DE2461985C3

DE2461985C3 - Pepsininhibierendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE2461985C3
Application number: DE2461985A
Authority: DE
Inventors: Chester Dominic Martinsville N.J. Szymanski
Original assignee: National Starch and Chemical Corp
Current assignee: Ingredion Inc
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-22
Publication date: 1982-03-04
Also published as: DE2450148A1; DE2461985A1; JPS5070587A; US3893890A; FR2248053B1; DE2450148C3; DE2461985B2; CA1036071A; JPS5645590B2; DE2450148B2; CH610907A5; GB1442568A; FR2248053A1

Description

Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbares Arzneimittel zur Inhibierung der Pepsinwirkung, enthaltend ein wasserlösliches Polymeres aus einem sulfonierten Homopolymeren von Styrol bzw. Copolymeren von Styrol und Methylmethacrylat oder einem Salz da^on mit einem Substitutionsgrad von 0.7 bis 1,3 Sulfonatgruppen je Styroleinheit und einem mittleren Molekulargewicht von über 600 bis 7 000 000 als Wirkstoff.

Durch Anwendung dieses Arzneimittels erreicht man eine Inhibierung einer bestimmten Enzymwirkung, indem man das Enzym in wäßrig-saurer Lösung der Einwirkung des wasserlöslichen sulfonierten Polymeren aussetzt. Das Pepsin wird in wäßrigem Medium bei einem pH unter 5,0 mit dem wasserlöslichen sulfonier ten Polystyrol behandelt Wegen des hervorragenden Pepsininhibierungsvermögens sind diese sulfonierten Polystyrole gute antiulcerogene Mittel.

Der Ausdruck »Pepsin« umfaßt alle proteolytischen Enzyme der zu den Proteinasen (Endopeptidasen) gehörenden Klasse von Verbindungen, die am aktivsten bei sauren pH-Werten (pH 1 - 5) sind und normalerweise als Katalysatoren bei der Hydrolyse von Proteinen zu wirken vermögen. Diese Enzyme finden sich normalerweise in der Magenschleimhaut höherer Lebewesen und werden im Magensaft abgesondert. Pepsin wird auch technisch aus Magenschleimhaut hergestellt.

In E. Bernoulli, H. Lehmann: Obersicht der gebräuchlichen und neueren Arzneimittel (1*167), S. 172, werden Anionenaustauscher zur Adsorption der Salzsäure des Magensaftes beschrieben, wobei die neutralisierende Kraft der Anionenaustauscher aber relativ gering im Vergleich zu den chemischen Antacida ist Abgezielt wird auf die Bindung der Wasserstoffionen im Magen, die dann im Darm wieder abgegeben werden, während gleichzeitig eine Bindung von Pepsin erfolgen kann. Als spezieller Anionenaustauscher wild Polyamin-methylen-Resin genannt, nämlich ein Polyäthylenporyamihoderivat von Diphenyldimethylmethan und Formaldehyd. Ein weiteres Präparat bezieht sich auf polymere

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Äthylenamine.

Es handelt sich bei solchen Anionenaustauschem um Festkörper, die meist in Körnerform vorliegen und aus einem dreidimensionalen wasserunlöslichen hochmolekularen Gerüst bestehen (s. Römpp). Weiterhin ist der Wirkungsmechanismus dieser Anionenaustauscher im Magensaft anders als bei der vorliegenden Erfindung. Das erfindungsgemäße Mittel ist nicht zur Bindung und Entfernung von Pepsin aus dem Magen vorgesehen, wie dies durch Adsorption von Pepsin durch Ionenaustauscherharze stattfinden würde. Die Entfernung von Pepsin aus dem Magen würde nur dazu führen, daß noch mehr Säure und mehr Pepsin durch das System gebildet werden, wie man dies normalerweise mit Antaciden erreicht

Im Gegensatz dazu erreicht man mit der erfindungsgemäßen Zubereitungsform eine Inhibierung der Aktivität des Vorganges, wodurch unerwünschte Wirkungen des Pepsins im Magen vermieden werden, während das meiste von dem Pepsin im Magen gehalten wird, so daß die Bildung von mehr Säure und/oder mehr Pepsin vermieden wird. Der natürliche Mechanismus, der die Erzeugung von Magensaft und Säure beschränkt wird deshalb nicht gestört

