DE2936078C2

DE2936078C2 - Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat und dieses enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE2936078C2
Application number: DE2936078A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr. Eysins Vaud Farine; Adrian Dr. Begnins Schultess
Original assignee: Laboratories Om SA
Current assignee: OM Pharma SA
Priority date: 1978-09-07
Filing date: 1979-09-06
Publication date: 1982-03-11
Also published as: PL218133A1; RO78238A; GB2031395A; FR2435442B1; IT1198313B; FR2435442A1; AR221103A1; PL117242B1; HU180034B; YU204779A; DD145740A5; PT70125A; US4339421A; ES484103A1; GB2031395B; YU41174B; IT7925088A0; DE2936078A1

Description

Synthetisch hergestellte Magnesiumalumiiiiumsilika'i, die insbesondere medizinische Anwendungen haben und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. Die Kriterien für ein vorteilhaft anzuwendendes Produkt sind im wesentlichen die folgenden: eine spezifische Oberfläche so groß wie möglich, eine gute Antisäurewirkung und ein gutes Adsorptionsvermögen. Die britische Patentschrift 13 85158 beschreibt beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Magnesiumaluminiumsilikats.

Aus der DE-AS 16 67 490 ist ferner ein Verfahren bekannt zur Herstellung eines Magnesiumaluminiumsilikats, das insbesondere für medizinische Zwecke verwendet wird, jedoch unterscheidet sich sowohl das hergestellte Endprodukt als auch die Verfahrensweise von der vorliegenden Erfindung. In dem dort beschriebenen Produkt sollen die Komponenten

MgO : AI₂O₃: SiO₂

in einem Verhältnis von 1:1:2 vorliegen, während beim Produkt gemäß der Erfindung dieses Verhältnis 1:1:8 beträgt; demzufolge unterscheiden sich auch die vorzunehmenden Reaktionsschritte von denen der vorliegenden Erfindung. Ferner zeichnet sich das Produkt gemäß der Erfindung durch einen definierten Gehalt an CaO aus.

Gemäß der Erfindung wird nun ein Magnesiumaluminiumsilikat vorgeschlagen, das eine definierte Zusammensetzung hat, das durch ein einfaches, bisher noch nicht beschriebenes Verfahren hergestellt wird und das sehr gute therapeutische Eigenschaften aufweist.

Das Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung besteht im wesentlichen aus 47 - 57 Gew.-% SiOj. 9-11 Gew.-% AI₂O). 3-5 Gew.% MgO. 1 -3Gew.% CaO und <5Gew.-% Na₂O.

Seine Zusammensetzung ist vergleichbar mil der jcnigen der natürlichen Argile aus der Familie der Palygorskite. Das erfindungsgemäße Produkt hat den Vorteil, daß es durch Synthese hergestellt werden kann und daher eine chemisch und physikalisch definierte ί Zusammensetzung hat. Es handelt sich daher um ein mineralisches Produkt und nicht um ein physikalisches Gemisch eines Magnesium- und eines Aluminiumsilikats.

Der amorphe Zustand des erfindungsgemäßen

κι Produktes drückt sich aus durch die Abwesenheit einer Kristallstruktur und ergibt ein Röntgenspektrum, das keine charakteristische Linie aufweist.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Magnesiumaluminiumsilikats zeichnet sich dadurch aus, daß man in

Ii eine wäßrige Lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wäßrige Lösung zuführt, die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, daß mar dann eine wäßrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Menge

2» Calciumchlorid enthält, daß man weiter rührt, daß man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb von 10O⁰C trocknet, oder daß man an Stelle der Zufügung der wäßrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsver-

2") fahren und zum Auswaschen Leitungswasser verwendet

Im folgenden werden nun einige Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Magnesiumaluminiumsilikats beschrieben, auf die die

ίο Erfindung selbstverständlich nicht beschränkt ist. Die Konzentration der flüssigen Ausgangsprodukte wird im folgenden in Gewichtsprozent angegeben.

In einem 1000-1-Behälter aus rostfreiem Stahl werden 30,76 kg Magnesiumsulfat, pharmazeutische Qualität in

π 1001 lauwarmem, gereinigtem Wasser gelöst und die Temperatur zwischen 30 und 40°C gehalten, bis die Auflösung vollständig erfolgt ist.

