DE2040578B2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2040578B2
DE2040578B2 DE2040578A DE2040578A DE2040578B2 DE 2040578 B2 DE2040578 B2 DE 2040578B2 DE 2040578 A DE2040578 A DE 2040578A DE 2040578 A DE2040578 A DE 2040578A DE 2040578 B2 DE2040578 B2 DE 2040578B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substance
phenylbutazone
administration
maalox
animals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2040578A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2040578C3 (de
DE2040578A1 (de
Inventor
Jean Paris Cahn
Camille Georges Strassburg Wermuth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Recherche Fondamentale Et Appliquee Rfa Nanterre (frankreich)
Original Assignee
Recherche Fondamentale Et Appliquee Rfa Nanterre (frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recherche Fondamentale Et Appliquee Rfa Nanterre (frankreich) filed Critical Recherche Fondamentale Et Appliquee Rfa Nanterre (frankreich)
Publication of DE2040578A1 publication Critical patent/DE2040578A1/de
Publication of DE2040578B2 publication Critical patent/DE2040578B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2040578C3 publication Critical patent/DE2040578C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

CO —NH
worin Ri ein 3-Chloratom oder 2,6-DimethyI bedeutet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel.
Die Herstellung des 2,6-Dimethylanilids der Phthalsäure (MP 12) kann auf folgende Weise geschehen:
COOH
CH3
Man löst in der Kälte 143 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid in 80 ml Methylenchlorid. Nach der Filtration fügt man zu der Mischung 12,1 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethyl- ^ nilin, das mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid verdünnt wurde.
Der gebildete Niederschlag setzt sich sofort ab. Man läßt über Nacht absitzen, filtriert und kristallisiert aus 270 ml Isopropylalkohol um. Das Anilid kristallisiert in Form von weißen Kristallen, die man filtriert und trocknet.
Man bringt die 14 g (0,0256 Mol) des erhaltenen Produktes in ein konisches Glasgefäß und man gibt 0,0526 Mol + 10% Kaliumbicarbonat, gelöst in einer 20fachen Gewichtsmenge Wasser, hinzu. Man rührt während einer halben Stunde und filtriert Man gießt das Filtrat in eine Chlorwasserstoffsäurelösung. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, den man filtriert und trocknet.
Man erhält das genannte Anilid mit einer Ausbeute von 48%. Es ist in der Hitze in Äthanol und Isopropylalkohol löslich und in Chloroform unlöslich.
Analyse: C16H15O3N
Ber.%: C 71,36, H 5,61, N 5,20; gef. %: C 7UO, H 5,65, N 5,05; F: 178±1°C
Das 3-Chloranilid der Phthalsäure erhält man dadurch, daß man Phthalsäureanhydrid mit dem entsprechend substituierten Anilin umsetzt
Die beiden Monoamide der Phthalsäure sind durch ίο besonders wichtige therapeutische Eigenschaften ausgezeichnet und sind in therapeutisch verwendbaren Dosen völlig frei von Toxizität
Die letalen Dosen 50 (DL 50) per os, die an
männlichen Mäusen gemäß dem Verfahren von J. T.
Lichtfield und F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther.
1949—96: 99—113) bestimmt wurden, vdst für die
Substanz MP12 folgende Werte auf:
4500 mg/kg für die Substanz MP 12
x im folgender· sollen die insgesamt überlegenen pharmakologischen Wirkungen des erfindungsgemäßen Mittels aufgezeigt werden:
Versuchsbericht Vergleich der ar.algetischen Eigenschaften der Substanz MP 20(3-Chloranilid der Phthalsäure)
mit denen des Phenylbutazons
Die Untersuchungen wurden gemäß den Tests von
jo Randall und Selitto, beschrieben auf den Seiten 7 und 8 der vorliegenden Anmeldung, durchgeführt. Die zu untersuchenden Produkte wurden auf oralem Weg in Mengen von 100 mg je kg verabreicht. Die Untersuchungsmethode wurde genau nach derjenigen, wie sie in
)) der vorliegenden Anmeldung beschrieben ist, durchgeführt
Die Untersuchungen wurden an 30 männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von ca. 130 g, die dem Zufall folgend in Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt wurden, durchgeführt Alle Produkte wurden auf oralem Weg in Suspension in einer wäßrigen 10%igen Senegalgummilösung verabreicht, während die Vergleichstiere zu vergleichbaren Zeiten ein gleiches Volumen der Gummilösung erhielten.