Wenn man weiterhin die flüssige Zubereitungsform gemäß der Erfindung, wonach beispielsweise das Polystyrolsulfonat in den Körper eingebracht wird, anwendet ergibt sich eine Auskleidung der Magenwände; dieser Vorteil ist nur durch die erfindungsgemäße Zubereitungsform erzielbar: diesen Effekt kann man nicht durch Anionenaustauscherharze erreichen, die entweder im Gesamtbereich des Magens verbleiben oder relativ schnell durch das System hindurchgehen.

In »GEHES CODEX«. I960, S. 832. wird ein pulverförmiges und in Beuteln abgepacktes Gemisch aus polystyrolsulfosaurem Ammonium, polystyrolsulfo· saurem Kalium und Quellmittel beschrieben, das als Mittel gegen kardiales Odem, kardial bedingter Ascites. nephrotisches Syndrom. präeklamptische Ödeme, essentielle Hypertonie. Adipositas, Epilepsie eingesetzt wird. Es werden dort keine Angaben über den Sulfonierungsgrad, die Wasserlöslichkeit und den Polymerisationsgrad gemacht. Aufgrund seiner unterschiedlichen Wirkungsweise handelt es sich offensichtlich um ein anderes Produkt als das erfindungsgemäße Produkt.

Es ist bekannt, verschiedene Polyelektrolyte. wie Amylosesulfat. Amviopectinsulfat. Polyvinylsulfat und Hyaluronsäure, als Enzyminhibitoren zu verwenden. Jedoch bestand ein Bedarf an einem Produkt, das als Pepsininhibitor wirksamer ist als die bisher eingesetzter. Produkte.

Die Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines besser wirksamen Mittels zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bei Men sehen oder Tieren zur Inhibierung der Pepsinwirkung

Die Aktivität zur Inhibierung der Pepsiriwirkung mit diesem Arzneimittel kann in vorteilhafter Weise dadurch veranschaulicht werden, daß man das aktive Pepsin in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert unter 5.0 der Einwirkung eines Wasserlöslichen sulfonierten Polystyrolhomo- oder -copolymeren in Form der Säure oder eines Salzes mit einem Molekulargewicht von wenigstens 600 und einem Substitütiönsgfäd Von etwa 0,7 bis etwa 1,3 Sulfonatgruppen je Styroleinheit aussetzt

Die inhibierung der Pepsinwirkung durch die Copolymeren ist zwar schlechter als bei dem bekannten

Arnylopectinsulfat, jedoch weisen die Copolymeren im unteren Mol-Gewichtsbereich, d. h. zwischen 600 und etwa 500 000, genau wie die entsprechenden Homopolymeren eine wesentlich geringere Viskosität und bessere Löslichkeit als Amylopectinsulfat auf, was angesichts der Schwierigkeiten, die mit hochviskosen, schwerlöslichen Präparaten verbunden sind, alleine als technischer Fortschritt gewertet werden muß.

Darüber hinaus haben sich die Copolymeren generell (auch die höhermolekularen) in gewissen Fällen als besser verträglich mit anderen Bestandteilen erwiesen und besitzen eine längere Verweiizeit im Magen.

Es wird vermutet, daß Magengeschwüre hauptsächlich durch die Digestion der Schleimhaut durch das Pepsin des Magensaftes verursacht wird. Eine Senkung dieser Digestionswirkung, beispielsweise durch eine Pepsininhibierung, würde die Ursache der Digestionswirkung beseitigen und die Heilung ermöglichen. Pepsin kann auch durch Erhöhen des pH des Magensaftes auf etwa 5 inaktivier* werden. Das verursacht aber eine Reaktion des Körpers derart daß mehr Säure produziert wird, und die erhöhte Säuremenge hebt die Wirkung der Erhöhung des pH auf. Diese Wirkung wird von den Polystyrolsulfonaten, die schwache Neutralisatoren sind, nicht erzeugt Normalerweise wird, wenn r> eine hohe Azidität den Pförtnerteil des Magens erreicht, eine weitere Sekretion von Magensaft inhibiert Dieser Mechanismus kann durch die Verwendung von puffernden Mitteln zur Erhöhung des pH gestört werden, wohingegen Polystyrolsulfonat die Wirkung senkt und j·, den natürlichen Mechanismus, der die Erzeugung von Magensaft und Säure beschränkt nicht stört.

