DE2461985A1

DE2461985A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2461985A1
Application number: DE19742461985
Authority: DE
Inventors: Leo Kruger; Chester Dominic Szymanski; Otto Bernard Wurzburg
Original assignee: National Starch and Chemical Corp
Current assignee: Ingredion Inc
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-22
Publication date: 1975-09-25
Also published as: DE2450148C3; US3893890A; GB1442568A; CA1036071A; DE2461985C3; JPS5070587A; CH610907A5; DE2461985B2; JPS5645590B2; FR2248053B1; FR2248053A1; DE2450148B2; DE2450148A1

Description

Dr. D. Thomsen PATE NTAN WALTS Bü RO

W. Weinkauff Telefon my 530211

Dr.l.Ruch ^⁰²¹² 2461985

Telex 5-24 303 topat

Dr. H. Agular

PATENTANWÄLTE MQnchan: Frankfurt/M.: Dr. rer. nat. D. Thomeen Dlpl.-Ing. W. Weinkauff

Dr. rar. nat. I. Ruch (Fuchahohl 71) Dipl.- Ing. Dr. H. Agular

8000 München 2 Kateer-Ludwig-Platae ³· Januar 1975

National Starch and Chemical Corporation Bridgewater, New Jersey, USA

Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Polymeres aus einem sulfonierten Homopolymeren oder Copolymeren von Styrol oder einem Salz davon mit einem Substitutionsgrad von etwa o,7 bis etwa 1,3 Sulfonatgruppen je Styroleinheit und einem mittleren Molekulargewicht über 6oo als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfssubstanzen. Durch Anwendung dieses Arzneimittels erreicht man eine Inhibierung einer bestimmten Enzymwirkung, indem man das Enzym in wäßrig-saurer Lösung der Einwirkung des wasserlöslichen sulfonierten Polymeren aussetzt. Das Pepsin wird in wäßrigem Medium bex einem pH unter 5,ο mit dem wasserlöslichen sulfonierten Polystyrol behandelt. Wegen des hervorragenden Pepsininhibierungsvermögens sind diese sulfonierten Polystyrole gute antiulcerogene

^Mittel* 509839/0868

Der Ausdruck "Pepsin" umfaßt alle pro te oly tischen Enzyme der zu den Proteinasen (Endopeptidasen) gehörenden Klasse von Verbindungen, die am aktivsten bei sauren pH-Werten (pH 1-5) sind und normalerweise als Katalysatoren bei der Hydrolyse von Proteinen zu wirken vermögen. Diese Enzyme finden sich normalerweise in der Magenschleimhaut höherer Lebewesen und werden im Magensaft abgesondert. Pepsin wird auch technisch aus Magenschleimhaut hergestellt. '

Es ist bekannt, verschiedene Polyelektrolyte, wie Amylosesulfat, Amylopectinsulfat, Polyvinylsulfat und Hyaluronsäure, als Enzyminhibitoren zu verwenden. Es wurde nun aber ein Produkt gefunden, das als Pepsininhibitor wirksamer ist.

Die Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines wirksamen und wirtschaftlichen Mittels zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bei Menschen oder Tieren zur Inhibierung der Pepsinwirkung. .·

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch das genannte Arzneimittel gelöst, mit dem man in das saure wäßrige Reaktionssystem, das das Enayr.i und das Substrat enthält, eine geringe Menge an Homopolymeren oder Copolymeren von Styrol in Form der Säure oder eines Salzes Gin])ringt. Insbesondere wurde gefunden, daß der Forderung nach einem polyelektrolytischen Nichtpolypeptidpepsininhibitor durch die Verwendung wasserlöslicher sulfonierter Polystyrolhomo- oder

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-copolymerer entsprochen wird.

Die Arbeitsweise zur Inhibierung der Pepsinwirkung mit diesem Arzneimittel besteht darin, daß man das aktive Pepsin in wäßriger·

Lösung bei einem pH-Wert unter 5*0 der Einwirkung eines wasserlöslichen sulfonierten Polystyrolhomo- oder -copolymeren in Form der Säure oder eines Salzes mit einem Molekulargewicht von wenigstens 600 und einem Substitutionsgrad von etwa 0,7 bis etwa 1,j5 Sulfonatgruppen je Styrolelnheit aussetzt.

