩变小，处于容易保持由添加剂萃取而得到的细孔的倾向。
接着通过不熔化处理，也就是使用氧化剂，优选在常温至300℃的温度下对这样得到的多孔性沥青成型体进行氧化处理，可以得到对热不熔融性的多孔性不熔融沥青成型体。其中作为所用的氧化剂，例如可以列举氧气(O2)，或用空气或氮气对氧气(O2)进行稀释的混合气体。
特开2002-308785号公报中所述的球形活性碳所具有的各种物性值，也就是平均粒子(直)径、比表面积、细孔容积、总酸性基团以及总碱性基团，通过以下方法测定。
(1)平均粒子(直)径
对于球形活性碳，根据JIS K1474制备粒度累积线图。平均粒子(直)径，在粒度累积线图中，从横坐标50％点的垂线与粒度累积线的交点向横坐标引水平线，求出交点所示的筛网网孔(mm)，作为平均粒子(直)径。
(2)比表面积
可以使用通过连续流通式气体吸附法进行的比表面积测定器(例如，MICROMERITICS公司制“Flow Sorb II 2300”，测定球形活性碳试样的气体吸附量，通过BET式计算比表面积。具体是向试样管中填充试样球形活性碳，一边使含有30vol％氮的氯气流入该试样管中，一边进行以下操作，求出氮向球形活性碳中的吸附量。也就是把试样管冷却到-196℃，使球形活性碳试样吸附氮。接着使试样管恢复到室温。用热传导度型检测仪测定这时从球形活性碳试样所排出的氮的量，作为吸附气体量(v)。
使用由BET式推导的近似式：
vm＝1/(v·(1-x))
求出在液氮温度下的由氮吸附而进行的1点法(相对压力x＝0.3)求出vm，然后通过下述计算式计算试样的比表面积。
比表面积＝4.35×vm(m2/g)
在前述各计算式中，vm是在试样表面形成单分子层所必需的吸附量(cm3/g)，v是实测的吸附量(cm3/g)，x为相对压力。
(3)通过水银压入法测定的细孔容积
可以使用水银孔率仪(例如MICROMERITICS公司制“AUTOPORE 9200”测定细孔容积。向试样容器中填充试样球形活性碳，在2.67Pa或2.67Pa以下的压力下，进行30分钟脱气。接着向试样容器中导入水银，逐渐加压，将水银压入球形活性碳试样的细孔中(最高压力＝414MPa)。通过这时的压力与水银压入量的关系使用以下各计算式，测定球形活性碳试样的细孔容积分布。
具体是测定从相当于细孔直径15μm的压力(0.07MPa)到最高压力(414MPa：相当于细孔直径3nm)之前，向球形活性碳试样中压入水银的体积。细孔直径的计算，当以压力(P)向直径(D)的圆筒形细孔中压入水银时，设水银的表面张力为“γ”、水银与细孔壁的接触角为“θ”，从表面张力与作用于细孔断面压力的平衡考虑，下述式成立。
-πDγcosθ＝π(D/2)2·P
因此，D＝(-4γcosθ)/P
本说明书中，设水银的表面张力为484dyne/cm，水银与碳的接触角为130度，压力P为MPa，用μm表示细孔直径，通过下述式D＝1.27/P求出压力P和细孔直径D的关系。本发明中所谓细孔直径20～15000nm范围的细孔容积相当于水银压入压力从0.07MPa到63.5MPa之前压入水银的体积。
(4)总酸性基团
是在0.05当量的NaOH溶液50mL中，添加粉碎到200目或200目以下的球形活性碳试样1g，振荡48小时后，过滤分离球形活性碳试样，通过中和滴定求出的NaOH消耗量。
(5)总碱性基团
是在0.05当量的HCl溶液50mL中，添加粉碎到200目或200目以下的球形活性碳试样1g，振荡24小时后，过滤分离球形活性碳试样，通过中和滴定求出的HCl消耗量。