4r> Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. In dieser sind unter »1« der Mittelwert und die Fehlergrenze des Mittelwerts unter »2« die prozentualen Änderungen und der Signifikationsgrad, bestimmt nach dem Test »t« von Fisher-Stu-
w dent und unter »N« die Zahl der Tiere angegeben.
Tabelle Analgetische Wirkung der Verbindung MP 20 bei der Ratte gemäß Randall und Selitto
Versuchsreihe
Dosis mg/kg		 N Vor der
Behandlung		 2 + 30 Minuten 2 + 60 Minuten 2 + 120 Minuten 2 + 180 Minuten 2
I - I - 1 - I - I -
Kontrolle IO 41,5
±3,3		 -10,8
NS		 40,0
±2,7		 + 9,9
NS		 44,0
±2,2		 + 73,9
P=O1OOl		 42,0
±3,8		 + 132,1
P=O1OOl		 46,0
±4,2		 + 72,8
P
=0,001
Butazolidin 100 IO 37,0
±3,1		 -1,2 44,5
±2,5		 + 29,6 76,5
±4,1		 + 61,4 97,5
±3,3		 + 98,8 79,5
±6,4		 + 66,3
Mρ in inn IO 41,0 NS 52,5 P=0.05 71,0 P=0.00l 83,5 P=0.00l 76,5 P=0.0l
±2,9 ±4.3 ±6.3 + 8.1 + 7.6
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß während der 3 Stunden nach der Verabreichung der wäßrigen Senegalgummilösung keine Änderung des Wertes auftritt (s. Vergleichsserie: 40—45). Die orale Verabreichung von 100 mg/kg Butazolidin führt unter den experimentellen Bedingungen zu einer analgetischen Wirkung, die erst 60 Minuten nach der Verabreichung deutlich feststellbar ist Die orale Verabreichung von 100 mg/kg der Verbindung MP 20 führt zu einer deutlich nachweisbaren analgetischen Wirkung bereits 30 Minuten nach Verabreichung. Diese analgetische Wirkung verstärkt sich 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei der Höhepunkt 2 Stunden nach der Verabreichung auftritt Nach 3 Stunden ist die analgetische Wirkung nahezu noch gleich groß wie diejenige des Butazolidins mit einer Signifikanz von 0,01.
Vergleich deranti-inflammatorischen Wirkung
der Substanz MP 20, des Phenylbutazons und der
Acetylsalicylsäuiα hinsichtlich der histologischen Struktur eines Mikroabszesses
mitTerebenthin bei der Ratte
Die Bedingungen für die Durchführung des Tests entsprechen denjenigen, wie sie in der vorliegenden Anmeldung auf den Seiten 10 und 11 beschrieben sind. Die drei zu untersuchenden Substanzen wurden in täglichen Dosen von 100 mg/kg verabreicht die Behandlung wurde während 6 Tagen durchgeführt. Die Kontrolltiere erhielten lediglich 5 ml/kg auf oralem Weg einer wäßrigem 10%igen Senegalgummilösung.
Die in den folgenden Tabellen dargestellten Ergebnisse sind in Form von Indices für die verschiedenen Elemente, die das Granulor-i biHen, dargestellt: Reticulohistiocyten, Fibrolasten, fibriUäre Elemente und große Collagenfasem. Ausgehend von diesen Indices wurde gemäß Kolmogorov—Smimov (Psychol. BuI. 1954,51 :167) untersucht, ob ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen jeder der behandelten Gruppen und der Kontrollreihe besteht Die Ergebnisse dieser Vergleiche für zwei unabhängige Proben dienten zur Bestimmung des statistischen Signifikationsgrades eines eventuellen Inhibitoreffekts.
ίο Da die statistische Beurteilung der untersuchten Parameter während der histologischen Kontrolle des um den Mikroabszess gebildeten Granuloms eine gewisse Anzahl schwierig zu lösender Probleme mit sich bringt wurde unter den Kontrollreihen eine bestimmte Anzahl von Granulomen, deren Bedeutung der verschiedenen Parameter (Reticulohistiocyten, Fibroblasten, Fibrillen und große Collagenfasern) graduell zunahm, ausgewählt und so sechs Entwicklungsstufen des Granuloms definiert und dann für jede Reihe sieben
ju Meßwerte mit zunehmender Größenordnung bestimmt Danach wurde die Ablesung aller Schritte der experimentellen Reihen »blind« durchgeführt, ohne daß der Histologe wissen konnte, ob es sich um einen »Kontroll«-Schnitt oder um einen »behandelten« Schnitt handelt Nach Beendigung diessr Ablesung wurde die statistische Beurteilung des Vergleichs zwischen den behandelten Reihen und der Kontrollreihe an den Globalindices der Schwere des Granuloms und den Meßwerten der das Granulom darstellenden
j« cytologischen Parameter bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt:
Tabelle
Versuchsreihen N Effekt. Dosis Globalindex der Gravität des Granuloms auf das 2
bezogen auf die bezogen Phenylbutazon _
Kontrollversuche 1 -
mg/kg I 2 _ NSt
Kontrolle 13 _ 5,0 3,0 NS =
Phenylbutazon 15 100 3,0 0,011 4,0
Aspirin 15 100 4,0 0,05 i 3,0
MP 20 14 100 3,0 0,0011
In der Tabelle bedeuten:
I = Mittelwert.