Es wird vermutet, daß Magengeschwüre hauptsächlich durch die Digestion der Schleimhaut durch das Pepsin des Magensaftes verursacht wird. Eine Senkung dieser Digestionswirkung, beispielsweise durch eine Pepsininhibierung, würde die Ursache der Digestionswirkung beseitigen und die Heilung ermöglichen. Pepsin kann auch durch Erhöhen des pH des Magensaftes auf etwa 5 inaktiviert werden. Das verursacht aber, eine Reaktion des Körpers derart, daß mehr Säure produziert wird, und die erhöhte Säuremenge hebt die Wirkun-

ι*

gen der Erhöhung des pH auf. Diese Wirkung wird von den Polystyrolsulfonaten, die schwache Neutralisatoren sind, nicht erzeugt. Normalerweise wird, wenn eine hohe Azidität den Pförtnerteil des Magens erreicht, eine weitere Sekretion von Magensaft inhibiert. Dieser Mechanismus kann durch die Verwendung von Mitteln zur Erhöhung des pH (Puffern) gestört werden, wohingegen Polystyrolsulfonat die Wirkung senkt und den natürlichen Mechnismus, der die Erzeugung von

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Magensaft und Säure beschränkt, nicht stört.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden wasserlösliche sulfonierte Polystyrolhomopolymere und -copolymere verwendet. Maleinsäure, Acrylsäure und Methylstyrol sind geeignete Monomere, die mit Styrol copolymerisiert und dann zu verwendbaren Copolymeren sulfoniert werden können. Die SuI-fonierungsderivate dieser Polymeren, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, können Molekulargewichte von 600 oder darüber, vorzugsweise 500 000 oder darüber, haben. Ein bevorzugter Molekulargewichtsbereich ist 500 000 bis 7 000 000.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können Salze von sulfoniertem Polystyrol mit Molekulargewichten in dem Bereich zwischen etwa 6oo und etwa 16OO, die dialysiert und gefriergetrocknet sind, verwendet werden. Diese sulfonierten Polystyrolderivate zeichnen sich ebenso wie die oben erwähnten hochmolekularen Salze von sulfoniertem Polystyrol durch ihr Vermögen, die erwünschten pepsininhibierenden Eigenschaften zu entwickeln, aus.

Zn. dan Salzen von sulfoniertem Polystyrol, die zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendbar sind, gehören diejenigen, die die folgenden Kationen besitzen: Natrium, Calcium, Kalium, Ammonium, Tetramethylammonium usw.

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Da Pepsin bei pH-Werten zwischen 1,0 und etwa 5,0 reaktiv ist und bei pH-Werten über etwa 5,0 entaktiviert wird, und da der normale pH-Wert von Magensaft zwischen 1 und 3 liegt, ist es nicht
notwendig, die pepsininhibierenden Polyelektrolyte vor ihrer
Verwendung gemäß der Erfindung zu neutralisieren. Daher
können gemäß der Erfindung auch die Säureformen der hochmolekularen sulfonierten Polystyrole als Pepsininhibitoren verwendet werden. '

Für die Auswahl des Pepsininhibitors sind der Grad der SuI-fonatgruppensubstitution je Styroleinheit und das mittlere Molekulargewicht besonders wesentliche Kriterien. Bei der praktischen Anwendung der Erfindung werden daher vorzugsweise Natriumsalze von · sulfonierten! Polystyrol mit einem Substitutionsgrad in dem Bereich von 0,7 bis 1,3 und einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 500 000 und 7 000 000 oder darüber verwendet.

Sulfonierte Polystyrole mit Molekulargewichten von 600 bis
500 000 sind etwa so wirksam wie sulfoniertes Amylopectin. Gewisse physikalische Eigenschaften, wie beispielsweise niedrige
Viskosität oder bessere Löslichkeit, können diese Produkte aber
dem Λ.-nylopectinsulfat als antiulcerogene Verbindungen überlegen
machen.

Die Herstellung der sulfonierten Styrolpolymeren und -copolymeren kann in der Weise erfolgen, daß man das Grundpolymer nach ir-

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gendeinem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Masse-, Suspensions-, Lösungs- oder ßnulsionspolymerisation, synthetisiert, und die Sulfonierung der Stammverbindung kann nach dem in der US-PS 3 072 618 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Addukten einer Phosphorverbindung und Schwefeltrioxyd erfolgen.