作为本发明循环器官功能因子除去剂有效成分的球形活性碳，还可以使用特愿2004-110575号说明书中所述平均粒子(直)径小的球状活性碳，也就是平均粒子(直)径为50～200μm，通过BET法求出的比表面积为700m2/g或700m2/g以上的球状活性碳或特愿2004-110576号说明书中所述的平均粒子(直)径小的表面改性球状活性碳，也就是平均粒子(直)径为50～200μm，通过BET法求出的比表面积为700m2/g或700m2/g以上，总酸性基团为0.30meq/g～1.20meq/g，并且总碱性基团为0.20meq/g～0.9meq/g的表面改性球状活性碳。
作为本发明医药制剂有效成分的球形活性碳，还可以使用WO2004/39380号公报中所述的通过X射线衍射法求出的衍射角(2θ)在1.4或1.4以上的球状活性碳。还可以使用WO2004/39381号公报中所述的以热固性树脂作为碳原的球状活性碳。
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，如在后面将要叙述的实施例中具体表明的，对尿量、以及尿中钠没有影响，并且显示可以抑制BNP的上升，抑制心脏重量增加，进一步抑制心肌纤维化的效果。可以认为这是由于存在于消化管内的液性因子(也就是循环器官功能障碍因子)被球形活性碳所吸附，循环器官功能障碍得以改善，这一改善作为抑制BNP血中浓度上升而体现出来。因此本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，例如通过作为经口药而服用，不会产生副作用，对于改善循环器官功能障碍(特别是心功能不全)是有效的，对于预防或治疗循环器官疾病，例如心脏疾病(例如心功能不全或淤血性心功能不全)和静脉血栓症是有效的。
本发明的循环器官功能障碍因子除去剂中的有效成分，球形活性碳(优选粒径为0.01～2mm的球形活性碳)，可以单独使用，根据需要还可以与药剂学或兽医药中能够容许的一般载体或稀释剂一起，以有效量施用于必需治疗或预防由低转化型骨引起的各种疾病的对象[动物、优选哺乳动物(特别是人)]。本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，优选经口施用。其施用量依存于对象(哺乳动物，特别是人)、年龄、个人差和/或病症等。例如施用于人时，每天的施用量作为球形活性碳量通常为0.2～20g，但根据症状，可以适当增减施用量。另外施用可以1次施用，也可以分数次施用。球形活性碳，既可以直接施用，也可以作为活性碳制剂施用。当直接施用球形活性碳时，可以把球形活性碳悬浮在饮料水中，作为浆液施用。
作为活性碳制剂的剂形，例如，可以采用颗粒、片剂、糖衣片剂、胶囊剂、棒状制剂，分包包装体制剂或悬浮制剂等任意剂形。当采用胶囊制剂时，除了使用一般的明胶胶囊之外，根据需要还可以采用肠溶性胶囊。当作为颗粒、片剂或糖衣片剂使用时，必需在体内分解成原来的微小粒子。活性碳制剂中的球形活性碳的含量，通常为1～100％。本发明中，优选的活性碳制剂，是胶囊制剂、棒状制剂或分包包装体制剂。当使用这些制剂时，可以把球形活性碳直接封入到容器中。
实施例
以下通过实施例具体说明本发明的情况，但是这些实施例并不能限定本发明的范围。
《制造例1：多孔性球状碳质物质的制造》
进行与特许第3522708号(特开2002-308785号公报)的实施例1中所述方法相同的操作，得到多孔性球状碳质物质。具体操作如下。
把石油系沥青(软化温度＝210℃；喹啉不溶组分＝1重量％或1重量％以下；H/C原子比＝0.63)68kg和萘32kg加入到安装有搅拌桨的内容积为300L的耐压容器中，在180℃下进行熔融混合，然后冷却到80～90℃进行挤出，得到带状成型体。接着把该带状成型体破碎成直径与长度之比约为1～2。
将前述破碎物投入到溶解有0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)，并加热到93℃的水溶液中，通过搅拌分散使其形成球状后，通过用水置换前述聚乙烯醇水溶液，进行冷却，在20℃下冷却3小时，使沥青固化以及使萘结晶析出，得到球状沥青成形体浆液。