2 = Signifikationsgrad gemäß dem Kolmogorov-Smirnov-Test.
i = InhibitorefTekt.
: gleich den Kontrollversuchen.
' = verschlechterndei I
NS = nicht signifikant.
Die statistische Beurteilung der Ergebnisse einer »Blindablesung« der histologischen Schnitte der Granulome aller Experimentalreihen gestattet den Schluß, daß das Phenylbutazon und die Substanz MP 20 die gleiche Herabsetzung des Globalindex der Gravität des inflammatorischen Granuloms im Vergleich zu demjenigen der Kontrollversuche bewirken und daß die statistische Signifikation dieser Herabsetzung bei der Substanz MP 20 derjenigen des Phenylbutazons überlegen ist, d. h, daß die Streuung der Ergebnisse geringer ist. Wenn man als Bezugspunkt die Wirkung des Phenylbutazons heranzieht, ist festzustellen, daß hinsichtlich der statistischen Signifikanz zwischen der Wirkung des Phenylbutazons und derjenigen der Substanz MP 20 kein Unterschied besteht.
Tabelle
Statische Untersuchung in Bezug auf die Kontrollreihe
Versuchsreihen N Dosis Reticulohistiocyten 2 Fibroblasten 2 Collagen 2 große Fasern
— _ Fibrillen _ 1 2
mg/kg 1 NS 1 0,10 1 NS 1,0 _
Kontrolle 18 100 1,5 NS 2,0 NS = 2,0 NS = 0,5 0,05
Phenylbutazon 15 100 1,25 NS = 1,5 0,10 1,0 NS 1,0 NS =
Aspirin 15 100 1,25 2,0 2,0 0,5 NS
MP 20 14 100 1,5 1,5 1,0
In der Tabelle bedeuten:
1 = Mittelwert.
2 = Signifikationsgrad gemäß dem Test von Kolmogorov-Smimov.
: gleich den Kontrollversuchen.
NS = nicht signifikant.
Tabelle
Statistische Untersuchungen in Bezug auf das Phenylbutazon
Versuchsreihen N Dosis Reticulohistiocyten 2 Fibroblasten 2 Collagen 2 groi Je Fasern
_ _ Fibrillen _ 1 2
mg/kg 1 NS = 1 NS I NS 0,5 _
Phenylbutazon 15 100 1,25 NS 1,5 NS = 1,0 NS 1,0 NS
Aspirin 15 100 1,25 2,0 2,0 0,5 NS =
MP 20 14 100 1,5 1,5 1,0
In der Tabelle bedeuten:
1 = Mittelwert.
2 = Signifikationsgrad gemäß dem Test von Kolmogorov-Smirnov. = : gleich den Kontrollversuchen.
NS = .licht signifikant
Aus den beiden vorstehenden Tabellen geht hervor, daß keine der untersuchten Verbindungen eine statistisch signifikante Wirkung in Bezug auf die verschiedener Parameter im Hinblic'c auf die Streuung der Ergebnisse ausübt. Es ist somit festzustellen, daß die wirksamsten Verbindungen im Hinblick auf den Globalindex (Phenylbutazon und MP 20) eine Inhibitorwirkung ausüben, die bei den Fibrolasten und den beiden Faserformen des Collagens stärker zum Tragen kommt als bei den Reticulohistiocyten. Ebenso geht hervor, daß bei einer Bezugnahme auf das Phenylbutazon für die Parameter kein Unterschied der signifikan ten statistischen Wirkung gegenüber der Substanz MP 20 besteht.