Die Arbeitsweise nach der Erfindung zur Inhibierung der Pepsinwirkung besteht im allgemeinen einfach darin, daß man das Pepsin in einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert zwischen 1,5 und 5*0 bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 0 bis etwa 60⁰C der Wirkung eines wasserlöslichen sulfonierten Polystyrolhomo- oder copolymer oder eines Salzes davon aussetzt.

Die Konzentration des verwendeten Pepsininhibitors variiert natürlich mit der Art und dem Molekulargewicht des Polymer, der beabsichtigten Verwendung und der dabei vorliegenden Bedingungen, der normalerweise zu erwartenden Digestionsgeschwindigkeit, d.h. der Aktivität des Pepsins, und dem gewünschten Ausmaß der Inhibierung. Beispielsweise ist die Menge an Inhibitor, die normalerweise für eine Verwendung beim Menschen erforderlich ist, meist beträchtlich verschieden von derjenigen, die für andere Verwendungen, beispielsweise nicht-medikamentöse, Industrieverfahren, tierärztliche Behandlungen usw., erforderlich sind. Die Wahl der wirksamsten Konzentration für eine bestimmte Anwendung bleibt daher dem Praktiker überlassen.

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Die pepsininhibierenden Salze von hochmolekularen sulfonierten Polystyrolen oder den Säureformen des sulfonierten Polystyrols können gemäß der Erfindung entweder allein oder als Hauptwirkstoff in einer Tablette (Pille) oder Kapsel oder einem flüssigen Präparat, wie einem Eli-xier zur Behandlung eines durch Pepsin erzeugten Ulcus verwendet werden.

Für die Herstellung irgendwelcher fester pharmazeutischer Präparate kann der Inhibitor einfach mit einem herkömmlichen Bindemittel, wie beispielsweise Glucose (Maissyrup), Gummiakazium, Gelatine, Stärke usw.; einem Desintegrator, beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agar und dergl.j einem Gleitmittel, beispielsweise Talk, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Leucin usw., vermischt werden. Für irgendein bestimmtes Präparat

können außerdem gewünschtenfalls noch beispielsweise Grundsubstanzen oder Verdünnungsmittel, flüssige Extrakte, Tinkturen, Öle und färbende Mittel zugesetzt werden.

ι *

Beispielsweise können für die Herstellung antiulcerogener Elixiere für eine orale Verwendung die Pepsininhibitoren gemäß der Erfindung einfach in die Primärflüssigkeit, wie ein wäßrig-alkoholisches Gemisch, das noch Glycerin oder Sorbit und zuweilen Syrup oder Süßungsmittel sowie gegebenenfalls weitere Zusätze der oben beschriebenen Art enthalten kann, einrührt. Natürlich kann auch ein Puffer zugesetzt werden, wenn aus irgendeinem bestimmten Grund, beispielsweise um eine Reizung der Schleimhautmembranen des Mundes

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während des Schluckens des Produktes zu verhindern, eine Lösung mit einem Gleichgewichts-pH von beispielsweise 4,5 gewünscht ist.

Versuche in vitro haben ergeben, daß für eine orale Verabreichung bei Menschen eine Dosierung von 0,020 bis 1,000 g geeignet ist.

Die Wirkung, d.h. das Ausmaß der Inhibierung der Pepsinwirkung durch die Pepsininhibitoren gemäß der Erfindung, kann nach irgendeinem bekannten Prüfverfahren erfolgen, beispielsweise indem man den Grad der Hydrolyse eines Proteinsubstrats, wie säuredenaturiertem Hämoglobin, mißt. Solche Prüfmethoden beruhen im allgemeinen auf kolorimetrischen oder spektrophotometrischen Messungen der Spaltprodukte. Übliche Bedingungen für den Test sind ein pH-Wert zwischen etwa 1,5 und 5»0 und eine Temperatur von 37⁰C, die über eine Zeit von 1/6 bis 4 Stunden beibehalten werden. Gewöhnlich wird eine Einheit der Pepsinwirkung definiert'als diejenige Menge an Enzym, die erforderlich ist, um unter den Prüfbedingungen eine Zunahme der Absorption von 0,001 je Minute zu erzeugen. Eine typische spektrophotcmetrische Methode ist die von M.L. Anson, Journal of Physiology, 22, 79 (1938) entwickelte, bei der ein Hämoglobinsubstrat verwendet wird.