通过过滤除去大部分水后，用大约6倍于球状沥青成型体重量的正己烷萃取除去沥青成型体中的萘。使用流动床，一边通入加热的空气，一边对这样得到的多孔性球状沥青升温到235℃后，在235℃下保持1小时进行氧化，得到对热不熔融性的多孔性球状氧化沥青。
接着，使用流动床，在含有50vol％水蒸气的氮气气氛中，在900℃下对多孔性球状氧化沥青进行170分钟活化处理，得到多孔性球状活性碳，再使用流动床，在氧浓度18.5vol％的氮和氧混合气体气氛下，于470℃下，对该多孔性球状活性碳进行3小时15分钟的氧化处理，接着用流动床，在氮气气氛下，在900℃下进行17分钟还原处理，得到多孔性球状碳质物质。
所得碳质材料的主要特性如下。
比表面积＝1300m2/g(BET法)；
细孔容积＝0.08mL/g(通过水银压入法求出的细孔直径20～15000nm范围的细孔容积)；
平均粒子(直)径＝350μm；
总酸性基团＝0.67meq/g；以及
总碱性基团＝0.54meq/g。
《药理试验例》
(a)试验方法
作为实验动物，使用Dahl-盐敏感性大鼠和Dahl-盐非敏感性大鼠(分别为雄性，5周龄；由日本SLC购入)。对这些大鼠进行驯化饲养后，把Dahl-盐敏感性组分成食盐敏感性组(对照组，计10只)和球形活性碳施用组(计10只)，并使各组在血压和体重方面没有偏差。而且Dahl-盐敏感性大鼠(Dahl salt-sensitive rat)作为心功能不全的模型动物是已知的。[木原康樹等人「心臓」Vol.27，No.5，(1995)450～461]。
对于这些Dahl-盐敏感性大鼠(对照组和球形活性碳施用组)以及Dahl-盐非敏感性大鼠(正常组：计10只)，使它们可以自由摄取1.2％食盐水，与此同时对于食盐敏感性组(对照组)以及Dahl-盐非敏感性大鼠(正常组)给予一般饲料(CE-2；日本クレア制)，对于球形活性碳施用组给予使一般饲料中含有球形活性碳5％的混合饲料，分别饲养28周。实施体重测定以及血清的生化学检查(肾功能检查以及BNP)，测定尿量、尿中钠排泄量以及血压，测定心脏重量以及左心室重量。进一步制备解剖后的心脏病理标本，观察有无由H.E.染色引起的纤维化。
(b)试验结果
(1)体重及肾功能
把结果出示在表1中。表1中所示的数据为“平均值±S.D.”
[表1]
组 体重(g)             血清生化检查
 Cr(mg/dL)  BUN(mg/dL)
对照组(食盐敏感性大鼠) 477±32  0.5±0.03  19±3
球形活性炭施用组(食盐敏感性大鼠) 475±28  0.5±0.03  18±1
正常组(食盐非敏感性) 567±19  0.5±0.03  20±5
关于体重，在对照组和球形活性碳施用组之间看不到有效差，只是在食盐敏感性大鼠(对照组以及球形活性碳施用组)与食盐非敏感性大鼠(正常组)之间，可以看到有效差。药理试验例中所述的所有检验，均使用Student的t检验进行。
对照组和正常组：P＜0.001；
球形活性碳施用组和正常组：P＜0.001。
关于肾功能指标的肌酸酐(Cr)以及尿素氮(BUN)，在各组之间看不到有效差。
(2)尿量、尿中钠排泄量以及血压的测定
把尿量的测定结果出示在图1中，把尿中钠排泄量的测定结果出示在图2中，并且把血压的测定结果出示在图3中。
关于尿量、尿中钠排泄量以及血压，在对照组和球形活性碳施用组之间看不到有效差。
(3)BNP的测定
把血清BNP浓度的测定结果出示在图4中，在各组之间可以看到有效差。
对照组与球形活性碳施用组：P＜0.05；
对照组与正常组：P＜0.001；
球形活性碳施用组与正常组：P＜0.001。