Zur Herstellung der Copulymeri.ii werden Methylmethacrylat und Styrol copol>mirisiert und das dabei entstehende Copolymere sulfoniert L ε Sulfonierungs- r. derivate der Polymeren in den erfindungsgemäßen Mitteln haben mittlere Molekulargewichte von 600 und darüber, vorzugsweise 500 000 oder darüber. Ein besonders bevorzugter Molekulargewichtsbereich ist 500 000 bis 7 000 000 v,

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können in den Mitteln Salze von sulfonierten! Polystyrol mit Molekulargewichten in dem Bereich /wischen etwa 600 und etwa 1600, die dialysiert und gefriergetrocknet sind, verwendet werden. Diese j> sulfonierten Polystyrolderivate zeichnen sich ebenso wie die obenerwähnten hochmolekualren Salze von sulfoniertem Polystyrol durch ihr Vermögen, die überraschend starken pepsininhibierenden Eigenschaften /υ rt'twickeln. aus. vi

Zu ilen Salzen von sulfoniertem Polystyrol, die zur Herstellung der Mittel gemäß der Erfindung verwend bar sind, gehören diejenigen, die die folgenden Kationen besitzen Natrium, Calcium. Kalium. Ammonium, Tetr.i methylammonium tisw v,

Da Pepsin be pH Werten zwischen 1.0 und etwa 5.0 reakti\ ist und bei pH-Werten über etwa 5,0 entaktiviert wird, und da der normale pH Wert von Magensaft zwischen I und } liegt, ist es :>icht notwendig, die pepsininhibierenden Polyeleklrolyte vor ihrer Verwen «1 dung gemäß der Erfindung zu neutralisieren. Daher können gemäß der Erfindung auch die Säureforrnen der hochmolekularen sulfonierten Polystyrole als Pepsininriibitoren verwendet werden.

Für die Auswahl des Pepsininhibitors sind der Grad der Sulfonatgruppensubstitution je Styroleinheit und das mittlere Molekulargewicht besonders wesentliche Kriterien, Bei der praktischen Anwendung der Erfin* dung werden daher voraugsweise Natriumsalze von sulfoniertem Polystyrol mit einem Substitutionsgrad in dem Bereich von 0,7 bis 1,3 und einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 500 000 und 7 000 000 oder darüber verwendet

Sulfonierte Polystyrole mit Molekulargewichten von 600 bis 500 000 sind zwar etwa so wirksam wie sulfoniertes Amylopectin, gewisse physikalische Eigenschaften, wie beispielsweise niedrige Viskosität oder bessere Löslichkeit, können diese Produkte aber dem Amylopectinsulfat als aritiulcerogene Verbindungen überlegen machen.

Die Herstellung der sulfonierten Styrolpolymeren und -copolymeren erfolgt um besten in der Weise, daß mrn das Grundpolymer nach dem folgenden bekannten Verfahren synthetisiert, nämlich nach dem in der US-PS 30 72 618 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Addukten einer Phosphorverbindung und Schwefeltrioxyd.