Insgesamt ist festzustellen, daß die anti-inflammatorische Wirkung der Substanz MP 20 und diejenige des Phenylbutazons bei gleichen Verabreichungsdosen im wesentlichen von der gleichen Größenordnung sind und derjenigen der Acetylsalicylsäure überlegen ist
Pharmakologische Eigenschaften
der Verbindung MP 12 (2,6-Dimethylanilid der Phthalsäure)
Es wurde die anti-ulcerogene Wirkung der Verbindung MP 12 in verschiedenen Versuchen im Vergleich zu zwei für die Behandlung von Magengeschwüren, toxischen und medikamentösen Magenbeschwerden und Gastro-Duodenum-Geschwüren in Frankreich gut bekannten Medikamenten untersucht. Bei diesen handelt es sich um das unter der.i Namen »Maalox« bekannte Medikament, das aus einem Gel besteht, dessen wesentliche Bestandteile Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid sind und um das anti-ulcerogene und anti-inflammatorische, unter dem Namen »Oxyferriscorbonesodique« bekannte Medikament, dessen Hauplwirkstoffe aus dem Ferrico-Ferroso-Natriumkomplex der 2,3-Diketo-l-gulonsäure u.<d dem Ferrico-Natriumkomplex der Alloxansäure bestehen.
In den beschriebenen Versuchen wird das »Maalox« auf oralem Wege und das Oxyf erriscorbone-rodique auf dem Injektionsweg verabreicht.
1. Untersuchung der Schutzwirkung der
Substanz MP 12, von »Maalox« und
Oxyfcrriscorbone-sodique im Hinblick auf
experimentelle gastrische Verletzungen
bei der Ratte
Die durchgeführten Versuche entsprechend er Technik von K. Takagi und S. Okabe (Jap. J. Pharmac, 1968, 18: 9-18). Dieser Test gestattet die Schutzwirkungen der zu untersuchenden Produkte im Hinblick auf bei der Ratte hervorgerufene ernsthafte gastritische Verletzungen, während diese während 24 Stunden unbeweglich ist und in ein flüssiges Milieu eingetaucht ist. Diese
Verletzungen heilen langsam und sind von einem Gewichtsverlust während 48 Stunden im Anschluß an das Ende der Untersuchung begleitet. Die Wirkstoffe beschleunigen den Heilvorgang und insbesondere die Vernarbung dieser gastrischen Verletzungen. Die ί Substanz MP 12 wird auf intragastrischem Weg Ratten in einer Menge von 30 und 120 mg/kg je Tag verabreicht, wobei die erste Behandlung 2 Stunden nach dem Ende des Versuchs erfolgt.
Das »Maalox« wurde in einer täglichen Dosis von κι 2 g/kg ebenfalls auf intragastrischem Weg untersucht.
Da? Oxyferriscorbone wurde in einer Menge von 100 mg/kg auf subcutanem Weg verabreicht.
48 oder 96 Slunden später wurden die Tiere durch Ätheranästhesie getötet, unmittelbar darauf die Mägen ι -, entnommen, geöffnet, gewaschen, ausgebreitet und sorgfältig auf einer Korkplatte fixiert und mit der binokularen Lupe von Leitz zur Bestimmung der Verletzungen (Hyperämien, Hämorrhagien, Ödeme, Erosionseinschnitte, An- oder Abwesenheit von Nekro- :u sen, Zahl der Geschwüre usw.) untersucht.
48 Stunden nach Beendigung des Versuchs beobachtet man keine merkliche Verbesserung der Schwere der Verletzungen bei denjenigen Tieren, die mit »Maalox« und Oxyferriscorbone-sodique behandelt worden sind r> im Vergleich zu einer Gruppe von Vergleichstieren. Im Gegensatz hierzu beobachtet man 48 Stunden nach dem Versuch eine durchschnittliche Verminderung von 14°/o der gastrischen Beeinträchtigung bei den Tieren, die mit der Substanz MP 12 behandelt wurden.
96 Stunden nach dem Ende des Versuchs wurde die globale Ernsthaftigkeit der gastrischen Beeinträchtigung (Durchschnittswerte) bei »Maalox« um 56%, bei Oxyferriscorbone um 42% und bei der Substanz MP 12 um 57% herabgesetzt. r,
Es ist festzustellen, daß es bei der Substanz MP 12 nicht erforderlich ist. höhere Dosierungen zu verwenden, da die Wirkung bereits mit einer Dosierung von 30 mg/kg eindeutig ist. Darüber hinaus reagiert die Substanz MP 12 schneller als »Maalox« und ist langfristig ebenso wirksam wie »Maalox« und wirksamer als Oxyferriscorbone.