Um eine Lösung zu erhalten, die vollständig klar und frei von Verunreinigungen ist, wird diese Lösung sodann filtriert. Zu der erhaltenen Lösung werden 97,5 I (d. h. 125 kg) einer wäßrigen Lösung von Aluminiumsulfat, pharmazeutische Qualität, mit einem Titer von 8% AI₂O₃ zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird homogenisiert, wobei eine Temperatur zwischen 30 und 40⁰C eingehalten wird.

Es wird eine zweite Lösung hergestellt durch Vermischen von 182 kg Natriumsilikat mit einem Titer von 27,5% SiO₂, die vorher filtriert wurde, 25 1 (d. h. 37 kg) Natronlauge, pharmazeutische Qualität mit einem Titer von 48% NaOH und ίΟΟ Ι gereinigtem Wasser.

Unter langsamem Rühren und langsamem Erwärmen auf 60 bis 65'C wird die zweite Lösung zu der erstgenannten zugefügt.

Ferner werden 7,8 kg kristallisiertes, pharmazeutisches Calciumchlorid in IOI lauwarmem gereinigtem Wasser gelöst. Nach der Auflösung wird die Lösung filtriert, so daß eine vollständig klare Lösung erhalten wird, die dann langsam zu der Mischung, die kräftig gerührt wird, während einer Stunde zugegeben wird, bis eine homogene Mischung mit einem pH nahe 9 erhalten wird, wobei der pH-Wert ungefähr alle IO Minuten kontrolliert wird. Die erhaltene Ausfällung wird durch eine Filterpresse oder ein Rotationsfilier unter Vakuum filtriert und dann etwa 14 Stunden erschöpfend mit Wasser gewaschen.

Die Rührgeschwindigkeit während der Ausfällung beeinflußt die physikalische Struktur des Produktes und

durch die Einhaltung der Temperaturen werden gute physikochemische Eigenschaften erhalten.

Das ausgefällte Produkt wird dann sehr vorsichtig bei einer möglichst niedrigen Temperatur und auf jeden Fall niedriger als 100° C getrocknet, so daß es ungefähr 28—32% seines Gewichtes an Wasser einschließt.

Wie weiterhin gefunden wurde, ist es möglich, das Calcium nicht in Form von Calciumchlorid zuzufügen, sondern es mit dem Gebrauchswasser in den Fabrikationsprozeß und durch das Auswaschen einzuführen. Bei Verwendung von beispielsweise 10 0001 kalkhaltigem Wasser mit einem Gehalt an Calciumionen von beispielsweise 0,01% wird im Endprodukt ein Gehalt von etwa 1,4% CaO, analytisch ermittelt, erhalten.

Das nach den vorstehenden Verfahren erhaltene Produkt wird dann zerkleinert durch mehrfaches Passieren durch eine Hammermühle.

Auf diese Weise erhält man eine Ausbeute von ungefähr 95 kg feines Pulver, dessen analytische Zusammensetzung; wie folgt ist:

51 Gew.-%SiO₂,
10 Gew.-% AI₂Oj.

4 Gew.-% MgO,

2 Gew.-% CaO und

1 Gew.-% Na₂O,
analytisch ermittelt.

Die Zerkleinerung wird vorteilhafterweise in der Weise durchgeführt, daß 99% des Pulvers ein Sieb von 100 Mikron (ASTM 140) und 95% ein solches von 63 Mikron (ASTM 21:") passieren.

Eine wäßrige Suspension von 5 g r^es Pulvers in 50 ml destilliertem Wasser weist einen pH-Wert von 8—10 auf, eine Kalzinierung bei 8CJ°C •■■erursacht einen Gewichtsverlust von ungefähr 28 - 32%.

Das auf diese Weise erhaltene Pulver besitzt eine sehr große spezifische. Oberfläche, eine gute säurebindende Wirkung und eine große Absorptionsfähigkeit, die es besonders geeignet machen zur pharmazeutischen Verwendung gegen gastrische und intestinale Beschwerden. Das Produkt kann als solches als Medikament verwendet werden oder es kann in beliebige galenische Formen überführt werden, die an sich für derartige Anwendungszwecke bekannt sind. Das erfindungsgemäße Magnesiumaluminiumsilikat kann in üblicher Weise mit Hilfe von Additiven, wie Bindemittel, die Viskosität erhöhende Mittel, Gelierungsmittel, Antischaummittel, wie Polydimelhylsiloxan, und aromatischen Substanzen in Form von Tabletten, Pulver, Granulat oder in Form eines Gels formuliert werden.