Die Inhibierung der Pepsinwirkung läßt sich in einfacher Weise dadurch aufzeigen, daß man das Pepsin in einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert zwischen 1,5 und 5,0 und bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 0 bis etwa 60⁰C der Wirkung eines wasserlöslichen sulfonierten Polystyrolhomo- oder copolymer oder eines Salzes davon aussetzt

Die Konzentration eis verwendeten Pepsininhibitors variiert natürlich mit der Art und dem Molekulargewicht des Polymers, der beabsichtigten Verwendung und der dabei vorliegenden Bedingungen, der normalerweise zu erwartenden Digestionsgeschwindigkeit d. h. der Aktivität des Pepsins, und dem gewünschten Ausmaß der Inhibierung. Beispielsweise ist die Menge an Inhibitor, die normalerweise für eine Verwendung beim Menschen erforderlich ist. meist beträchtlich verschieden von derjenigen, die für andere Verwendungen, beispielsweise nicht-medikamentöse, Industrieverfahren, tierärztliche Behandlungen usw, erforderlich sind. Die Wahl der wirksamsten Konzentration für eine bestimmte Anwendung bleib' daher dem Praktiker überlassen.

Die pepsininhibierenden Salze von hochmolekularen sulfonierten Polystyrolen ode^r den Säureformen des sulfonierten Polystyrols können gemäß der Erfindung in einer Tablette. Dragee oder Kapsel oder einem flüssigen Präparat, wie eir em Elixier, zur Behandlung eines H-irch Pepsin erzeugten IJlcus verwendet werden.

Für die Hersteilung irgenswelcher fester pharmazeutischer Präparate kann der Inhibitor einfach mit einem herkömmlichen Bindemitu i wie beispielsweise Glucose. Maissirup. Gummiakajiim. Gelatine. Stärke usw ; einem üblichen Zerfal!sb;schleuniger beispielsweise Maisstärke. Kartoffelstär<e. Methylcellulose. Agar u.dgl.; einem bekannten Gleitmittel, beispielsweise Talk. Magnesiumstearat. Natrnimbenzoat. leucin usw. vermischt werden. Außerdem können erforderlichen falls andere Hilfsstoffe. wie Träger oder Verdünniir.gs mittel, flüssige Extrakte. Tinkturen, Öle und färbende Mittel zugesetzt werden

Beispielsweise können ft:r die Herstellung antiulcerogener Elixiere für eine orale Verwendung die Pepsininhibitoren gemäß der Erfindung einfach in die Primär·¹ flüssigkeit, wie ein wäßrig alkoholisches Gemisch, das noch Glycerin oder Sorbit und zuweilen Sirup oder Süßungsmittel sowie gegebenenfalls weitere Zusätze der oben beschriebenen Art enthalten kann, einrührt. Natürlich kann auch ein Puffer zugesetzt werden₍ wenn aus irgendeinem bestimmten Grund, beispielsweise um

eine Reizung der Schleimhautmembranen des Mundes während des Schluckens des Produktes zu verhindern, eine Lösung mit einem Gleichgewichts-pH von beispielsweise 4,5 zweckmäßig erscheint.

Versuche in vitro haben ergeben, daß für die orale Verabreichung bei Menschen eine Dosierung von 0,020 bis 1,000 g geeignet ist

Die Wirkung, d. h. das Ausmaß der Inhibierung der Pepsinwirkung durch die Pepsininhibitoren gemäß der Erfindung, kann nach irgendeinem bekannten Prüfverfahren erfolgen, beispielsweise indem man den Grad der Hydrolyse eines Proteinsubstrats, wie säuredenaturiertem Hämoglobin, mißt Solche Prüfmethoden beruhen im allgemeinen auf kolorimetrischen oder spektrophotometrischen Messungen der Spaltprodukte. Übliche Bedingungen für den Test sind ein pH-Wert zwischen etwa 1,5 und 5,0 und eine Temperatur von 37" C, die über eine Zeit von Ve bis 4 Stunden beibehalten werden. Gewöhnlich wird eine Einheit der Pepsinwirkung definiert als diejenige Menge an Enzym, die erforderlich ist, um unter den Prüfbedingungen eine Zunahme der Absorption von 0,001 je Minute zu erzeugen. Eine typische spektrophotometrische Methode ist die von M. L Anson, Journal of Physiology, 22, 79 (1938) entwickelte, bei der ein Hämoglobinsubstrat verwendet wird.

