KR100680449B1 - 경구투여용 흡착제 - Google Patents

Abstract

직경이 0.01~1 mm이고, 랑뮤어의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적이 1000 ㎡/g 이상이며, 그리고 식(1):

R=(I₁₅-I₃₅)/(I₂₄-I₃₅) (1)

[식 중, I₁₅, I₃₅, I₂₄는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 각각 15°, 35°, 24°에 있어서의 회절강도이다]으로 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제를 개시한다. 또한, 상기 직경, 비표면적, 회절강도비(R값)이고, 전체 산성기가 0.40~1.00 meq/g이며, 전체 염기성기가 0.40~1.10 meq/g인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제를 개시한다. 이들 경구투여용 흡착제는 체내 유익성분의 흡착성이 적고, 독성물질의 흡착성능이 많다고 하는 유익한 선택 흡착특성을 나타낸다.

구형상 활성탄, 흡착제, 회절각, 회절강도, 신질환, 간질환

Description

경구투여용 흡착제{Adsorbents for oral administration}

본 발명은 특이한 세공(細孔)구조를 갖는 구형상 활성탄(活性炭)으로 되는 경구투여용 흡착제 및 상기 구형상 활성탄을 추가로 산화처리 및 환원처리함으로써 제조되고, 동일의 특이한 세공구조를 갖는 표면개질(改質) 구형상 활성탄으로 되는 경구투여용 흡착제에 관한 것이다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제는 소화효소 등의 체내의 유익성분의 흡착성이 적음에도 불구하고, 유독한 독성물질(Toxin)의 흡착성능이 많다고 하는 선택흡착 특성을 갖고, 더욱이 특이한 세공구조를 갖기 때문에 종래의 경구투여용 흡착제와 비교하면, 상기의 선택흡착 특성이 현저히 향상된다. 따라서, 특히 간(肝), 신(腎)질환자용 경구투여용 흡착제로서 유효하다.

신기능이나 간기능의 결손 환자들은 그들의 장기(臟器) 기능장애에 동반하여, 혈액 중 등의 체내에 유해한 독성물질이 축적되거나 생성되기 때문에, 요독증(尿毒症)이나 의식장애 등의 뇌증(腦症)을 일으킨다. 이들의 환자수는 매년 증가하는 경향을 나타내고 있기 때문에, 이들 결손 장기를 대신하여 독성물질을 체외로 제거하는 기능을 갖는 장기대용 기기 또는 치료약의 개발이 중요한 과제로 되어 있다. 현재, 인공신장으로서는 혈액투석에 의한 유독물질의 제거방식이 가장 널리 보 급되어 있다. 그러나, 이러한 혈액투석형 인공신장에서는 특수한 장치를 사용하기 때문에, 안전 관리상 전문 기술자를 필요로 하고, 또한 혈액의 체외 취출(取出)에 의한 환자의 육체적, 정신적 및 경제적 부담이 높다는 등의 결점을 가지고 있어, 반드시 만족할 만한 것은 아니다.

최근, 이들 결점을 해결하는 수단으로서, 경구적인 복용이 가능하여 신장이나 간장의 기능장애를 치료할 수 있는 경구 흡착제가 주목되고 있다. 구체적으로는, 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에 기재된 흡착제는, 특정 관능기를 갖는 다공성 구형 탄소질물질(이후, 표면개질 구형상 활성탄이라고 부른다)로 되어 생체에 대한 안전성과 안정성이 높고, 동시에 장내에서의 담즙산의 존재하에서도 유독물질의 흡착성이 우수하며, 또한 소화효소 등의 장내 유익성분의 흡착이 적다고 하는 유익한 선택 흡착성을 가지고, 또한 변비 등의 부작용이 적은 경구 치료약으로서, 예를 들면 간, 신기능장애 환자에 대해 넓게 임상적으로 이용되고 있다. 또한, 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에 기재된 흡착제는, 석유피치 등의 피치류를 탄소원으로 하여 구형상 활성탄을 조제한 후, 산화처리 및 환원처리를 행함으로써 제조되고 있었다.

발명의 개시

본 발명자는 피치류로부터 구형상 활성탄을 조제하고, 산화환원함으로써 얻어지는 종래의 다공성 구형상 탄소물질로 되는 경구 흡착제 보다도 한층 우수한 선택적 흡착성을 나타내는 경구투여용 흡착제의 탐구를 진행하고 있었던 바, 놀랍게 도 열경화성 수지를 탄소원으로 하여 조제한 구형상 활성탄은, 산화처리 및 환원처리를 실시하기 전의 상태임에도 불구하고, 생체내의 요독증성 물질의 하나로 생각되는 β-아미노이소부티르산의 흡착성이 우수하고, 또한 유익물질인 소화효소(예를 들면, α-아밀라아제) 등에 대한 흡착성이 적다고 하는 유익한 선택 흡착성을 갖는 것을 발견하고, 더욱이 그 선택 흡착성의 정도가 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에 기재된 흡착제 보다도 우수한 것을 발견하였다. 열경화성 수지를 탄소원으로 하여 조제한 상기 구형상 활성탄은 β-아미노이소부티르산에 대해 우수한 흡착성을 나타내기 때문에, 동일한 분자 사이즈를 갖는 다른 독성물질, 예를 들면 옥토파민(octopamine)이나 α-아미노부티르산, 더욱이 신장병에서의 독성물질 및 그 전구체인 디메틸아민, 아스파라긴산, 또는 알기닌 등의 수용성 염기성 및 양성(兩性) 물질에 대해서도 우수한 흡착성을 나타낼 것으로 생각된다.

종래의 다공성 구형상 탄소질물질, 즉 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에 기재된 흡착제로 사용하는 표면개질 구형상 활성탄에서는, 피치류로부터 조제되는 구형상 활성탄을 추가로 산화처리 및 환원처리하여 관능기를 도입함으로써, 상기의 선택 흡착성이 발현되게 되는 것으로 생각되고 있었기 때문에, 산화처리 및 환원처리를 실시하기 전의 구형상 활성탄의 상태로 선택적 흡착능을 발현하는 것, 및 그 흡착능이 종래의 경구투여용 흡착제 보다도 우수하다고 하는 본 발명자에 의한 상기의 발견은 놀랄만한 것이다.

또한, 본 발명자는 상기의 구형상 활성탄을 추가로 산화처리 및 환원처리함으로써 조제한 표면개질 구형상 활성탄은, 생체내의 요독증성 물질의 하나로 생각 되는 β-아미노이소부티르산의 흡착성이 우수하고, 또한 유익물질인 소화효소(예를 들면, α-아밀라아제) 등에 대한 흡착성이 적다고 하는 상기의 유익한 선택 흡착성이, 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에 기재된 흡착제 보다도 한층 향상되는 것을 발견하였다. 따라서, β-아미노이소부티르산과 동일한 분자 사이즈를 갖는 다른 독성물질, 예를 들면 옥토파민이나 α-아미노부티르산, 더욱이 신장병에서의 독성물질 및 그 전구체인 디메틸아민, 아스파라긴산, 또는 알기닌 등의 수용성 염기성 및 양성 물질에 관해서도 한층 우수한 선택 흡착성을 나타낼 것으로 생각된다.

본 발명은 이러한 사실을 토대로 하는 것이다.