2. Untersuchung der Wirkung von MP 12
im Vergleich zu Oxyferriscorbone-sodique 4_
und »Maalox« im Hinblick auf die ulcerogenen
Wirkungen von Hydrocortancyl und Reserpin
bei der Ratte
Die Substanz MP 12 schützt die Ratte gegenüber Beeinträchtigungen des Ulcus, die durch zahlreiche anti-inflammatorische Medikamente hervorgerufen werden (Phenylbutazon, Nifluril, Hydrocortancyl, Reserpin usw.).
a) Durch Hydrocortancyl hervorgerufene Geschwüre
Die Untersuchung wurde an 147 männlichen Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 175 g gemäß den von A. Robert und J. E Nezamis (Proc. Soc. Exp. Biol. und M. E. 1958, 99, 2, Seiten 443—447) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Ratten enthalten während 4 aufeinanderfolgenden Tagen durch Injektion eine tägliche Dosis von 5 mg Hydroortancyl. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Injektion mit Äther getötet Der Magen wird dann entnommen und unter den vorstehend unter 1.) beschriebenen Bedingungen untersucht
30 Minuten vor jeder Hydrocortancyl-Injektion haben die behandelten Tiere 100 mg/kg Oxyferriscorbone-sodique auf subcutanem Weg, 2 g/kg »Maalox« auf intragastrischem Weg bzw. 30 oder 120 mg/kg der Substanz MP 12 ebenfalls auf intragastrischem Weg erhalten.
Die Untersuchung der gastischen Verletzungen ergibt, daß Dosen von 30 und 120 mg/kg der Substanz MP12 auf intragastrischem Weg die ulcerogenen Wirkungen einer wiederholten Verabreichung von Hydrocortancyl mit einer Wirksamkeit, die zumindest derjenigen von »Maalox« auf dem gleichen Weg oder derjenigen von Oxyferriscorbone auf subcutanem Weg entspricht, herabsetzt.
b) Durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre
Die Untersuchung wurde bei 80 männlichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 170 g durchgeführt. Nach einer Wasserdiät von 24 Stunden wurden sie in 4 Gruppen aufgeteilt, nämlich in eine Vergleichsgruppe, eine Gruppe, die 100 mg/kg Oxyferriscorbone auf subcutanem Weg erhielt, eine dritte Gruppe, die 30 mg/kg der Substanz MP 12 auf intragastrischem Weg und eine vierte Gruppe, die 120 mg/kg der Substanz MP 12, ebenfalls auf intragastrischem Weg erhielt.
Alle Tiere erhielten 30 Minuten zuvor eine subcutane Injektion von 3 mg/kg an Reserpin. Eine weitere Injektion von Reserpin wurde ihnen 18 Stunden später und 7 Stunden nachdem die Tiere getötet worden sind, verabreicht, wobei der Magen entnommen und wie vorstehend angegeben untersucht wurde.
Das Oxyferriscorbone reduziert in signifikanter Weise die Ernsthaftigkeit der Magengeschwürschorfe bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Mägen der Vergleichstiere. Der durchschnittliche Geschwürindex wird auf einen Wert in der Größenordnung von 41% herabgesetzt.
Die Ernsthaftigkeit der Geschwürschorfe wird durch eine Dosis von 30 mg/kg der Substanz MP 12 weniger stark verändert. Jedoch ist die beobachtete Wirkung bei den Tieren, die 120 mg/kg erhalten haben, vergleichbar derjenigen, die bei einer Dosis von 100 mg/kg an Oxyferriscorbone beobachtet wurde.
3. Vergleich der Wirkungen der Substanz MP 12,
von Oxyferriscorbone und »Maalox«
im Hinblick auf die mitotische Aktivität der
Magenschleimhautzellen einer nüchternen Ratte
unter Behandlung mit Hydrocortancyl
Das Hydrocortancyl bewirkt wie viele Corticoide eine Reduktion der mitotischen Aktivität der Magenschleimhautzellen.
Die Untersuchung wurde an histologischen Schnitten an Mägen von Tieren, an denen zuvor eine Ligatur des Pförtners gemäß der Methode von Shay (Gastro-Enterology, 1945, 5, Seite 43) unter Ätheranästhesie vorgenommen worden ist, durchgeführt Die Berechnung der Mitosezellen wurde unter dem Mikroskop Orthoplan von Leitz mit einem Objektiv mit einer immersion von 100/132 und Okularen GG 8 χ Μ an 4000 Zellen vorgenommen, die eine Fläche von 0,12 mm der Schleimhaut auf dem Niveau der Basis des Glandulartraktus bedecken.