Weitere Informationen über herkömmliche Methoden zur Prüfung einer Pepsinaktivität können u. a. aus Boyle, The Enzymes, Bd. Ill und IV, Hydrolysis: Peptide Bonds, 3. Aufl. (1971) erhalten werden.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung besitzt eine Anzahl von Vorteilen. Beispielsweise ist es ein einfaches und wirksameres Mittel zur Bekämpfung von Magenoder Zwölffingerdarmgeschwüren; wegen der geringen Kosten der Herstellung der Salze der sulfonierten Polystyrole ist es ein wirksames Mittel zur Inhibierung der Pepsinwirkung; und wegen der einzigartigen Pepsininhibierungseigenschaften dieser Salze leicht in jedem Fall, wo Pepsin anwesend ist beispielsweise für die Herstellung von Medikamenten für Magenbeschwerden. Diese und andere Vorteile werden im folgenden näher erläutert.

Verj'Ieichsversuch

Dieses Beispiel veranschaulicht die gute Eignung eines wasserlöslichen Salzes eines hochmolekularen sulfonierten Polystyrols als Pepsininhibitor und seine Überlegenheit gegenüber einem normalerweise verwendeten Amylopectinsulfat von hohem Molekulargewicht

In diesem Fall wurden ein Natriumsdlz eines sulfonierten Polystyrols, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 de. US-PS 30 72 618 hergestellt war und ein Molekulargewicht von etwa 7 000 000 und einen Substitutionsgrad von 1.0 hatte, und ein herkömmliches Amylopectinsulfat das nach dem Verfahren der US-PS 34 Λ] 558 hergestellt war und ein Molekulargewicht von etwa 60 000 000 und einen Substitutionsgrad von 1.5 hatte, auf ihr Vermögen zur Inhibierung der Pepsinwirkung getestet, wie unten beschrieben.

Um das Ausmaß der Irtibierung der Pepsinwirkung jeder der Testproben und der Vergleichsproben genau abschätzen zu können, wurde zunächst eine Bewertungskurve htrgestdlt Diese Kurve fußte auf den Werten, die durch Ufriiietzen variierender Mengen an Pepsin mit einer bestimmten Menge an Hämoglobin

unter Verwendung der »Anson«-Prüftnethode wie folgt erhalten waren:

Teil I
Herstellung der Bewertungskurve

8 Proben, die verschiedene Mengen in dem Bertich von 0,4 bis 8,0 μg eines dreimal umkristallisierten im Handel erhältlichen Pepsins zusammen mit einer konstanten Menge an Hämoglobin enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

Stufe 1

Die variierte Pepsinmenge in 1 ml 0,01 m Salzsäure (pH 2,0) wurde in ein 20-ml-ReagenzgIas eingebracht

Stufe 2

Noch 1 ml Salzsäure wurde dem Reagenzglas zugesetzt

Stufe 3

Der Inhalt des Reagenzglases wurde 20 Minuten gerührt, und eine wäßrige Lösung, die 75 mg im Handel erhältliches Hämoglobin in 5 ml Lösung in destilliertem Wasser, dessen pH durch Zugabe von Salzsäure auf 2,0 eingestellt war, enthielt wurde .zugesetzt Der Inhalt des

i'i Reagenzglases wurde kurz gerührt, and die gebildete Lösung wurde 2 Stunden bei 37° C inkubiert.

Stufe 4

ü Eine Suspension, die 10 mg Amylopectinsulfat in 1 ml 0,01 m Salzsäure enthielt wurde der inkubierten Lösung zugesetzt um einer etwaigen merklichen Verfärbung, die nur der Anwesenheit eines bestimmten Inhibitors in einem bestimmten Test zuzuschreiben ist zu kompen-

4(i sieren.

Stufe 5

Die beiden in dem Reagenzglas enthaltenen Lösun-

4Ί gen wurden 30 Sekunden gerührt, wonach 1,0 ml einer 20%igen wäßrigen Perchlorsäurelösung zugesetzt wurde. Der Inhalt des Reagenzglases wurde wieder kurz gerührt, und die erhaltene Lösung wurde filtriert Dann wurde 1,0 ml des Filtrats zu 10,0 ml einer 0,! m

ίο Acetatpufferlösung aus einer Kombination von Essigsäure und Nati iumacetat im Verhältnis 1 :1 zugesetzt.