따라서, 본 발명은

직경이 0.01~1 mm이고, 랑뮤어(Langmuir)의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적이 1000 ㎡/g 이상이며, 그리고 식(1):

R=(I₁₅-I₃₅)/(I₂₄-I₃₅) (1)

[식 중, I₁₅은 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 15°에 있어서의 회절강도이고, I₃₅는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 35°에 있어서의 회절강도이며, I₂₄는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도이다]

으로 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 직경이 0.01~1 mm이고, 랑뮤어(Langmuir)의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적이 1000 ㎡/g 이상이며, 전체 산성기가 0.40~1.00 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.40~1.10 meq/g이며, 그리고 식(1):

R=(I₁₅-I₃₅)/(I₂₄-I₃₅) (1)

[식 중, I₁₅은 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 15°에 있어서의 회절강도이고, I₃₅는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 35°에 있어서의 회절강도이며, I₂₄는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도이다]

으로 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제에 관한 것이기도 하다.

도면의 간단한 설명

도 1은 종래법에 의한 표면개질 구형상 활성탄의 X선 회절도(곡선 A), 종래법에 의한 표면개질 구형상 활성탄 페이스트체의 X선 회절도(곡선 B) 및 본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄의 X선 회절도(곡선 C)이다.

도 2는 본 발명에 의한 표면개질 구형상 활성탄의 표면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(50배)이다.

도 3은 본 발명에 의한 표면개질 구형상 활성탄의 단면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(200배)이다.

도 4는 종래법에 의한 표면개질 구형상 활성탄의 표면구조를 나타내는 주사 형 전자현미경사진(50배)이다.

도 5는 종래법에 의한 표면개질 구형상 활성탄의 단면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(200배)이다.

도 6은 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 혈청 크레아티닌으로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 7은 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 혈중 요소 질소로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 8은 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 크레아티닌·클리어런스(creatinine clearance)로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 9는 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 요단백 배설량으로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 10은 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 ICG(Indocyanine green: 인도시아닌 그린)로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 11은 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 GOT(glutamic-oxaloacetic transaminase; 글루타민산-옥살로초산 트랜스아미나아제)로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

도 12는 본 발명의 경구투여용 흡착제에 의한 GPT(glutamic-pyruvic transaminase; 글루타민산-피루빈산 트랜스아미나아제)로의 효과를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은, 상기한 바와 같이 상기 식(1)로부터 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상이다.

먼저, 회절강도비(R값)에 대해서 설명한다.

상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보의 실시예 1~3에 기재된 종래법에 의한 표면개질 구형상 활성탄에 대해 분말 X선 회절을 실시하면, 도 1의 곡선 A에 나타내는 바와 같은 경향의 X선 회절도형이 얻어진다. 또한, 도 1의 곡선 A 그 자체는, 후술하는 비교예 1에 의해 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 X선 회절도형이다. 곡선 A로부터 명확한 바와 같이, 회절각(2θ)이 20°~30°의 부근에 002면에 유래하는 회절 피크가 나타나고, 회절각(2θ)이 30°보다 고각도측에서는 회절 X선의 감소에 의해 강도가 감소한다. 한편, 회절각(2θ)이 20°보다 저각도측에서는 002면으로부터의 회절 X선이 거의 관측되지 않는 회절각 15° 이하의 영역에서도 강한 X선이 관측된다. 더욱이, 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보의 실시예 1~3에 기재된 표면개질 구형상 활성탄에 수분을 흡착시켜 분말 X선 회절의 측정을 실시하면, 도 1의 곡선 B에 나타내는 바와 같은 경향의 X선 회절도형이 얻어진다. 또한, 도 1의 곡선 B 그 자체는, 후술하는 비교예 1에 의해 얻어진 표면개질 구형상 활성탄에 수분을 흡착시킨 후에 얻어지는 X선 회절도형이다. 곡선 B로부터 명확한 바와 같이, 곡선 A에 비해 곡선 B의 저각도측의 X선 강도가 대폭 저하되는 것을 알 수 있다. 이것은 저각도측의 X선 강도가 미세한 세공에 기인하는 것으로, 세공 내에 수분을 흡착함으로써 X선 산란강도가 저하된 것으로 해석된다.

한편, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명자가 발견한 조제방법에 의해 얻어지는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에서는, 수분을 흡착시키지 않은 상태에서 도 1의 곡선 C에 나타내는 바와 같은 경향의 X선 회절도가 일반적으로 얻어진다. 또한, 도 1의 곡선 C 그 자체는, 후술하는 실시예 1에 의해 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 X선 회절도형이다. 즉, 회절각(2θ)이 15°이하의 저각도영역에 있어서의 곡선 C의 산란강도가 곡선 A의 산란강도와 비교하여 명확히 강한 경향에 있다. 또한, 도 1에 있어서 곡선 A, 곡선 B 및 곡선 C는 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도가 모두 100이 되도록 규격화되어 있다.

도 1의 곡선 A와 같은 경향의 X선 회절도를 나타내는 다공질체와, 도 1의 곡선 C와 같은 경향의 X선 회절도를 나타내는 다공질체에서는, 그 세공구조가 상이한 것은 명확하다. 또한, 곡선 A와 곡선 B의 비교에 의해 표면개질 구형상 활성탄의 X선 회절에 있어서 저각도측에서 관측되는 산란강도가 세공구조에 기인하는 것은 명확하여, 산란강도가 강할수록 보다 많은 세공을 갖는다. 산란각과 세공경의 관계는, 보다 고각도측의 산란일수록 그 세공경이 작은 것으로 추측된다. 세공구조의 해석에는 일반적으로 흡착법에 의해 세공분포를 구하는 방법이 알려져 있지만, 세공의 크기, 형상, 흡착물질의 크기 및 흡착조건 등의 차이에 의해 세공구조를 정확(精確)하게 해석하는 것이 곤란한 경우가 많다. 본 발명자는 002면으로부터의 회절 X선에 의한 영향이 적고, 또한 미세공에 의한 산란을 반영하는 것으로 추정되는 15°부근의 산란강도가, 흡착법으로 측정하는 것이 곤란한 초미세공의 존재를 나타내 는 지표가 되어, 이러한 미세공의 존재가 유해물질인 β-아미노이소부티르산의 흡착에 유효한 것으로 추정하고 있다. 즉, 회절각(2θ)이 15°부근의 산란강도가 강한 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄일수록, 유해물질인 β-아미노이소부티르산의 흡착에 유효하다고 추측하고 있다.

또한, 후술하는 실시예에서 나타내는 바와 같이, 본 발명자는 도 1의 곡선 A와 같은 경향의 X선 회절도를 나타내는 종래의 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄과 비교하여, 도 1의 곡선 C와 같은 경향의 X선 회절도를 나타내는 본 발명에 의한 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄 쪽이, 우수한 선택 흡착성능을 나타내는 것을 실험적으로 확인하였다.

따라서, 상기 관계를 명확화하기 위해, 본 명세서에 있어서는 상기 식(1)에 의해 계산되는 회절강도비(R값)에 의해, 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄을 규정한다. 상기 식(1)에 있어서, I₁₅은 회절각(2θ)이 15°에 있어서의 회절강도로, 곡선 A와 곡선 C 사이에서 회절강도차가 커지는 영역이다. I₂₄는 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도로, 곡선 A와 곡선 C 사이에서 회절강도차가 작아지는 영역이다. 또한, I₃₅는 회절각(2θ)이 35°에 있어서의 회절강도로, 각 측정시료 사이의 백그라운드에 의한 측정오차를 보정할 목적으로 도입한다.