Weitere Informationen über herkömmliche Methoden zur Prüfung einer Pepsinaktivität können u.a. aus Boyle, The Enzymes, Bd. Ill und IV, Hydrolysis!Peptide Bonds, 3· Aufl. (1971) erhalten werden.

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Das Arzneimittel gemäß der Erfindung besitzt eine Anzahl von Vorteilen. Beispielsweise ist es ein einfaches und wirksameres Mittel zur Bekämpfung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren; wegen der geringen Kosten der Herstellung der Salze der sulfonierten Polystyrole ist es ein wirksames Mittel zur Inhibierung der Pepsinwirkung; und wegen der einzigartigen Pepsininhibierungseigenschaften dieser Salze leicht in jedem Fall, wo Pepsin anwesend ist, beispielsweise für die Herstellung von Medikamenten für Magenbeschwerden, die Herstellung von Peptonen, die Digestion von Gelatine bei der Rückgewinnung von restlichem Silber bei der Verarbeitung photοgraphischer Filme usw. .anwendbar. Diese und ■ andere Vorteile ergeben sich aus den folgenden Beispielen, die die Erfindung veranschaulichen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die gute Eignung eines wasserlöslichen Salzes eines hochmolekularen sulfonierten Polystyrols als Pepsininhibitor und seine Überlegenheit gegenüber einem normalerweise verwendeten Amylopectinsulfat von hohem Molekulargewicht.

In diesem Fall wurden ein Natriumsalz eines sulfonierten Polystyrols, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 der US-PS 3 072 618 hergestellt war und ein Molekulargewicht von etwa 7 000 000 und einen Substitutionsgrad von 1,0 hatte, und ein herkömmliches Amylope ctinsulfat, das nach dem Verfahren der US-PS 3 ^1 558 hergestellt war und ein Molekulargewicht von etwa 60 000 000 und einen Substi-

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tutionsgrad von 1,5 hatte, auf ihr Vermögen zur Inhibierung der Peps.inwirkung getestet, wie unten beschrieben.

Um das Ausmaß der Inhibierung der Pepsinwirkung jeder der Testproben und der Vergleichsproben genau abschätzen zu können, wurde zunächst eine Bewertungskurve hergestellt. Diese Kurve fußte auf den Werten, die durch Umsetzen variierender Mengen an Pepsin mit einer bestimmten Menge an Hämoglobin unter Verwendung der "Anson"-Prüfmethode wie folgt erhalten waren:

Teil I

Herstellung der Bewertungskurve - 8 Proben, die verschiedene Mengen in dem Bereich von 0,4 bis 8,0 μg eines dreimal umkristallisierten im Handel erhältlichen Pepsins zusammen mit einer konstanten Menge an Hämoglobin enthielten, wurden wie folgt hergestellt: Stufe 1 - Die variierte Pepsinmenge in 1 ml 0,01m Salzsäure (pH 2,0) wurde in ein 20 ml-Reagenzglas eingebracht. Stufe 2 - Noch 1 ml Salzsäure wurde dem Reagenzglas zugesetzt. Stufe 3 - Der Inhalt des Reagenzglases wurde 20 Minuten gerührt, nd eine wäßrige Lösung, die 75 mg im Handel erhältliches Hämoglobin in 5 ml Lösung in destilliertem Wasser, dessen pH durch Zugabe von Salzsäure auf 2,0 eingestellt war, enthielt, wurde zugesetzt. Der Inhalt des Reagenzglases wurde kurz gerührt, und die gebildete Lösung wurde 2 Stunden bei 37⁰C inkubiert.

Stufe 4 - Eine Suspension, die 10 mg Amylopectinsulfat in 1 ml 0,01m Salzsäure enthielt, wurde der inkubierten Lösung zugesetzt,

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um einer etwaigen merklichen Verfärbung, die nur der Anwesenheit eines bestimmten Inhibitors in einem bestimmten Test zuzuschreiben ist, zu kompensieren.