In der nachstehenden Tabelle sind die Mittelwerte der Zahl der beobachteten Mitosen für die Gruppen von Tieren angegeben, die zuvor die in der linken Spalte der Tabelle aufgeführten Behandlungen erfahren haben. Ebenfalls angegeben ist die Zahl der Tiere in jeder Gruppe, die verabreichten Dosen und die Verabreichungsmenge.
Gruppen MP 12 20 40 578 Verab 10
9 Mi' 12 reichungsweg Durchschnittliche
Kontrolle Miialox N Dosis - Anzahl der Mitosen
Nüchtern Oxyfcrris- - 21
llydrocortancyl 10 _ s.c. 28
llydrocortancyl + 15 - p.o. 13
I lyilrocorlancyl ■(■ 15 5 mg/Ratte p.o. 27
I lydrocortiincyl + 15 30 mg/kg p.o. 26
llydrocortancyl t- 15 120 mg/kg s.c. 14
corbone 15 2(K)O mg/kg 34
15 100 mg/kg
Die vorstehende Tabelle zeigt, daß die Substanz MP 12 und Oxyferriscorbone in signifikanter Weise
mitrtticrhpn Aktivität rfpr
Magenschleimhautzellen, hervorgerufen durch Hydrocortancyl, entgegenwirken, während »Maalox« praktisch ohne Wirkung bleibt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann z. B. verwendet werden zur Behandlung von Neuralgien, inflammatorischen Rheumatismen vom Typ Arthritis oder Arthrose. Die Verbindung MP 12 kann im weiteren auch zur Behandlung von Geschwüren, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden oder auch als Prophylaktikum verwendet werden, z. B. um dem Patienten den Schutz zu verleihen, gegen beschwüre, die bei gewissen Hormonbehandlungen auftreten können.
Das Mittel wird auf oralem Weg in allen bekannten klassischen Verabreichungsformen, die für diese Verabreichung benutzt werden, verabreicht.
Die täglichen geeigneten Dosen, die man Patienten verabreicht, die von inflammatorischen Beschwerden befallen sind, liegen im Bereich von 200 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 400 bis 800 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die täglichen Dosen des 2,6-Dimethyl-anilids der Phchalsäure (MP 12), die an Patienten verabreicht werden können, die an Geschwüren, Gasthritis oder Duodenitis leiden, liegen im Bereich von 200 bis 1000 mg.
So wurden Tabletten hergestellt, die eine der beiden Verbindungen als Wirksubstanz enthalten und die die folgende Zusammensetzung (pro Tablette) enthalten:
Wirksubstanzen: 100 mg
Träger zum Verpressen:
Zucker (2 Teile)
Kaolin (1 Teil)
Talkum (2 Teile)
insgesamt 0,25 g
Zusammenfassend lassen sich die Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels folgendermaßen an Hand der Versuchsergebnisse aufzeigen:
A) Die verwendeten Tests
MP 12 wurde zum Gegenstand von vier verschiedenen Tests gemacht, die seine Wirksamkeit erweisen sollten. Diese Tests zeigen wie Wirksamkeit von MP 12 und der Vergleichsversuche hinsichtlich
1. der Schutzwirkung im Hinblick auf experimentelle gastrische Verletzung bei der Ratte in einem flüssigen Milieu während 24 Std.;
2. gegenüber ulcerigenen Verletzungen, die durch Hydrocortancyl oder Reserpin verursacht wurden;
3. der mitotischen Aktivität der Magenschleimhautzellen einer nüchternen Ratte, die mit Hydrocortanrvl behend?!1. WOrdCP wn.T;
4. der vierte Test betrifft die analgetischen Aktivitäten von MP 12 im Vergleich mit den Vergleichssubstanzen und anderen analgetischen Mitteln.
MP 12 erwies sich als aktiv in den vier Tests. Es übte gleichzeitig antiulcerogene und analgetische Wirkungen aus.
Das Oxyferriscorbon war nur in drei Tests wirksam. Es besaß zwar antiulcerogene Eigenschaften, aber keine analgetischen.
Das »Maalox« (Mittel zur Magenbehandlung auf der Basis von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) ist nur in zwei von drei antiulcerogenen Tests wirksam. Es besitzt überhaupt keine analgetische Aktivität.
Bei den verwendeten Dosen besaß MP 12 eine Aktivität von derselben Größe wie Oxyferriscorbon in dem Test Nr. 1. Schon dies stellt an sich einen Vorteil von MP 12 gegenüber dem Oxyferriscorbon dar.