따라서, 상기 식(1)에 의해 계산되는 회절강도비(R값)는, 곡선 A에 대해서는

R=t/u

가 되고, 곡선 C에 대해서는

R=s/v

가 된다.

종래 공지의 대표적인 경구투여용 표면개질 구형상 활성탄에 대해 본 발명자가 확인한 바, 그들의 회절강도비(R값)는 모두 1.4 미만으로, 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 경구투여용 표면개질 구형상 활성탄은, 본 발명자가 아는 한 발견되어 있지 않다. 한편, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 표면개질 구형상 활성탄은 회절강도비(R값)가 1.4 미만인 표면개질 구형상 활성탄과 비교하면, β-아미노이소부티르산의 흡착능이 향상되어 있어, 독성물질의 선택 흡착성이 향상된 경구투여용 흡착제로서 유효한 것을 알 수 있다.

또한, 본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에 있어서는, 상기 식(1)에 의해 계산되는 회절강도비(R값)가 바람직하게는 1.4 이상이고, 보다 바람직하게는 1.5 이상, 더욱 바람직하게는 1.6 이상이다.

본 발명자가 발견한 바에 의하면, 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은, 예를 들면 종래의 경구투여용 흡착제의 탄소원으로서 사용해 온 피치류 대신에, 탄소원으로서 열경화성 수지를 사용함으로써 조제할 수 있다. 또는, 종래의 경구투여용 흡착제와 마찬가지로, 탄소원으로서 피치류를 사용하여 불융화처리의 공정에서 가교구조를 발달시켜, 탄소 육각망면의 배열을 흐트러뜨림으로써 조제할 수 있다.

먼저, 탄소원으로서 열경화성 수지를 사용하는 경우의 조제방법을 설명한다.

열경화성 수지로 되는 구상체(球狀體)를 탄소와 반응성을 갖는 기류(氣流)(예를 들면, 스팀 또는 탄산가스) 중에서 700~1000℃의 온도로 부활(賦活)처리하면, 본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄을 얻을 수 있다. 여기에서, 구형상 「활성탄」이란 구형상의 열경화성 수지 등의 탄소 전구체를 열처리한 후에, 부활처리를 행함으로써 얻어지는 다공질체이고, 구형상으로 비표면적이 100 ㎡/g 이상인 것을 의미한다. 본 발명에 있어서는 1000 ㎡/g 이상이 바람직하다.

또한, 열경화성 수지로 되는 상기 구상체가, 열처리에 의해 연화(軟化)되어 형상이 비구형(非球形)으로 변형되거나 또는 구상체끼리 융착(融着)되는 경우에는, 상기 부활처리 전에 불융화처리로서 산소를 함유하는 분위기에서 150℃~400℃로 산화처리를 행함으로써 연화를 억제할 수 있다.

또한, 상기의 열경화성 수지 구상체를 열처리하면 많은 열분해 가스 등이 발생하는 경우에는, 부활조작을 행하기 전에 적절히 예비 소성(燒成)을 행하여, 미리 열분해 생성물을 제거해도 된다.

더욱이, 선택 흡착성을 한층 향상시키기 위해서는, 이렇게 하여 얻어진 구형상 활성탄을 계속해서 산소 함유량 0.1~50 부피%(바람직하게는 1~30 부피%, 특히 바람직하게는 3~20 부피%)의 분위기하, 300~800℃(바람직하게는 320~600℃)의 온도에서 산화처리하고, 추가로 800~1200℃(바람직하게는 800~1000℃)의 온도하, 비산화성 가스분위기하에서 가열반응에 의한 환원처리를 함으로써, 본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄을 얻을 수 있다. 여기에서, 표면개질 구형상 활성탄이란 상기의 구형상 활성탄을 상기의 산화처리 및 환원처리하여 얻어지는 다공질체로, 구형상 활성탄의 표면에 산성점(酸性点)과 염기성점(鹽基性点)을 균형 좋게 부가함으로써 장관(腸管) 내의 유독물질의 흡착특성을 향상시킨 것이다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열경화성 수지 구상체는, 입경이 약 0.02~1.5 mm인 것이 바람직하다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열경화성 수지로서는 구상체를 성형하는 것이 가능한 수지로, 500℃ 이하의 열처리에 있어서는 용융 또는 연화되지 않고, 형상 변형도 일으키지 않는 것이 중요하다. 또한, 산화처리 등의 소위 불융화처리에 의해 용융산화를 회피할 수 있는 열경화성 수지라면 사용할 수 있다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열경화성 수지로서는 열처리에 의한 탄소화 수율이 높은 것이 바람직하다. 탄소화 수율이 낮으면 구형상 활성탄으로서의 강도가 약해진다. 또한, 불필요한 세공이 형성되기 때문에, 구형상 활성탄의 부피밀도가 저하되고, 체적(體積)당 비표면적이 저하되기 때문에 투여 체적이 증가하여, 경구투여가 곤란해진다고 하는 문제를 일으킨다. 따라서, 열경화성 수지의 탄소화 수율은 높을수록 바람직하고, 비산화성 가스분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 수율의 바람직한 값은 40 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 45 중량% 이상이다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열경화성 수지로서, 구체적으로는 페놀 수지, 예를 들면 노볼락형 페놀 수지, 레졸형 페놀 수지, 노볼락형 알킬페놀 수지, 또는 레졸형 알킬페놀 수지를 들 수 있고, 그 밖에도 푸란 수지, 우레아 수지, 멜라민 수지, 또는 에폭시 수지 등을 사용할 수 있다. 열경화성 수지로서는 추가로 디비닐 벤젠과, 스티렌, 아크릴로니트릴, 아크릴산, 또는 메타크릴산과의 공중합체를 사용할 수 있다.

또한, 상기의 열경화성 수지로서 이온교환 수지를 사용하는 것도 가능하다. 이온교환 수지는 일반적으로 디비닐벤젠과, 스티렌, 아크릴로니트릴, 아크릴산, 또는 메타크릴산과의 공중합체(즉, 열경화성 수지)로 되고, 기본적으로는 3차원 메쉬(mesh)골격을 갖는 공중합체 모체(母體)에, 이온교환기가 결합된 구조를 갖는다. 이온교환 수지는 이온교환기의 종류에 따라 설폰산기를 갖는 강산성 이온교환 수지, 카르복실산기 또는 설폰산기를 갖는 약산성 이온교환 수지, 제4급 암모늄염을 갖는 강염기성 이온교환 수지, 제1급 또는 제3급 아민을 갖는 약염기성 이온교환 수지로 크게 나뉘고, 이 밖에 특수한 수지로서 산 및 염기 양쪽의 이온교환기를 갖는 소위 하이브리드형(hybrid type) 이온교환 수지가 있으며, 본 발명에 있어서는 이들 모든 이온교환 수지를 원료로서 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 출발재료로서 페놀 수지를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

이어서, 탄소원으로서 피치류를 사용하여 불융화처리의 공정에서 가교구조를 발달시켜 탄소 육각망면의 배열을 흐트러뜨림으로써, 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄을 조제하는 방법을 설명한다.

먼저, 석유 피치 또는 석탄 피치 등의 피치에 대해, 첨가제로서 비점 200℃ 이상의 2환식(環式) 또는 3환식의 방향족화합물 또는 그의 혼합물을 가하여 가열 혼합한 후, 성형하여 피치 성형체를 얻는다. 또한, 상기의 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은 경구투여용이기 때문에, 그 원료도 안전상 충분한 순도를 갖고, 또한 품질적으로 안정한 것이 필요하다.

이어서, 열수 중에서 상기의 피치 성형체를 교반하에 분산 조립(造粒)하여 미소구체화(微小球體化)한다. 추가로 피치에 대해 저용해도를 가지며 또한 상기 첨가제에 대해 고용해도를 갖는 용제(溶劑)로, 피치 성형체로부터 첨가제를 추출 제거하고, 얻어진 다공성 피치를 산화제를 사용하여 산화하면, 열에 대해 불융성인 다공성 피치가 얻어진다. 이렇게 해서 얻어진 불융성 다공성 피치를 추가로 탄소와 반응성을 갖는 기류(예를 들면, 스팀 또는 탄산가스) 중에서 가열처리하면, 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 구형상 활성탄을 계속해서 산소 함유 분위기하에서 가열하에서 산화처리하고, 추가로 비산화성 가스분위기하에서 가열반응에 의한 환원처리를 행함으로써, 본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

상기의 제조방법에 있어서, 특정량의 산소를 함유하는 분위기로서는, 순수한 산소, 산화질소 또는 공기 등을 산소원으로서 사용할 수 있다. 또한, 탄소에 대해서 불활성인 분위기로서는, 예를 들면 질소, 아르곤, 또는 헬륨 등을 단독으로 사용하거나, 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기의 원료 피치에 대해 방향족화합물을 첨가하는 목적은, 원료 피치의 유동성을 향상시켜 미소구체화를 용이하게 하는 것 및 성형 후의 피치 성형체로부터 그 첨가제를 추출 제거시킴으로써 성형체를 다공질로 하고, 그 후 공정의 산화에 의한 탄소질재료의 구조제어 및 소성을 용이하게 하는 것에 있다. 이러한 첨가제로 서는 예를 들면 나프탈렌, 메틸나프탈렌, 페닐나프탈렌, 벤질나프탈렌, 메틸안트라센, 페난스렌, 또는 비페닐 등을 단독으로 또는 그들의 2종류 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 피치에 대한 첨가량은 피치 100 중량부에 대해 방향족화합물 10~50 중량부의 범위가 바람직하다.

피치와 첨가제의 혼합은 균일한 혼합을 달성하기 위해, 가열하여 용융상태에서 행하는 것이 바람직하다. 피치와 첨가제의 혼합물은 얻어지는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄의 입경(직경)을 제어하기 위해, 입경 약 0.01~1 mm의 입자로 성형하는 것이 바람직하다. 성형은 용융상태에서 행해도 되고, 또 혼합물을 냉각 후에 분쇄하는 등의 방법으로 해도 된다.

피치와 첨가제의 혼합물로부터 첨가제를 추출 제거하기 위한 용제로서는, 예를 들면 부탄, 펜탄, 헥산, 또는 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 나프타(naphtha), 또는 등유(kerosene) 등의 지방족 탄화수소를 주성분으로 하는 혼합물, 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올 등의 지방족 알코올류 등이 적합하다.

이러한 용제로 피치와 첨가제의 혼합물 성형체로부터 첨가제를 추출함으로써, 성형체의 형상을 유지한 채로 첨가제를 성형체로부터 제거할 수 있다. 이 때, 성형체 중에 첨가제가 빠져 나간 구멍이 형성되어, 균일한 다공성을 갖는 피치 성형체가 얻어지는 것으로 추정된다.

이렇게 하여 얻어진 다공성 피치 성형체를 이어서 불융화처리, 즉 산화제를 사용하여, 바람직하게는 상온(常溫)에서 300℃까지의 온도에서 산화처리함으로써, 열에 대해 불융성인 다공성 불융성 피치 성형체를 얻을 수 있다. 여기에서 사용하 는 산화제로서는 예를 들면, 산소가스(O₂), 또는 산소가스(O₂)를 공기나 질소 등으로 희석한 혼합가스를 들 수 있다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은, 열경화성 수지, 또는 피치를 원료로 하여 예를 들면 상기 제조방법에 의해 제조하는 동시에, 직경이 0.01~1 mm이다. 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄의 직경이 0.01 mm 미만이 되면, 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄의 외표면적이 증가하여, 소화효소 등의 유익물질의 흡착이 일어나기 쉬워지기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 직경이 1 mm를 초과하면, 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄의 내부로의 독성물질의 확산거리가 증가하여, 흡착속도가 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 직경은 바람직하게는 0.02~0.8 mm이다. 또한, 본 명세서에서 「직경이 Dl~Du이다」라는 표현은, JIS K 1474에 준하여 작성한 입도 누적선도(평균 입자경의 측정방법에 관련하여 뒤에서 설명한다)에 있어서 체(sieve)의 메쉬 직경 Dl~Du의 범위에 대응하는 체 통과 백분율(%)이 90% 이상인 것을 의미한다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은, 랑뮤어(Langmuir)의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적(이하 「SSA」로 생략하는 경우가 있다)이 1000 ㎡/g 이상이다. SSA가 1000 ㎡/g 보다 작은 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에서는, 독성물질의 흡착성능이 낮아지기 때문에 바람직하지 않다. SSA는 바람직하게는 1000 ㎡/g 이상이다. SSA의 상한(上限)은 특별히 한정되지는 않지만, 부피밀도 및 강도의 관점에서 SSA는 3000 ㎡/g 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에 있어서, 특정 세공직경 범위내의 세공용적은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 상기 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보에는, 세공반경 100~75000 Å의 공극용적(즉, 세공직경 20~15000 nm의 세공용적)이 0.1~1 mL/g인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 흡착제가 기재되어 있지만, 본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에 있어서는, 세공직경 20~15000 nm의 세공용적이 0.1~1 mL/g인 것도, 또는 0.1 mL/g 이하인 것도 가능하다. 또한, 세공직경 20~1000 nm의 세공용적이 1 mL/g을 초과하면 소화효소 등의 유용물질의 흡착량이 증가하는 경우가 있기 때문에, 세공직경 20~1000 nm의 세공용적이 1 mL/g 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에 있어서는, 한층 우수한 선택 흡착성을 얻는 관점에서, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g 미만, 특히 0.2 mL/g 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄(즉, 상기의 구형상 활성탄을 추가로 산화처리 및 환원처리함으로써 제조되는 생성물)에서는, 관능기의 구성에 있어서 전체 산성기가 0.40~1.00 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.40~1.10 meq/g이다. 관능기의 구성에 있어서, 전체 산성기가 0.40~1.00 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.40~1.00 meq/g의 조건을 만족하면 상기의 선택 흡착성이 향상되고, 특히 상기 유독물질의 흡착능이 높아지기 때문에 바람직하다. 관능기의 구성에 있어서, 전체 산성기는 0.40~0.90 meq/g인 것이 바람직하고, 전체 염기성기는 0.40~1.00 meq/g인 것이 바람직하다.

본 발명의 흡착제를 간, 신질환 치료약으로서 사용하는 경우, 그 관능기의 구성은 전체 산성기가 0.40~1.00 meq/g, 전체 염기성기가 0.40~1.10 meq/g, 페놀성 수산기가 0.20~0.70 meq/g 및 카르복실기가 0.15 meq/g 이하의 범위에 있고, 또한 전체 산성기(a)와 전체 염기성기(b)의 비(a/b)가 0.40~2.5이며, 전체 염기성기(b), 페놀성 수산기(c), 카르복실기(d)의 관계[(b+c)-d]가 0.60 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄이 갖는 각 물성값, 즉, 평균 입자경, 비표면적, 세공용적, 전체 산성기 및 전체 염기성기는 이하의 방법에 의해 측정한다.

(1) 평균 입자경

구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄에 대해서 JIS K 1474에 준하여입도 누적선도를 작성한다. 평균 입자경은 입도 누적선도에 있어서, 가로축의 50% 점의 수직선과 입도 누적선의 교점에서, 가로축에 수평선을 그어 교점이 나타내는 체의 메쉬 직경(mm)을 구하여, 평균 입자경으로 한다.

(2) 비표면적(랑뮤어식에 의한 비표면적의 계산법)

가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예를 들면, MICROMERITICS사제 「 ASAP2010」)를 사용하여, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 가스 흡착량을 측정하여, 랑뮤어식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄을 시료관에 충전(充塡)하여 300℃에서 감압 건조한 후, 건조 후의 시료 중량을 측정한다. 이어서, 시료관을 -196℃로 냉각하고, 시료관에 질소를 도입하여 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료에 질소를 흡착시켜, 질소분압과 흡착량의 관계(흡착등온선)를 측정한다.

질소의 상대압력을 p, 그 때의 흡착량을 v(㎤/g STP)로 하여 랑뮤어 플로팅(plotting)을 행한다. 즉, 세로축에 p/v, 가로축에 p를 취하여, p가 0.05~0.3의 범위에서 플로팅하고, 그 때의 기울기를 b(g/㎤)로 하면 비표면적 S(단위=㎡/g)는 하기 식에 의해 구해진다.

여기에서, MA는 질소분자의 단면적으로 0.162 n㎡를 사용하였다.

(3) 수은 압입법(壓入法)에 의한 세공용적

수은 세공측정기(porosimeter)(예를 들면, MICROMERITICS사제 「AUTOPORE 9200」)를 사용하여 세공용적을 측정할 수 있다. 시료인 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄을 시료용기에 넣고, 2.67 Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기(脫氣)한다. 이어서, 수은을 시료용기 내에 도입하고 서서히 가압(加壓)하여 수은을 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 세공으로 압입한다(최고압 력=414 MPa). 이 때의 압력과 수은의 압입량의 관계로부터 이하의 각 계산식을 사용하여 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 세공용적 분포를 측정한다.

구체적으로는, 세공직경 22 ㎛에 상당하는 압력(0.06 MPa)으로부터 최고압력(414 MPa: 세공직경 3 nm 상당)까지 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료에 압입된 수은의 체적을 측정한다. 세공직경의 산출은 직경(D)의 원통형 세공에 수은을 압력(P)로 압입하는 경우, 수은의 표면장력을 「γ」로 하고, 수은과 세공벽과의 접촉각을 「θ」로 하면, 표면장력과 세공단면에 작용하는 압력의 균형으로부터, 다음 식:

-πDγcosθ=π(D/2)²·P

가 성립된다. 따라서,

D=(-4γcosθ)/P

가 된다.

본 명세서에 있어서는 수은의 표면장력을 484 dyne/cm로 하고, 수은과 탄소의 접촉각을 130도로 하며, 압력 P를 MPa로 하고, 그리고 세공직경 D를 ㎛로 표시하여, 하기 식:

D=1.27/P

에 의해 압력 P와 세공직경 D의 관계를 구한다. 예를 들면, 본 발명에 있어서의 세공직경 20~1000 nm 범위의 세공용적이란, 수은 압입압(壓入壓) 1.27 MPa에서 63.5 MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다.

(4) 회절강도비(R값)

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 120℃에서 3시간 감압 건조한 후, 알루미늄 시료판(35×50 ㎟, t=1.5 mm의 판에 20×18 ㎟의 구멍을 뚫은 것)에 충전하여, 흑연 모노크로미터(monochrometer)에 의해 단색화한 CuKα선(파장 λ=0.15418)을 선원(線源)으로 하여, 반사식 회절 분석계(diffractometer)법에 의해 회절각(2θ)이 15°, 24°및 35° 각각의 각도에 있어서의 회절강도 I₁₅, I₂₄, I₃₅를 측정한다. X선 발생부 및 슬릿의 조건은, 인가전압 40 kV, 전류 100 mA, 발산 슬릿=1/2°, 수광(受光) 슬릿=0.15 mm, 산란 슬릿=1/2°이다. 회절도형의 보정에는 로렌츠(Lorentz) 편광인자, 흡수인자, 원자 산란인자 등에 관한 보정을 행하지 않고, 표준물질용 고순도 실리콘분말의 (111) 회절선을 사용하여 회절각을 보정하였다.

(5) 전체 산성기

0.05 규정의 NaOH 용액 50 mL 중에, 200 메쉬 이하로 분쇄한 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료 1 g을 첨가하여 48시간 진탕한 후, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 여과 분별하여 중화적정에 의해 구해지는 NaOH의 소비량이다.

(6) 전체 염기성기

0.05 규정의 HCl 용액 50 mL 중에, 200 메쉬 이하로 분쇄한 구형상 활성탄시 료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료 1 g을 첨가하여 24시간 진탕한 후, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 여과 분별하여 중화적정에 의해 구해지는 HCl의 소비량이다.

본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄은 후술하는 실시예에 있어서 나타내는 바와 같이, 간질환 증오인자(憎惡因子)나 신장병에서의 독성물질의 흡착성이 우수함에도 불구하고, 유익물질인 소화효소 등에 대한 흡착성이 적다고 하는 선택 흡착성이 우수하기 때문에, 신질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용할 수 있다.

신질환으로서는 예를 들면 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 신증(nephrosis)증후군, 신경화증(腎硬化症), 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 신증(lipoid nephrosis), 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 또는 고혈압증후군, 또는 상기의 원질환(原疾患)에 동반되는 속발성(續發性) 신질환, 추가로 투석 전의 경도(輕度) 신부전을 들 수 있고, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 사용할 수 있다(「임상신장학」아사쿠라서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로가와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」의학서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).

또한, 간질환으로서는 예를 들면 극증(劇症) 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증(肝纖維症), 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제( 藥劑) 알레르기성 간장애, 원발성(原發性) 담즙성 간경변, 진전(tremor), 뇌증, 대사이상, 또는 기능이상을 들 수 있다. 그 밖에, 체내에 존재하는 유해물질에 의한 병, 즉, 정신병 등의 치료에도 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명에 의한 경구투여용 흡착제를 신장질환 치료약으로서 사용하는 경우에는, 상기의 구형상 활성탄 및/또는 표면개질 구형상 활성탄을 유효성분으로서 함유한다. 본 발명의 경구투여용 흡착제를 신장질환 치료약 또는 간장질환 치료약으로서 사용하는 경우, 그 투여량은 투여대상이 인간이거나 또는 그 밖의 동물인가에 따라, 또한 연령, 개인차, 또는 병상(病狀) 등에 영향을 받기 때문에, 경우에 따라서는 하기 범위 외의 투여량이 적당한 경우도 있지만, 일반적으로 인간을 대상으로 하는 경우의 경구투여량은 1일당 1~20 g을 3~4회에 나눠 복용하고, 추가로 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 투여형태는 산제, 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포(分包)포장체, 또는 유제(乳劑) 등일 수 있다. 캡슐제로서 복용하는 경우는, 통상의 젤라틴 외에 필요에 따라 장용성(腸溶性) 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 정제로서 사용하는 경우에는 체내에서 원래의 미소 입체(粒體)로 해정(解錠)되는 것이 필요하다. 더욱이 다른 약제인 알루미나겔이나 카이액살레이트(kayexalate) 등의 전해질 조절제와 배합한 복합제의 형태로 사용하는 것도 가능하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하의 실시예에 있어서, α-아밀라아제 흡착시험 및 DL-β-아미노이소부티르산 흡착시험은 이하의 방법으로 실시하고, 선택 흡착율은 이하의 방법으로 계산하였다.

(1) α-아밀라아제 흡착시험

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 건조한 후, 건조시료 0.125 g을 정확하게 달아 공전(共栓) 삼각 플라스크에 취한다. 한편, α-아밀라아제(액화형) 0.100 g을 정확하게 달아, pH 7.4의 인산염 완충액을 가해서 용해하여 정확하게 1000 mL로 한 액(원액) 50 mL를 상기의 공전 삼각 플라스크에 정확하게 가하여, 37±1℃에서 3시간 흔들어 섞는다. 플라스크의 내용물을 여공(濾孔) 0.65 ㎛의 멤브레인 필터로 흡인(吸引) 여과하여, 처음 여액(濾液) 약 20 mL를 제거하고, 다음 여액 약 10 mL를 취해 시료용액으로 한다.

한편, pH 7.4의 인산염 완충액을 사용해서 동일한 조작을 행하여 그 여액을 보정액으로 한다. 시료용액 및 보정액에 대해 pH 7.4의 인산염 완충액을 대조로 해서, 흡광도 측정법에 의해 시험을 행하여 파장 282 nm에 있어서의 흡광도를 측정한다. 시료용액의 흡광도와 보정액의 흡광도 차를 시험 흡광도로 한다.

검량선(檢量線)은 α-아밀라아제 원액을 0 mL, 25 mL, 50 mL, 75 mL 및 100 mL의 양으로 질량 플라스크(mass flask)에 정확하게 분취(分取)하고, pH 7.4 인산염 완충액으로 100 mL로 매스업(massup)하여 파장 282 nm에 있어서의 흡광도를 측정함으로써 작성하였다.

시험 흡광도와 검량선으로부터 α-아밀라아제 잔존량(mg/dL)을 계산하였다.

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 양의 의존성을 측정하기 위해, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 양을 0.500 g으로 하고, 상기 방법과 동일한 방법으로 시험 흡광도를 측정하여 α-아밀라아제 잔존량을 계산하였다.

(2) DL-β-아미노이소부티르산 흡착시험

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 건조한 후, 건조시료 2.500 g을 정확하게 달아 공전 삼각 플라스크에 취한다. 한편, DL-β-아미노이소부티르산 0.100 g을 정확하게 달아, pH 7.4의 인산염 완충액을 가해서 용해하여 정확하게 1000 mL로 한 액(원액) 50 mL를 상기의 공전 삼각 플라스크에 정확하게 가하여, 37±1℃에서 3시간 흔들어 섞는다. 플라스크의 내용물을 여공 0.65 ㎛의 멤브레인 필터로 흡인 여과하여, 처음 여액 약 20 mL를 제거하고, 다음 여액 약 10 mL를 취해 시료용액으로 한다.

시료용액 0.1 mL를 시험관에 정확하게 취하고, pH 8.0의 인산염 완충액 5 mL를 정확하게 가하여 혼합한 후, 플루오레스카민(fluorescamine) 0.100 g을 비수(非水) 적정용 아세톤 100 mL에 용해한 액 1 mL를 정확하게 가하여 혼합한 다음, 15분간 정치(靜置)한다. 이 액에 대해 형광광도법에 의해 시험을 행하여, 여기(勵起)파장 390 nm 및 형광파장 475 nm에서 형광강도를 측정한다.

DL-β-아미노이소부티르산 원액을 0 mL, 15 mL, 50 mL, 75 mL 및 100 mL의 양과 pH 7.4 인산염 완충액으로 100 mL로 해서 교반하고 여과하여, 여액 0.1 mL를 시험관에 정확하게 취하고, pH 8.0의 인산염 완충액 5 mL를 정확하게 가하여 혼합 한 후, 플루오레스카민 0.100 g을 비수 적정용 아세톤 100 mL에 용해한 액 1 mL를 정확하게 가하여 혼합한 다음, 15분간 정치한다. 이들 액에 대해, 형광광도법에 의해 시험을 행하여, 여기파장 390 nm 및 형광파장 475 nm에서 형광강도를 측정하여 검량선을 작성한다. 마지막으로 DL-β-아미노이소부티르산의 잔존량(mg/dL)을 상기 검량선을 사용하여 계산한다.

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 양의 의존성을 측정하기 위해, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 양을 0.500 g으로 하고, 상기 방법과 동일한 방법으로 시험 형광강도를 측정하여 DL-β-아미노이소부티르산의 잔존량을 계산하였다.

(3) 선택 흡착율

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 사용량이 0.500 g인 경우의 α-아밀라아제 흡착시험에 있어서의 α-아밀라아제 잔존량, 및 마찬가지로 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료의 사용량이 0.500 g인 경우의 DL-β-아미노이소부티르산 흡착시험에 있어서의 DL-β-아미노이소부티르산 잔존량의 각각의 데이터를 토대로 하여, 이하의 계산식:

A=(10-Tr)/(10-Ur)

(여기에서, A는 선택 흡착율이고, Tr은 DL-β-아미노이소부티르산의 잔존량이며, Ur은 α-아밀라아제의 잔존량이다)

으로부터 계산하였다.

실시예 1

구형상의 페놀 수지(입자경=10~700 ㎛: 상품명「고기능 진구(眞球) 수지 마릴린 HF500 타입」; 군에이화학주식회사제)를 메쉬 직경 250 ㎛의 체로 체질하여 미분말을 제거한 후, 미분 제거한 구형상의 페놀 수지 150 g을 다공판이 부착된 석영제 세로형 반응관에 넣고, 질소가스 기류하에서 1.5시간에 350℃까지 승온하여, 추가로 900℃까지 6시간에 승온한 후, 900℃에서 1시간 유지하여 구형상 탄소질재료 68.1 g을 얻었다. 그 후, 질소가스(3 NL/min)와 수증기(2.5 NL/min)의 혼합가스 분위기 중, 900℃에서 부활처리를 행하였다. 구형상 활성탄의 충전밀도가 0.5 mL/g까지 감소된 시점에서 부활처리를 종료하여, 구형상 활성탄 29.9 g(수율 19.9 중량%)을 얻었다.

얻어진 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 743 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 90 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 473 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.71이었다.

얻어진 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

도 1의 곡선 C는 실시예 1에서 얻어진 구형상 활성탄을 120℃에서 2시간 진공 건조한 후에, 상기 「회절강도비(R값)」의 측정방법과 동일한 순서로 측정하여 얻어진 회절곡선이다.

실시예 2

실시예 1에서 사용한 페놀 수지(군에이화학주식회사제) 대신에, 스미토모베이클라이트주식회사제의 구형상 페놀 수지(평균 입경=700 ㎛: 상품명 「페놀 수지 구형상 경화물 ACS 시리즈 PR-ACS-2-50C」)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1에 기 재된 방법을 반복하여 구형상 활성탄을 얻었다. 수율은 26.5%였다.

얻어진 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 788 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 72 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 492 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.71이었다.

얻어진 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

실시예 3

실시예 1에서 얻어진 구형상 활성탄을 추가로 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 627 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 66 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 400 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.68이었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

실시예 4

출발재료로서 실시예 2에서 얻어진 구형상 활성탄을 사용한 것 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법을 반복하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 702 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 74 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 428 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.77이었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

실시예 5

페놀 수지 대신에 이온교환성 수지(스티렌계; 유효경=0.50~0.65 mm: 상품명 「Amberlite15WET」; 오르가노주식회사제)를 사용한 것 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법을 반복하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 765 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 82 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 485 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.69이었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

또한, 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 표면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(50배)을 도 2에 나타낸다. 더욱이, 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 단면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(200배)을 도 3에 나타낸다.

비교예 1

석유계 피치(연화점=210℃; 퀴놀린 불용분=1 중량% 이하; H/C 원자비=0.63) 68 kg과, 나프탈렌 32 kg을 교반날개가 부착된 내용적(內容積) 300 L의 내압(耐壓)용기에 넣고 180℃에서 용융 혼합을 행한 후, 80~90℃로 냉각하고 압출하여 띠형상 성형체를 얻었다. 이어서, 이 띠형상 성형체를 직경과 길이의 비가 약 1~2가 되도록 파쇄(破碎)하였다.

0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화(saponification)도=88%)을 용해하여 93℃로 가열한 수용액 중에, 상기의 파쇄물을 투입하여 교반분산에 의해 구상화(球狀 化)한 후, 상기의 폴리비닐알코올 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하고, 20℃에서 3시간 냉각해서 피치의 고화(固化) 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형상 피치 성형체 슬러리(slurry)를 얻었다.

대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형상 피치를 유동상을 사용하여 가열 공기를 통과하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지해서 산화하여 열에 대해 불융성인 다공성 구형상 산화피치를 얻었다. 얻어진 다공성 구형상 산화피치의 산소 함유율은 14 중량%였다.

계속해서, 다공성 구형상 산화피치를 유동상을 사용하여 50 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중 900℃에서 170분간 부활처리하여 구형상 활성탄을 얻고, 더욱이 이것을 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 647 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 84 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 546 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.22였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

도 1의 곡선 A는 비교예 1에서 얻어진 표면개질 구형상 활성탄을 120℃에서 2시간 진공 건조한 후에, 상기 「회절강도비(R값)」의 측정방법과 동일한 순서로 측정하여 얻어진 회절곡선이고, 도 1의 곡선 B는 비교예 1에서 얻어진 표면개질 구 형상 활성탄 200 mg에 이온교환수 2~3방울을 적하하여 페이스트형상으로 하고, 그 페이스트형상 표면개질 구형상 활성탄에 관하여 동일하게 측정하여 얻어진 회절곡선이다.

또한, 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 표면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(50배)을 도 4에 나타낸다. 더욱이, 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 단면구조를 나타내는 주사형 전자현미경사진(200배)을 도 5에 나타낸다.

비교예 2

구형상 활성탄의 산화처리 및 환원처리를 행하지 않는 것 이외에는, 비교예 1에 기재된 방법을 반복하여 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 구형상 활성탄의 회절각(2θ) 15°에 있어서의 회절강도는 651 cps이고, 회절각(2θ) 35°에 있어서의 회절강도는 81 cps이며, 회절각(2θ) 24°에 있어서의 회절강도는 548 cps였다. 따라서, 회절강도비(R값)는 1.22였다.

얻어진 구형상 활성탄의 특성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.

상기 표 1에 기재된 「세공용적(Hg pore)」은 수은 압입법에 의해 구한 세공직경 20~1000 nm 범위의 세공용적에 상당한다.

상기 표 1에 기재된 「SSA(BET식)」는 참고로서 기재한 비표면적의 측정값으로, 이하의 방법에 의해 측정하였다.

랑뮤어식에 의한 비표면적의 측정과 동일하게 하여 -196℃에서 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료에 질소를 흡착시켜, 질소분압과 흡착량의 관계(흡착등온선)를 측정한다.

질소의 상대압력을 p, 그 때의 흡착량을 v(㎤/g STP)로 하여 BET 플로팅을 행한다. 즉, 세로축에 p/(v(1-p)), 가로축에 p를 취하여, p가 0.05~0.3의 범위에서 플로팅하고, 그 때의 기울기 b(단위=g/㎤) 및 절편c(단위=g/㎤)로부터, 비표면적 S(단위=㎡/g)는 이하의 식에 의해 구해진다.

여기에서, MA는 질소분자의 단면적으로 0.162 n㎡를 사용하였다.

약리효과 확인시험 1: 신질환의 개선작용

신장의 3/4을 적출하여 제작한 신부전 모델 랫트를 사용하여, 본 발명의 경구투여용 흡착제 투여에 의한 신부전에 대한 약리효과 확인시험을 행하였다. 시료로서는 상기 실시예 1 및 실시예 3에서 얻어진 경구투여용 흡착제를 사용하였다. 확인시험은 모델 랫트 제작으로부터 6주일 경과시점에서 군 사이에 편차가 없도록, 대조군(6마리; 이하 C1군이라고 부른다), 실시예 1의 경구투여용 흡착제 투여군(6마리; 이하 P1군이라고 부른다) 및 실시예 3의 경구투여용 흡착제 투여군(6마리; 이하 P2군이라고 부른다)으로 나눴다.

각 군에 분말사료를 주었다. 각 군에 대한 급이량(給餌量)은 C1군의 2~3일간의 평균 섭이량(攝餌量)을 기준으로 하여 결정하였다. P1군 및 P2군에 대해서는 상기 C1군과 동일한 분말사료에, 경구투여용 흡착제 5 중량%를 추가 혼합하여 주었다. 경구투여용 흡착제의 투여를 개시 후 8주째에, 혈청 중의 크레아티닌, 요소 질 소, 요 중의 크레아티닌, 크레아티닌·클리어런스 및 단백 배설량을 측정하였다. 또한, 신장을 적출하지 않은 정상 랫트(6마리)에 대해서도 동일한 실험을 행하였다(정상군).

결과를 도 6~도 9에 나타낸다. 혈청 중의 크레아티닌(도 6) 및 요소 질소(도 7)는 C1군에 비해 P1군 및 P2군에 있어서, 투여 개시 후 8주일 경과시에서 각각 유의하게 낮은 값을 나타내었다. 신기능의 지표인 크레아티닌·클리어런스(도 8)는 C1군에 있어서 저하가 인지되고, P1군 및 P2군에 있어서는 C1군에서 인지된 저하에 대해 유의한 억제가 인지되었다. 한편, 요세관 기능의 지표가 되는 단백 배설량(도 9)은 C1군에서 증가가 인지되었지만, P1군 및 P2군에 있어서는 그 증가를 유의하게 억제하는 것이 인지되었다. 또한, 요 중의 크레아티닌에 대해서도 동일한 결과가 얻어졌다.

이상의 결과로부터, 본 발명의 경구투여용 흡착제는 만성 신부전의 진행을 억제, 또는 개선하여, 신기능의 저하를 방지 및 유지할 수 있는 것이 명확해졌다.

약리효과 확인시험 2: 간질환의 개선작용

사염화탄소 유발 간질환 모델 랫트를 사용하여, 본 발명의 경구투여용 흡착제의 투여에 의한 간질환에 대한 약리효과 확인시험을 행하였다. 시료로서는 상기 실시예 1 및 실시예 3에서 얻어진 경구투여용 흡착제를 사용하였다.

구체적으로는 Sprague-Dauley 랫트(일본크레아제; 수컷 7주령)를 사용하여, 사염화탄소를 12 mg/kg의 양으로 주 2회의 비율로 본 약리효과 확인시험의 종료시 까지(약 4개월간) 피하투여를 계속하였다. 사염화탄소의 투여 개시 2개월 후에 간기능의 저하가 확인되었기 때문에, 병태가 군 사이에 편차가 없도록, 대조군(6마리; 이하 C2군이라고 부른다), 실시예 1의 경구투여용 흡착제 투여군(6마리; 이하 Q1군이라고 부른다) 및 실시예 3의 경구투여용 흡착제 투여군(6마리; 이하 Q2군이라고 부른다)으로 나눴다.

각 군에 분말사료를 주었다. 각 군에 대한 급이량은 C2군의 2~3일간의 평균 섭이량을 기준으로 하여 결정하였다. Q1군 및 Q2군에 대해서는 상기 C2군과 동일한 분말사료에 경구투여용 흡착제 5 중량%를 추가 혼합하여, 군을 나눈 후 2개월간 투여하였다. 사염화탄소를 투여하지 않는 정상 랫트에 대해서도 동일한 실험을 행하였다(정상군).

경구투여용 흡착제 투여를 개시한 후 투여실험이 완료될 때까지의 약 2개월간에 걸쳐, ICG(Indocyanine green; 인도시아닌 그린), GOT(glutamic-oxaloacetic transaminase; 글루타민산-옥살로초산 트랜스아미나아제) 및 GPT(glutamic-pyruvic transaminase; 글루타민산 피루빈산 트랜스아미나아제)를 측정하였다. 경구투여용 흡착제의 투여 개시 2개월 후의 결과를 도 10(ICG), 도 11(GOT) 및 도 12(GPT)에 나타낸다. 간 실질기능을 반영하는 ICG 테스트를 비교하면, C2군에 비해 Q1군 및 Q2군은 모두 유의하게 낮은 값을 나타내었다. 더욱이, 일탈(逸脫)효소인 GOT 및 GPT에서도 C2군에 비해 Q1군 및 Q2군은 모두 유의하게 낮은 값을 나타내었다.

이상의 결과로부터, 본 발명의 경구투여용 흡착제는 간기능의 저하를 개선할 수 있는 것이 명확해졌다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제는 특이한 세공구조를 가지고 있기 때문에, 경구 복용한 경우에 소화효소 등의 체내의 유익성분의 흡착성이 적음에도 불구하고, 유독한 독성물질(Toxin)의 소화기계 내에 있어서의 흡착성능이 우수하다고 하는 선택 흡착특성을 가져, 종래의 경구투여용 흡착제와 비교하면 상기의 선택 흡착특성이 현저히 향상된다.

본 발명의 경구투여용 흡착제는 신질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 흡착제로서 사용할 수 있다.

신질환으로서는 예를 들면 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 신증증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 신증, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 또는 고혈압증후군, 또는 상기의 원질환에 동반되는 속발성 신질환, 추가로 투석 전의 경도 신부전을 들 수 있고, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 사용할 수 있다(「임상신장학」아사쿠라서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로가와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」의학서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).

또한, 간질환으로서는 예를 들면 극증 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제 알레르기성 간장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 대사이상, 또는 기능이상을 들 수 있다. 그 밖에, 체내에 존재하는 유해물질에 의한 병, 즉, 정신병 등의 치료에도 사용할 수 있다.

이상 본 발명을 특정 태양에 따라 설명하였지만, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (20)

1. 직경이 0.01~1 mm이고, 랑뮤어의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적이 1000 ㎡/g 이상이며, 그리고 식(1):

   R=(I₁₅-I₃₅)/(I₂₄-I₃₅) (1)

   [식 중, I₁₅은 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 15°에 있어서의 회절강도이고, I₃₅는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 35°에 있어서의 회절강도이며, I₂₄는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도이다]

   으로 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제.
2. 제1항에 있어서, 세공직경 7.5 ∼ 15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g 미만인 구형상 활성탄으로 되는 경구투여용 흡착제.
3. 제1항에 있어서, 비산화성 가스 분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 탄소화 수율이 40 중량% 이상인 열경화성 수지를 탄소원으로 하여 제조되는 구형상 활성탄으로 되는 경구투여용 흡착제.
4. 직경이 0.01 ∼ 1 mm이고, 랑뮤어의 흡착식에 의해 구해지는 비표면적이 1000 ㎡/g 이상이며, 전체 산성기가 0.40 ∼ 1.00 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.40 ∼ 1.10 meq/g이며, 그리고 식(1):

   R=(I₁₅-I₃₅)/(I₂₄-I₃₅) (1)

   [식 중, I₁₅은 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 15°에 있어서의 회절강도이고, I₃₅는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 35°에 있어서의 회절강도이며, I₂₄는 X선 회절법에 의한 회절각(2θ)이 24°에 있어서의 회절강도이다]

   으로 구해지는 회절강도비(R값)가 1.4 이상인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제.
5. 제4항에 있어서, 세공직경 7.5 ∼ 15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g 미만인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 경구투여용 흡착제.
6. 제5항에 있어서, 비산화성 가스 분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 탄소화 수율이 40 중량% 이상인 열경화성 수지를 탄소원으로 하여 제조되는 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 경구투여용 흡착제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는, 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 간질성 신염, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압 및 투석 전의 경도 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 신질환의 치료 또는 예방제.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는, 투석 전의 경도 신부전의 개선 또는 요독증성 물질의 제거제.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는, 만성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 약제 알레르기성 간장애 및 원발성 담즙성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환의 치료 또는 예방제.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제와 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 간질성 신염, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압 및 투석 전의 경도 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 신질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제와 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 투석 전의 경도 신부전의 개선 또는 요독증성 물질의 제거용 의약 조성물.
12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제와 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 만성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 약제 알레르기성 간장애 및 원발성 담즙성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제

Images