Stufe 5 - Die beiden in dem Reagenzglas enthaltenen Lösungen wurden 30 Sekunden gerührt, wonach Ί,Ο ml einer 20^-igen wäßrigen Perchlorsaurelosung zugesetzt wurde. Der Inhalt des Reagenzglases wurde wieder kurz gerührt, und die erhaltene Lösung wurde filtriert. Dann wurde 1,0 ml des Filtrats zu 10,0 ml einer 0,1m Acetatpufferlösung aus einer Kombination von Essigsäure und Natriumacetat im· Verhältnis 1:1 zugesetzt.

Der Grad der Pepsinaktivität ergibt sich aus der Menge an Hämoglobin, die unter den oben beschriebenen Bedingungen digeriert wird. Die digerierte relative Menge an Hämoglobin wird aus der optischen Absorption des nicht durch die Perchlorsäure gefällten Materials bei 275 nm (Nanometer) bestimmt.

Die Absorption der in der obigen Stufe 5 erhaltenen Lösung wurde bei der angegebenen Wellenlänge von 275 nm an einem Beckman DU Spektrophotometer abgelesen. In jedem Fall wurde der tatsächliche spektrophotometrische Meßwert korrigiert, indem man 0,050, den bei einer in gleicher Weise erhaltenen Leerprobe, in der das Pepsin fortgelassen war, erhaltenen Wert, abzog.

Die in den 8 Proben verwendeten variierenden Mengen an Pepsin und die korrigierten Absorptionswerte bei der angegebenen Wellenlänge waren:

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Probe

abcdefgh

Menge an

Pepsin ' 0,4 0,8 1,0 1,2 1,6 2,0 4,0 8,0 Absorption

(275 nm) 0,011 0,037 0,037 0,064 0,095 0,116 0,234 0,322

Die oben zusammengestellten Werte wurden zur Auftragung der Bewertungskurve verwendet, indem der log.₀ der variierenden Mengen an Pepsin als eine Koordinate und die entsprechenden korrigierten Absorptionswerte für die andere Koordinate verwendet wurde. Unter Zulassung einer sehr geringeren mittleren Abweichung, insbesondere in dem Gebiet der außerordentlich niedrigen Pepsinkonzentrationen, wurde eine, die so in dem Bereich von 1,0 bis 8 μg Pepsin erhaltenen Punkte verbindende gerade Linie gezogen. In dem niedrigeren Bereich von 0 bis 1,0. μg Pepsin wird der log. _ der Pepsinkonzentration gegen den log der Absorption aufgetragen, so daß eine Gerade erhalten wird. Diese Bewertungskurve zeigte das normalerweise zu erwartende Ausmaß der Pepsinaktivität in Abwesenheit eines Inhibitors unter Normalbedingungen.

Teil II

Bestimmung der Inhibierung - Um die Inhibierungseigenschaften des erwähnten Natriumsalzes von sulfoniertem Polystyrol und des zum Vergleich verwendeten Amylopectinsulfats zu bestimmen, wurden die oben für die Herstellung der Bewertungskurve angewandten Verfah-

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rensstufen wiederholt mit der Abweichung, daß in jedem Pall in Stufe 2 10 mg des angegebenen Inhibitors, in .1 ml 0,01m Salzsäure gelöst, zugesetzt wurden und in Stufe 4 der Inhibitor fortgelassen

wurde. Nach dem für die Bewertungskurve angewandten Verfahren wurde auch eine Vergleichsprobe hergestellt. Nach Beendigung der Stufe 5 betrugen die Absorptionswerte des Filtrats der gepufferten Versuchsprobe und des Vergleichsinhibitors bei 275 nm 0,064 bzw. 0,174. Diese Werte wurden dann auf 0,008 bzw! 0,121 korrigiert, indem man die bei den entsprechenden Leerproben ohne Pepsin erhaltenen Werte substrahierte. Unter Verwendung der oben erwähnten korrigierten Absorptionswerte wurde dann die Bewertungskurve verwendet, um die Pepsinaktivität in jeder Probe zu bestimmen. Diese Werte wurden dann in eine Gleichung eingesetzt, um die Inhibierungseigenschaft der getesteten Substanz zu bestimmen. Diese Gleichung ist:

of T«v,iw-_D'v.,m« (λ Pepsinaktivität mit Inhibitor-^ „ _1ΑΓ. * Inhibierung = (1 - v^_g;Lelchspep_Slnaktivität > ^{X 10}°