Eine besonders vorteilhafte Zubereitungsform für orale Verabreichung ist ein wäßriges Gel, das hergestellt werden kann durch Zugabe von üblichen gelbildenden Substanzen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose und aromatischen Substanzen und Zugabe von etwa 30% Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung. Im folgenden wird die Herstellung eines derartigen Gels im einzelnen beschrieben.

Herstellung eines erfindungsgemäßen
Präparates in Gelform

Ausgangsprodukte für eine Charge

von 300 kg

Magnesiumaluminiumsilikat

gemäß der Erfindung 90 kg

Saccharose 32 kg

Natrium-carboxymethylcellulose 1,5 kg

Konservierungsmittel 0,5 kg

Aromatische Komponente 33 g

Äthanol 1,2 kg

Demineralisiertes Wasser bis 300 kg

Die Herstellung wird in einem Behälter vorgenommen, der mit einer Mischvorrichtung und einem Homogenisator versehen ist. Die Saccharose wird unter Rühren in 1601 demineralisiertem Wasser gelöst Nach Filtration wird das Konservierungsmittel zugegeben und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Carboxymethylcellulose zugegeben und gemischt, bis eine vollständige Dispersion erhalten ist. Dann wird das Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung zugegeber., eine Stunde auf 90° C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Auf diese Weise wird ein Gel erhalten, das in Einheitsdosierungen in Beutel oder Flaschen eingebracht wird, wobei die übliche tägliche Dosierung etwa 10 bis 60 g des Gels für den Erwachsenen beträgt.

Wie erwähnt, kann das erfindungsgemäße Magnesiumaluminiumsilikat auch in anderen galenisc'nen Zubereitungsformen vorliegen, insbesondere in Form von Tabletten, eines Pulvers odei'Granuiats.

Die therapeutischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes sind gegeben durch seine physiko-chemischen Eigenschaften, d. h. (a) eine sehr große spezifische Oberfläche, die sich ausdrückt durch die Ausbildung einer Schutzschicht ähnlich wie bei den in der Therapie verwendeten Wismutsalzen, (b) eine gute säurebindende Wirkung, d. h. eine schnelle Neutralisation und eine verlängerte Tamponwirkung, (c) eine große Absorptionsfähigkeit.

In der folgenden Tabelle 1 werden diese physikochemischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes im Vergleich zu denjenigen der im Handel befindlichen Produkte angegeben.

Tabelle I Bezeichnung Spezifische Neutralisations- Absorptions- Dispersions- Oberfläche wirkung wirkung bei 37° wirkung

m²/g ml ItCI 0.1 N/g mg Methylen- %

blau/g

1. Miigncsiumaluniiniumsilikat gcmiiU 410 der Hrfindung (Pulver)

2. Handelsprodukt (natürliches Magnesium- 94 aluminiumsilikat. Pulver)

3. llandelsnrodukt enthaltend Wismut (Pulver) 5

85

42

109 92

107 74

25 45

Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgehl, sind die physiko-chemischen Eigenschaften des erfindungsgemäQen Produktes denjenigen der geprüften anderen Spezialitäten überlegen.

Zur Prüfung der Neutralisationswirkung und der Tamponwirkung wurden ferner in vitro Versuche in gastrischem Milieu durchgeführt.

Nach Schnekenburger ist ein Antiacidicum ein gutes gastrisches Neutralisationsmittel, wenn die Reaktionszeit zur Erreichung eines pH's von 3,0 niedriger ist als eine Minute und wenn die Dauer der Wirkung, d. h. die Zeit während deren der pH-Wert über 3,0 bleibt weniger oder gleich 45 Minuten beträgt. Ferner bezeichnet man als »Tamponeffekt« die Dauer der Wirkung.

Wie durch Versuche nachgewiesen wurde, ist bei dem Präparat gemäß der Erfindung bei einer Konzentration nahe 3 g die anfängliche Erhöhung des pH-Wertes auf 3,0 sshr schnell. Bei 7 anderen untersuchten Handelsprodukten wird der pH-Wert nur bei einem Produkt in weniger als einer Minute auf 3,0 erhöht. Die Wirkungsdauer des erfindungsgomäßen Produktes ist vergleichbar mit dem Produkt 2 der Tabelle 1. Der »Tamponeffekt« der anderen geprüften Produkte ist weniger gut.

Aufgrund der vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschaften kann das erfindungsgemäße Präparat auf den folgenden Gebieten angewandt werden:

Gastrische Pathologie: Gastriten, Geschwüre des Magens und des Zwölffingerdarms, Oesophagit mit Reflux, Hernie hiatal. Pyrosis in der Schwangerschaft,

Tabelle 2

Hyperchlorhydrie, Dyspepsie mit Meteorismus.

Intestinal Pathologie: Diarrhöe jeglichen Ursprungs beim Erwachsenen und beim Kind, intesiinale Fermentation, kolitisches Syndrom mit Fermentation.
■ι Wegen seiner niedrigen Toxizität kann das erfindungsgemäße Produkt in der Kinderheilkunde verwendet werden.

Prüfung der Toxizität

in Die Untersuchung der akuten, subakuten und chronischen Toxizität bei der Ratte und beim Hund (3 Monate p.o.) zeigte eine ausgezeichnete Toleranz des Produktes. Auch bei erhöhten Dosen konnte kein toxischer Effekt festgestellt werden.

'' Pharmakologische Eigenschaften

Um die pharmakologischen Eigenschaften des Produktes zu testen, wurde eine Untersuchung der Schutzwirkung gegenüber einem durch Hyperglykämie

JMi experimentell hervorgerufenen Ulcus getestet

40 männliche Ratten (Sprague-Dawley), von 350 bis 380 g werden in 4 Abteilungen . u 10 Tieren eingeteilt und während IO Tagen einem Giukc-seregim unterworfen. AmIl. Tag werden die Tiere getötet und die Magen entfernt Der Oesophagus wurde abgebunden, der Magen geleert und der Länge nach durch einen kleinen Sichlitt eingeritzt, dann auf einer Unterlagsplatte aufgespannt. Jeder Magen wurde wie folgt ausgewertet: (0) kein Geschwür, (I) 1 bis 2 Geschwüre, (2) drei oder

jfi vier Geschwüre und (3) mehr als vier Geschwüre.

Geprüfte Substanzen	Anzahl der	Anzahl der ausge	1 2	3	Mittel der	% der Ratten	Index der
	Ratten	werteten Magen	I 0	9	Auswer	mit einem	Ulceralion*)
		0	6 I	2	tungen	Geschwür
Vergleich	10	0	4 0	0	2.8	100	280
Präparat Nr. 2 der Tabelle 1	9	0			1.56	100	\%
Präparai gemäß der Erfindung	9	5	2 0	0	0.44	44	196
(Pulver)
Präparat gemäß der Erfindung	}0	8	der Magen mi[ einem Geschwür		0,2	20	4
(Gel)			der Tiere
*) Summe der Auswertungen x %
Anzahl

Ergebnis: Das erfindungsgemäße Präparat (Gel) erweist sich beim Tesi auf Geschwüre verursacht durch ->n Glukose bei der Ratte sehr viel aktiver als das Vergleichsbeispiel (Verbipd'ing Nr. 2 der Tabelle I) und etwas wirksamer als eine Suspension der Aktivsubstanz in destilliertem Wasser.

Die vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschäften, die durch Tierversuche nachgewiesen wurden, konnten durch klinische Versuche bestätigt werden. Die Wirkung des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist schnell und die Aktivität gegenüber Geschwüren. Gastriten und Oesophagiten ist bemerkenswert. Das on Produkt wird sehr gut vertragen.

Klinische Versuche

In der klinischen Pharmakologie werden die Messun- *\ gen des gastrischen pH's durchgeführt mit der »Heidelberg« Kapsel durch fortlaufende telemetrbche Registrierung.

Es wurden 11 Patienten mit verschiedenen gastrischen Beschwerden analysiert

Der mittlere Basis pH-Wert betrug 1,16.

Nach Verabreichung von 10 g des Gels betrug der maximale pH-Wert im Mittel 4,6.

Die verbrauchte Zeit zur Erreichung des maximalen p'I Werts betrug im Mittel 5,7 Minuten.

Die mittlere Reaktionsdauer bis zur Rückkehr zum Basis pH-Wert betrug 29,6 Minuten.

5 klinische Untersuchungen in 171 Fällen zeigten die therapeutische Bedeutung des erfindungsgemäßen Präparates.

69 Patiente.i mit verschiedenen gastrischen Affektionen (Ulcus duodenal, Ulcus gastricus, Gastritis, Oesophagitis, Dyspepsie) wurden 2 bis 3 Monate lang mit dem erfindungsgemäßen Produ/.t in Form eines Gels behandelt und zwar mit 4 — 6 Beuteln von 10 g des Gels pro Tag.

Die Wirksamkeit des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist schnell.

Die Wirksanikeil ist bemerkenswert bei Geschwüren. Gastritis und Oesophngilis.

Das Produkt wird sehr gut vertragen und tier Geschmack gut angenommen.

!•'ine andere Gruppe von 40 Patienten mit verschiede nen gastrischen Affcktic.i.;. situ! behandelt worden mit i bis 4 Beuteln von 10 g des Gels gemäß der f-rfindung pro Tag, während 30 Tagen.

Die Ergebnisse zeigten eine ausgezeichnete Wirkung und Besserung in 73% der TaIIe. Nur 10°.. (4 I alle) wurden als niehtwirksam bezeichnet.

(inc Verbesserung wurde insbesondere festgestellt bei Sv niptotiien. wie Cs rosis. Blähungen und Schmerzen.

I )ie Vertriiglii hkeit ist iiiisgezeichnet.

JO !"alle von Diarrhöe verschiedener Aetiologien wurden mit derselben l'osologie M Tage hing behandelt.

Die [Ergebnisse sind gut in SO" ι der l-'älle und gleich Null m Id"'" der !-alle.

wie Vertraulichkeit isi aiist'c/eichnet.

Von lh befr.iglen l'atienlen !^einteilten I J das Produkt als besser al·, die \ orangehenden Medikamente und i beurteilten die Wirksamkeit als gleich.

In einer vierten Gruppe (lh behandelte I alle) wurden die folgenden Werte gefunden: 1 1 ausgezeichnet. 2 gut, I null.

Das Produkt wurde .ils ausgezeichnet beurteil! sowohl hinsichtlich '•einer Wirkung im gastrischen Niveau als auch hinsichtlich seiner Verträglichkeit. Der Geschmack wird von den Kranken geschätzt.

Im allgemeinen beurteilt der Kranke das Produkt als besser gegenüber früheren \K\!<k.inirn!<.T

Jh Patienten nut gastrischer Ι;κΙιΚ.ι'ΐ"Ί λ njen behandelt.

Die Resultate ergaben: I "> ausgezeichnet. ^lt gin und J mittel. Is wurde kein MiHerfolg bei der Behandlung verzeichnet. Die Mibiektive (Erleichterung des Schmer zcs ist sehr schnell *·? Minuten nach der l.innahme in Jh I allen

Claims

Patentansprüche:

1. Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat, das aus 47 bis 57 Gew.-% SiO₃,9 bis 11 Gew.-% Al₂O₃,3 bis 5 Gew.-% MgO, 1 bis 3 Gew.-% CnO und weniger als 5 Gewichtsprozent Na₃O besteht, hergestellt durch Umsetzen wäßriger Lösungen von Natriumhydroxid, Natriumsilikat, Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren, Abfiltrieren des Niederschlags, Auswaschen und Trocknen, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige, Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat in entsprechenden Mengen enthaltende Lösung unter Rühren mit einer wäßrigen, Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthaltenden Lösung versetzt wird, daß dann unter Rühren eine wäßrige, eine entsprechende Menge Calciumchlorid enthaltende Lösung hinzugefügt wird und daß der Niederschlag nach dem Abfiltrieren und Auswaschen bei einer Temperatur unterhalb 10O⁰C getrocknet wird.

2. Pharmazeutisches Präparat mit säurebindender Wirkung und großer Adsorptionsfähigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es Magnesiumaluminiumsilikat gemäß Anspruch 1 als Aktivsubstanz enthält.