Der Grad der Pepsinaktivität ergibt sich ans der Menge an Hämoglobin, die unter den oben beschriebenen Bedinungen digeriert wird. Die digerierte relative

>■> Menge an Hämoglobin wird aus der optischen Absorption des nicht durch die PerchlOi-säure gefällten Materials bei 275 nm (Nanometer) bestimmt

Die Absorption der in der obigen Stufe 5 erhaltenen Lösung wurde bei der angegebenen Wellenlänge von

mi 275 nm an einem Beckman DU Spektrophotometer abgelesen. In jedem Fall wurde der tatsächliche spektrophotometrische Meßwert kofrigiefi, indem man 0,050, den bei einer in gleicher Weise erhaltenen Leerprobe, in der das Pepsin fortgelassen war, erhaltenen WeI, abzog.

Die in den 8 Proben verwendeten variierenden Mengen an Pepsin und die korrigierten Absorptionswerte bei der angegebenen Wellenlänge waren:

7	Probe	b	C	d	e	8	g	h
a
				r

Menge an Pepsin 0,4 0,8 1,0 1,2 1,6 2,0 4,0 8,0

Absorption (275 nm) 0,011 0,037 0037 0,064 0,095 0,116 0,234 0,322

10

15

Die oben zusammengestellten Werte wurden zur Auftragung der Bewertungskurve verwendet, indem der Iogio der variierenden Mengen an Pepsin als eine Koordinate und die entsprechenden korrigierten Absorptionswerte für die andere Koordinate verwendet wurde. Unter Zulassung einer sehr geringeren mittleren Abweichung, insbesondere in dem Gebiet der außerordentlich niedrigen Pepsinkonzentrationen, wurde eine, die so in dem Bereich von 1,0 bis 8 μg Pepsin erhaltenen Punkte verbindende gerade Linie gezogen. In dem niedrigeren B?^r?i?ⁿ vnn Q his 1/1 ιισ Pp.ncin wirrt fjpr logio der Pepsinkonzentration gegen den logio der Absorption aufgetragen, so daß eine Gerade erhalten wird. Diese Bewertungskurve zeigte das normalerweise zu erwartende Ausmaß der Pepsinaktivität in Abwesenheit eines Inhibitors unter Normalbedingungen.

25 Teil II

Bestimmung der Inhibierung

Um die Inhibierungseigenschaften des erwähnten Natriumsalzes von sulfoniertem Polystyrol und des zum Vergleich verwendeten Amylopectinsulfats zu bestimmen, wurden die oben für die Herstellung der Bewertungskurve angewandten Verfahrensstufen wiederholt mit der Abweichung, daß in jedem Fall in Stufe 2 10 mg des angegebenen Inhibitors, in 1 ml 0,01 m Salzsäure gelöst, zugesetzt wurden und in Stufe 4 der Inhibitor fortgelassen wurde. Nach dem für die Bewertungskurve angewandten Verfahren wurde auch eine Vergleichsprobe hergestellt Nach Beendigung der Stufe 5 betrugen die Absorptionswerte des Filtrats der gepufferten Versuchsprobe und des Vergleichsinhibitors bei 275 nm 0,064 bzw. 0,174. Diese Werte wurden dann auf 0,008 bzw. 0,121 korrigiert, indem man die bei den entsprechenden Leerproben ohne Pepsin erhaltenen Werte substrahierte. Unter Verwendung der obenerwähnten korrigierten Absorptionswerte wurde dann die Bewertungskurve verwendet, um die Pepsinaktivität in jeder Probe zu bestimmen. Diese Werte wurden dann in eine Gleichung eingesetzt, um die Inhibierungseigenschaft der getesteten Substanz zu bestimmen. Diese Gleichung ist:

% Inhibierung = 11-

Pepsinaktivität
mit Inhibitor

Vergleichspepsinaktivität

•100

Wenn die aus den Tests mit dem Natriumsalz des sulfonierten Polystyrols und dem Amylopectinsulfat erhaltenen Werte in die obige Gleichung eingesetzt wurden, ergab sich die prozentuale Inhibifcrung für die Testprobe zu 97 und diejenige für das Amylopectinsulfat zu 70. Daraus ergibt sich, daß das Vermögen des sulfonierten Polystyrols zur Inhibierung der Pepsinaktivität beträchtlich größer ist als dasjenige des im Handel als Inhibitor erhältlichen Amylopectinsulfats. Da tat- &s sachlich nur 3% der Aktivität Zurückbleiben, wenn sulfoniertes Polystyrol verwendet wird, während 30% zurückbleiben, wenn die gleiche Menge an Amylopectinsulfat verwendet wird, ist ersichtlich* daß Polystyrolsulfonat die Pepsinaktivität auf das 0,1 fache des bei Verwendung von Amylopectinsulfat erhaltenen Wertes senkt.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung eines weiteren Natriumsalzes eines Polystyrolsulfonats und die Zusammensetzung eines anderen Mittels gemäß der Erfindung.

Tpil II - — --

ηηϊσρη Vprolpinhivprcuphpc wiirrlp _σ — ■ — ο ·-- ·· — —-

wiederholt mit der Abweichung, daß 10 mg Natriumsalz eines Polystyrolsulfonats mit einem Molekulargewicht von etwa 500 000 statt des Natriumsalzes des sulfonierten Polystyrols mit dem Molekulargewicht 7 000 000 verwendet wurde. Die prozentuale Inhibierung der Testprobe ergab sich dabei zu 80,0%.

Beispiele 2-5

Diese Beispiele veranschaulichen die Wirkung von vier Salzen sulfonierter Polystyrole von variierenden Molekulargewichten als Pepsininhibitoren und Zusammensetzung von Mitteln gemäß de^r Erfindung.

In jedem Pepsininhibierungstcst wurde Teil II des obigen Beispiels 1 wiederholt, wobei 10 mg eines Natriumsalzes von sulfoniertem Polystyrol mit einem Molekulargewicht zwischen 1600 und 400 0OG in 1 ml 0,01 m Salzsäure verwendet wurden. Jedes verwendete Natriumsalz von sulfoniertem Polystyrol hatte einen Substitutionsgrad von 1,0 Sulfonatgruppen je StyroleinheiL Die Molekulargewichte der Salze, die betreffenden korrigierten Testwerte und die Vergleichsabsorptionswerte und die so erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Beispiel
Nr.

Molekulargewicht

Korrigierte Absorption: Test und Vergleich

prozentuale Inhibierung

3	400 000	0,089	0,260	71,0
4	70 000	0,127	0,262	62,7
5	6 000	0,190	0,329	61,5
6	1600	0,179	0,343	69,5

Die in dieser Tabelle zusammengestellten Werte zeigen deutlich, daß in jedem Fall eine beträchtliche Pepsininhibierung erfolgte.

Beispiel 6

Dieses Beispiel veranschaulicht den Gehalt eines wasserlöslichen niedrigmolekularen Salzes von sulfoniertem Polystyrol, das dialysiert und gefriergetrocknet war, als Pepsininhibitor in einem Arzneimittel gemäß der Erfindung.

in diesem FaIi war das Salz ein Natriumsaiz von sulfoniertem Polystyrol mit einem Molekulargewicht von etwa 1600 und einem Substitutionsgrad von 1,0. Das

Salz wurde zunächst über eine Zeit von 4 Stunden gegen destilliertes Wasser dialysiert und dann gefriergetrocknet, wie unten beschrieben.

Die Dialyse wurde durchgeführt, indem man eine Lösung, die 30 g des Salzes in 30 ml destilliertem Wasser enthielt, in ein Dialyserohr aus Cellophan von 4,144 χ 20,0 cm (1.625 χ 20.0 inch) einbrachte. Das Rohr wjji-de für die obengenannte Zeit in 3,79 1 (one gallon) destilliertes Wasser eingebracht Es wurde festgestellt, daß das Volumen in dem Dialyserohr auf etwa 110 ml anstieg. Das pH der so erhaltenen verdünnten Lösung wurde Vor dem Gefriertrocknen durch Zugabe einer basischen Lösung von 3,8 auf 6,5 eingestellt. Die Ausbeute an dem trockenen festen Natriumsalz von sulfoniertem Polystyrol betrug 4,7 g.

Wenn das oben beschriebene Salz auf seine Fähigkeit, die Pepsinaktivität zu inhibieren, in der in obigem Vergleichsversuch beschriebenen Weise getestet wurde,

Beispiel 7

von 16 g erzielt wurde. Wenn eine Probe des gewonnenen Salzes auf seine Fähigkeit, die Pepsinaktivität zu inhibieren, getestet wurde, war das Ergebnis etwa 73,9% Inhibierung.

Beispiel 8

Dieses Beispiel veranschaulicht die Eignung eines Ammoniumsalzes von sulfoniertem Polystyrol mit etwas

ίο höherem Substitutionsgrad und einem beträchtlich höheren Molekulargewicht als dem in dem obigen Beispiel 7 verwendeten als Pepsininhibitor gemäß der Erfindung.

In diesem Fall wurde ein im Handel erhältliches Ammoniumsalz von sulfoniertem Polystyrol mit einem Substitutionsgrad Von 1,2 und einem Molekulargewicht von etwa 10 000 nach der in Beispiel 1 angewandten Methode auf seine pepsininhibierende Wirkung getestet ινιάΐί ΘΤΐΐίβιί ein ι cätcTgcuniä Vöii ciWä

20 Inhibierung.

Dieses Beispiel veranschaulicht weiterhin die Eignung eines Salzes eines sulfonierten Polystyrols von niedrigem Molekulargewicht, das dialysiert und gefrierge* trocknet wurde, als Pepsininhibitor und die Zusammentetzung eines Mittels gemäß der Erfindung.

In diesem Fall wurde ein Ammoniumsalz eines sulfonierten Polystyrols mit einem Molekulargewicht von etwa 600 und einem Substitutionsgrad von 1,0 in der in dem obigen Beispiel 6 angewandten Weise dialysiert urj gefriergetrocknet Nach Beendigung der 4stündigen Dialysedauer zeigte sich, daß das Volumen in dem Dialyserohr auf etwa 200 ml angestiegen war. Das pH dieser Lösung wurde durch Zugabe einer basischen Lösung von 4,8 auf 64 eingestellt, und die Lösung wurde zu einem Salz gefriergetrocknet, wobei eine Ausbeute

Beispiel 9

Dieses Beispie! veranschaulicht die Eignung eines sulfonierten Copolymer von Styrol und einem anderen Monomer. Ein Copolymer aus 70% Styrol/30% Methylmethacryiat wurde bis zu einem Substitutionsgrad von etwa 0,7, bezogen auf die anwesenden Monomeren, sulfoniert Sein Molekulargewicht war etwa 400 000. Die prozentuale Inhibierung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 bestimmt und ergab sich zu 51%. Dieser Wert ist etwas niedriger als die 70%, die für das als Vergleich verwendete Amylopectinsulfat gefunden wurde, kann aber geeignet sein, wenn die physikalischen Eigenschaften derart sind, daß sich eine bessere Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen oder eine längere Zurückhaltung im Magen ergibt

Claims

Patentansprüche:

1. Oral verabreichbares Arzneimittel zur Inhibierung der Pepsinwirkung, enthaltend ein wasserlösliches Polymeres aus einem sulfonierten Homopolymeren von Styrol bzw. Copolymeren von Styrol und Methylmethacrylat oder einem Salz davon mit einem Substitutionsgrad von 0,7 bis 13 Sulfonatgruppen je Styroleinheit und einem mittleren Molekulargewicht von über 600 bis 7 000 000 als Wirkstoff.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht 600 bis 1600 beträgt

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Copolymer aus 70% Styrol und 30% Methylmethacrylat enthält, welches bis zu einem Substitutionsgrad von 0,7 sulfoniert wurde und ein mittleres Molekulargewicht von :o 400 000 besitzt