Wenn die aus den Tests mit dem Natriumsalz des sulfonierten Polystyrols und dem Amylopectinsulfat erhaltenen Werte in die obige Gleichung eingesetzt wurden, ergab sich die prozentuale Inhibierung für die Testprobe zu 97 und diejenige für das Amylopectinsulfat zu 70. Daraus ergibt sich, daß das Vermögen des sulfonierten Polystyrols zur Inhibierung der Pepsinaktivität beträchtlich größer ist als dasjenige des im Hand-el als Inhibitor erhältlichen Amylopectinsulfats. Da tatsächlich nur 3$ der Aktivität zurückbleiben,' wenn sulfoniertes Polystyrol verwendet wird, während 30$ zurückbleiben, wenn die

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gleiche Menge an Amylopectinsulfat verwendet wird, ist ersichtlich, daß Polystyrolsulfonat die Pepsinaktivität auf das 0,1-fache des bei Verwendung von Amylopectinsulfat erhaltenen Wertes senkt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung eines weiteren Natriumsalzes eines Polystyrolsulfonats bei seiner Verwendung als Inhibitor für die Pepsinaktivität gemäß der Erfindung.

Teil II des obigen Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß 10 mg Natriumsalz eines Polystyrolsulfonats mit einem Molekulargewicht von etwa 500 000 statt des Natriumsalzes des sulfonierten Polystyrols mit dem Molekulargewicht 7 000 000 verwendet wurde. Die prozentuale Inhibierung der Testprobe ergab sich dabei zu 80,0#.

Beispiele 3 bis 6

Diese Beispiele veranschaulichen die Wirkung von vier Salz**' sulfonierter Polystyrole von variierenden Molekulargewichten als Pepsininhibitoren gemäß der Erfindung.

In jedem Pepsininhibierungstest wurde Teil II des obigen Beispiels 1 wiederholt, wobei 10 mg eines Natriumsalzes von sulfoniertem Polystyrol mit einem Molekulargewicht zwischen 16OO und 400 000 in 1 ml 0,01m Salzsäure verwendet wurden. Jedes verwendete Natrium-

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salz von sulfoniertem Polystyrol hatte einen Substitutionsgrad von 1,0.SuIfonatgruppen je Styroleinheit. Die Molekulargewichte der Salze, die betreffenden korrigierten Testwerte und die. Vergleichsabsorptionswerte und die so erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

	400	000	0,089	Absorption: Vergleich	prozentuale Inhibierung
	70	000	.0,127	0,260	71,0
	6	000	0,190	0,262	62,7
Tabelle I	1	6oo	0,179	0,329	61,5
Beispiel Molekulargewicht Korrigierte Nr. ' Test und		0,3^3	69,5
3
4
5
6

Die in dieser Tabelle zusammengestellten Werte zeigen deutlich, daß in jedem Pail eine beträchtliche Pepsininhibierung erfolgte.

Beispiel 7 . ·

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendbarkeit eines wasserlöslichen niedrigmolekularen Salzes von sulfonierten! Polystyrol, das dialysiert und gefriergetrocknet war, als Pepsininhibitor gemäß der Erfindung.

In diesem Fall war das Salz ein Natriumsalz von sulfoniertem Polystyrol mit einem Molekulargewicht von etwa I600 und einem Sub-

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stitutionsgrad von 1,0. Das Salz wurde zunächst über eine Zeit von 4 Stunden gegen destilliertes Wasser dialysiert und dann gefriergetrocknet, wie unten beschrieben.

Die Dialyse wurde durchgeführt, indem man eine Lösung, die 30 g des Salzes in 30 ml destilliertem Wasser enthielt, in ein Dialyserohr aus Cellophan von 4,144 χ 20,0 cm (1.625 x 20.0 inch) einbrachte. Das Rohr wurde für die oben genannte Zeit in 3,79 1 (one gallon) destilliertes Wasser eingebracht. Es wurde festgestellt, daß das Volumen in dem Dialyserohr auf etwa 110 ml anstieg. Das pH der so erhaltenen verdünnten Lösung wurde vor dem Gefriertrocknen durch Zugabe einer basischen Lösung von 3,8 auf 6,5 eingestellt. Die Ausbeute an dem trockenen festen Natriumsalz von sulfoniertem Polystyrol betrug 4,7 g.

Wenn das oben beschriebene Salz auf seine Fähigkeit, die Pepsinaktivität zu inhibieren, in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise getestet wurde, wurde ein Ergebnis von 63,8$ erhalten.

Beispiel 8

Dieses Beispiel veranschaulicht weiterhin die Eignung eines Salzes eines sulfonierten Polystyrols von niedrigem Molekulargewicht, das dialysiert-und gefriergetrocknet wurde, als Pepsininhibitor gemäß der Erfindung.

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In diesem Pall wurde ein Ammoniumsalz eines sulfonierten Polystyrols mit einem Molekulargewicht von etwa 600 und einem Substitutionsgrad von 1,0 in der in dem obigen Beispiel 7 angewandten

Weise dialysiert und gefriergetrocknet. Nach Beendigung der 4-stündigen Dialysedauer zeigte sich, daß das Volumen in dem Dialyserohr auf etwa 200 ml angestiegen war. Das pH dieser Lösung vyurde durch Zugabe einer basischen Lösung von 4,8 auf 6,5 eingestellt, und die Lösung wurde zu einem Salz gefriergetrocknet, wobei eine Ausbeute von 16 g erzielt wurde. Wenn eine Probe des gewonnenen Salzes auf seine Fähigkeit, die Pepsinaktivität zu inhibieren, getestet wurde, war das Ergebnis etwa 73*9$ Inhibierung.'

Beispiel 9

Dieses Beispiel veranschaulicht die Eignung eines Ammoniumsalzes von sulfonierten! Polystyrol mit etwas höherem Subs ti tu ti onsgrad und einem beträchtlich höheren Molekulargewicht als dem in dem obigen Beispiel 8 verwendeten als Pepsininhibitor gemäß der Erfindung.

In diesem Fall wurde ein im Handel erhältliches Ammoniumsalz von sulfoniertem Polystyrol mit einem Sübstitutionsgrad von 1,2 und einem Molekulargewicht von etwa 10 000 nach der in Beispiel 1 angewandten Methode auf seine peps.ininhibierende Wirkung getestet. Man erhielt ein Testergebnis von etwa 65$ Inhibierung.

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Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht die Eignung eines sulfonierten Copolymer von Styrol und einem anderen Monomer, Ein Copolymer aus

70$ Styrol/30$ Methylmethacrylat wurde bis zu einem Substitutionsgrad von etwa 0,7» bezogen auf die anwesenden Monomeren, sulfoniert. Sein Molekulargewicht war etwa 400 000. Die prozentuale Inhibierung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 bestimmt und ergab sich zu 51$. Dieser Wert ist etwas niedriger als die 70$, die für das als Vergleich verwendete Amylopectinsulfat gefunden wurde, kann aber geeignet sein, wenn die physikalischen Eigenschaften derart sind, daß sich eine bessere Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen oder eine längere Zurückhaltung im Magen ergibt.

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Claims

Patentansprüche

My Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Polymeres aus einem sulfonierten Homopolymeren oder Copolymeren von Styrol oder einem Salz davon mit einem Substitutionsgrad von etwa o,7 bis etwa 1,3 Sulfonatgruppen je Styroleinheit und einem mittleren Molekulargewicht über 6ob als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfssubstanzen.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Molekulargewicht über 5oo ooo hat.
3. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Molekulargewicht zwischen 5oo ooo und 7 ooo ooo hat.
4. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Styrolhomopolymeres ist.
5. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Copolymeres von Styrol und einem ropolymerisierbaren äthylenisch-ungesättigten Comonomeren ist.
6. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in Säureform vorliegt.

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ZO

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7. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in Sälzform vorliegt.
8. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in Form des Natriumsalzes vorliegt.
9. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymere ein Styrol/Methylmethacrylat-Copolymeres ist.

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