BNP(Brain natriuretic peptide：脑性钠利尿肽)的血中浓度在一般健康人中是低值，而在心功能不全患者中是增加的，在无症状心功能不全患者中也是上升的，对于心功能不全的诊断和评价是有效的[米持英俊など，「綜合臨床」2003.1/Vol.52，No.1，P.64-68；小室一成编著，「心不全フロンテイア 」メデイカルレビユ一社，2003年4月，P.155-161]。
(4)心脏重量以及左心室重量
把心脏重量的测定结果出示在图5中，把左心室重量的测定结果出示在图6中。关于心脏重量(图5)在各组之间看不到有效差。
对照组与球形活性碳施用组：P＜0.05；
对照组与正常组：P＜0.001；
球形活性碳施用组与正常组：P＜0.001。
另一方面关于左心室重量(图6)，在对照组和球形活性碳施用组之间以及对照组和正常组之间，可以看到有效差，而在球形活性碳施用组与正常组之间却看不到有效差。
对照组与球形活性碳施用组：P＜0.05；
对照组与正常组：P＜0.001。
(5)心脏组织的纤维化
制备解剖后心脏的病理标本，通过H.E.染色，用显微镜观察有无纤维化，把结果出示在图7(对照组)、图8(球形活性碳施用组)以及图9(正常组)中。在对照组(图7)中，可以观察到明显的纤维化，与此相反在球形活性碳施用组(图8)和正常组(图9)中，没有观察到纤维化。也就是Dahl-盐敏感性大鼠的心脏组织中出现的纤维化，通过经口施用球形活性碳，得到了抑制，这一点是十分明显的。
《制剂调制例1：胶囊制剂的调制》
把在前述制造例1中得到的球形活性碳200mg封入到明胶胶囊中，调制胶囊制剂。
《制剂调制例2：棒状制剂的调制》
把在前述制造例1中得到的球形活性碳2g填充到层合薄膜制的棒状物中，然后进行热封，得到棒状制剂。
产业上的实用性
如果按照本发明的循环器官功能障碍因子除去剂，则可以改善心功能不全患者的抗利尿性，通过该改善作用，还可以治疗或预防心功能不全。
以上根据特定方案对本发明进行了说明，但是本行业者中，显而易见的变形或改良也包括在本发明范围中。

Claims (16)

1.循环器官功能障碍因子除去剂，其特征是以球形活性碳作为有效成分。
2.根据权利要求1中所述的循环器官功能障碍因子除去剂，其为经口施用。
3.根据权利要求1或2中所述的循环器官功能障碍因子除去剂，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
4.根据权利要求1～3任意一项中所述的循环器官功能障碍因子除去剂，其为循环器官功能障碍改善剂。
5.循环器官功能障碍的治疗或预防用医药组合物，其特征是含有球形活性碳和药剂学或兽医学中能够容许的载体或稀释剂。
6.根据权利要求5中所述的循环器官功能障碍的治疗或预防用医药组合物，其为经口施用。
7.根据权利要求5或6中所述的循环器官功能障碍的治疗或预防用医药组合物，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
8.根据权利要求5～7任意一项中所述的循环器官功能障碍的治疗或预防用医药组合物，其为循环器官功能障碍改善剂。
9.治疗或预防循环器官功能障碍的方法，其特征是包括对必需治疗或预防循环器官功能障碍的对象以有效量施用球形活性碳。
10.根据权利要求9中所述的治疗或预防循环器官功能障碍的方法，其为经口施用。
11.根据权利要求9或10中所述的治疗或预防循环器官功能障碍的方法，其中，球形活性碳的粒径是0.01～2mm。
12.根据权利要求9～11任意一项中所述的治疗或预防循环器官功能障碍的方法，其为循环器官功能障碍改善剂。
13.球形活性碳在制备用于治疗或预防循环器官功能障碍的药物组合物中的应用。
14.根据权利要求13中所述的使用，其为经口施用。
15.根据权利要求13或14中所述的使用，其中，球形活性碳的粒径是0.01～2mm。
16.根据权利要求13～15中所述的使用，其为循环器官功能改善剂。
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