MP 52 hat ein ausgedehnteres antiulcerogenes Spektrum als »Maalox«.
Schließlich besitzt MP 12 zusätzlich zu seinen antiulcerogenen Eigenschaften eine beträchtliche analgetische Aktivität, die die Vergleichssubstanzen nicht besitzen.
Tatsächlich ist die analgetische Wirkung von MP 12 von der gleichen Größenordnung wie diejenige von im Handel befindlichen Substanzen, und zwar die im Handel sich wegen ihrer analgetischen Aktivität befinden, und zwar Flufenaminsäure und Mefenaminsäure.
Das gleichzeitige Vorliegen von antiulcerogenen und analgetischen Eigenschaften im gleichen Produkt ist von ganz großer Bedeutung, in dem Maße, wo die Behandlung eine sehr rasche Linderung den Patienten bringt, selbst bevor noch die Ulcera durch das gleiche Mittel geheilt sind.
B) Die verwendeten Dosen und die
Verabreichungsmethoden
Auch hier ist der Vorteil von MP 12 gegenüber den Vergleichssubstanzen eindeutig einleuchtend
Die gleichen Wirkungen von MP12 und von »Maalox« (in den Tests, wo dieses aktiv ist) werden mit Dosen mit 120 mg/kg Ratte für MP 12, und von 2 g/kg Ratte für »Maalox« erhalten.
Es ist daher auch möglich, mit MP 12 analoge Effekte wie mit »Maalox« (immer in den Tests, wo dieses überhaupt aktiv ist) zu erhalten, aber mit einer um das 1Of ache niedereren Dosis.
MP 12 übt bei etwa gleichen Dosen den gleichen Effekt wie Oxyferriscorbon aus. Der Vorteil von MP 12
liegt hier im beträchtlichen Maße in der Verabreichungsmethode.
Tatsächlich ist Oxyferriscorbon ein Produkt, dessen festgestellte Effekte alle durch subkutane Verabreichungen erhalten werden, während bei gleichen Dosen MP12 vergleichbare Effekte durch intragastrische Verabreichung (tine Verabreichungsmethode, die einer oralen Verabreichungsmethode äquivalent ist) erzielt werden.
Die Möglichkeit durch orale Verabreichung eines Medikaments gemäß der Erfindung einen therapeutischen Effekt zu erzielen, der bisher nur mit einem Medikament bei subkutaner Verabreichung bekannt war, stellt einen bedeutenden technischen Fortschritt in der Applikation dar.
Zum 3-Chloranilid der Phthalsäure(MP 20):
anfiinriommotrtrci^hAn I In tor. Δ L· i it/it StclAclfn ict
Wie aber bereit* betont wurde, ist das MP 20 viel verträglicher für die Magenschleimhaut als das Phenylbutazon.
Es ist hervorzuheben, daß bei einer Dosis von 1000 mg/kg bei der Ratte die Magenverletzungen viel schwächer sind als diejenigen, die bei Verabreichung von 400 mg/kg Phenylbutazon beobachtet werden konnten.
Es wurde festgestellt, daß 200 mg/kg Phenylbutazon schon mehrfache ulcerogene Risse verursachen, wogegen die tägliche Verabreichung an Ratten von 310 mg/kg MP 20 während 5 Wochen keine Geschwürbildung hervorruft, sondern nur eine Magenschleimhauthyperämie.
Der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Arzneimittels weist sich hauptsächlich dadurch aus: daß es, obwohl es ebenso aktiv wie das Phenylbutazon in den
suchungen sind besonders überzeugend hinsichtlich MP 20 und sie befanden sich schon in der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung. Die weiter mit der Eingabe vom 13. November 1974 eingereichten Untersuchungen sollen weiter aufzeigen, daß MP 20 und Phenylbutazon analgetische und antiinflammatorische Wirkungen von gleicher Größenordnung besitzen.
letztere (wodurch der therapeutische Index von MP 20 gegenüber dem von Phenylbutazon stark erhöht ist).
Aus »Basis of Therapeutics, 5. Aufl. New York —London—Toronto, S. 340—342 geht in der Tat hervor, daß 10—45% der mit Phenylbutazon behandelten Patienten dieses sehr schlecht tolerierten. Das gleiche ergibt sich praktisch für das Antiphlogistikum Indomethacin.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOH
DE2040578A 1969-08-14 1970-08-14 Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel Expired DE2040578C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR6928098A FR2059977A1 (de) 1969-08-14 1969-08-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2040578A1 DE2040578A1 (de) 1971-02-25
DE2040578B2 true DE2040578B2 (de) 1980-01-24
DE2040578C3 DE2040578C3 (de) 1980-09-18

Family

ID=9039077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2040578A Expired DE2040578C3 (de) 1969-08-14 1970-08-14 Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3793458A (de)
DE (1) DE2040578C3 (de)
FR (1) FR2059977A1 (de)
GB (1) GB1327227A (de)
IL (1) IL35098A (de)
NL (1) NL7012072A (de)
ZA (1) ZA705632B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7714092A (nl) * 1976-12-22 1978-06-26 Monsanto Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe ftalamine- en nicotinezuren.
US4347075A (en) 1978-08-09 1982-08-31 Monsanto Company Method for using nicotinic acid derivatives as plant growth regulants
US4261730A (en) 1978-08-09 1981-04-14 Monsanto Company Substituted pyridyl phthalamic acids and their use as plant growth regulants
DE2932689A1 (de) * 1979-08-11 1981-02-26 Bayer Ag Tetrachlorphthalamidsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre bakterizide verwendung
DE3210207C1 (de) * 1982-03-19 1991-10-10 Diehl Gmbh & Co Verfahren zur Zuendansteuerung der Gefechtsladung einer Mine und Aufnehmer fuer die Gewinnung eines Zuendsignales zum Ausueben des Verfahrens
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
IT1177966B (it) * 1984-08-14 1987-09-03 Medosan Ind Biochimi Derivati amidici dell'acido 2-(p-aminobenzil)butirrico e relativi e-steri provvisti di attivita' ipolipidemizzante
US5262387A (en) * 1989-10-10 1993-11-16 Basf Aktiengesellschaft Pyridine derivatives and their use for controlling undesirable plant growth
DE3933802A1 (de) * 1989-10-10 1991-04-18 Basf Ag Pyridinderivate und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
WO2001044172A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2014151953A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE874742C (de) * 1944-11-10 1953-04-27 Protex Ges Mueller & Co M B H Verfahren zur Behandlung von Bier und bieraehnlichen Getraenken

Also Published As

Publication number Publication date
IL35098A (en) 1974-11-29
ZA705632B (en) 1971-04-28
FR2059977A1 (de) 1971-06-11
DE2040578C3 (de) 1980-09-18
NL7012072A (de) 1971-02-16
GB1327227A (en) 1973-08-15
DE2040578A1 (de) 1971-02-25
IL35098A0 (en) 1970-10-30
US3793458A (en) 1974-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69130692T2 (de) Verwendung von Taurin zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung der Myeloperoxidaseaktivität
DE2040578C3 (de) Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel
DE69932939T2 (de) Fulvinsäure und dessen verwendung zur behandlung von diversen krankheitszuständen
DE3434707A1 (de) Nicht-ulcerogene pharmazeutische zusammensetzungen mit entzuendungshemmender und/oder schmerzstillender wirksamkeit
DE3780361T2 (de) Gastroprotektives verfahren und zusammensetzungen.
DE2631947A1 (de) Konservierung von basischen arzneimittelzubereitungen
DE2936078C2 (de) Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat und dieses enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE68915269T2 (de) Polyvalentes entzündungshemmendes mittel.
DE1670005C2 (de) &amp;beta;-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-propionsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
EP1196159B1 (de) Verwendung von tosylchloramid(en) zur behandlung von erkrankungen der haut, der schleimhaut, von organen und geweben
CH638681A5 (en) Pharmaceutical containing Echinacea and lactic acid derivatives and process for its preparation
DE3315463A1 (de) Arzneimittel zur lokalen behandlung von psoriasis
EP0403575B1 (de) Acyl-carnitin zur behandlung und zur verhütung von virusinfektionen
EP0450123A1 (de) Diclofenac-Natrium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
DE2221281C3 (de) Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung
DE2104851A1 (de)
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE2047049C3 (de) Calciumsalz der 6-(N-Acetylamino)hexansSure, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesem Salz
DE69118148T2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung
DE3046325C2 (de) Pharmazeutische Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung
DE1795327C3 (de) Verwendung von N-Acetyl-1-Hydroxyprolin
EP0407634B1 (de) Schmerzstillendes und entzündungshemmendes Arzneimittel
DE1770187C3 (de) 4- [N-Allyl-N-(2&#39; methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen
DE2945979C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung fungaler Hauterkrankungen und bakterieller Schleimhauterkrankungen
DE3333008C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OGA New person/name/address of the applicant
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee