DE3315606C2

DE3315606C2 -

Info

Publication number: DE3315606C2
Application number: DE3315606A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Vernouillet Fr Plantefeve; Michel Paris Fr Rene
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1982-04-29
Filing date: 1983-04-29
Publication date: 1988-05-26
Also published as: DE3315606A1; IL68311A0; PL241689A1; SE8302394L; JPH0442325B2; MY8600444A; SE8302394D0; NL8301368A; NZ203810A; IE54862B1; OA07416A; DZ534A1; GR78823B; MA19774A1; SG55685G; HK79085A; PT76603B; KR870002160B1; BE896438A; EG15949A

Description

Die Erfindung betrifft modifizierte Blattsilikat-Tone zur Verwendung als aktive Bestandteile in Arzneimitteln.

Tone werden in der Therapie verwendet, insbesondere um eine Teilneutralisation von zu hoher Magensäure zu bewirken. Sie besitzen eine mäßige Neutralisationskraft, was bedeutet, daß der Patient mehrere Gramm des Produkts einnehmen muß, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Andere antacide Produkte ergeben im allgemeinen eine zu rasche Neutralisationsgeschwindigkeit und bewirken keine ausreichende Dauerhaftigkeit des gewünschten Effekts. Dies trifft beispielsweise für Magnesiumhydroxid zu.

Die DE-PS 9 58 021 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung feinteiliger Produkte mit großer aktiver Oberfläche unter Verwendung von Bentoniten, d. h. in Gegenwart von Wasser quellfähigen Tonen, als Ausgangsprodukten. Diese Tone werden mit Calciumoxid in wässeriger Aufschlämmung bei erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 150- 222°C umgesetzt. Zur Entfernung von überschüssigem CaO muß eine Reinigung durchgeführt werden. Ein Hinweis auf die Verwendung derartiger Tone für therapeutische Zwecke findet sich nicht.

Die DE-OS 23 19 199 beschreibt vollsynthetische saponitähnliche Tone, die ebenso wie die Produkte der vorgenannten Druckschrift stark quellfähig sind. Auch hier gibt es keinen Hinweis auf eine therapeutische Anwendungsmöglichkeit.

Ullmann 3. Aufl., Bd. 17 (1966), S. 596-597, beschreibt Tone der Chlorit- Gruppe, die aber im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Tonen unterschiedliche Schichtabstände aufweisen. Die Schichtabstände dieser bekannten Tone erfahren bei Erwärmung eine nur sehr geringfügige Verkürzung.

Die DE-PS 29 36 078 beschreibt synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat, das als Antacidum geeignet sein soll.

Aufgabe der Erfindung ist es, modifiziertes Blattsilikat-Tone bereitzustellen, die sich durch eine besonders gute Neutralisationswirkung von Magensäure auszeichnen.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Blattsilikat-Tone enthalten 0,05 bis 0,5 Gewichtsteile Magnesiumhydroxid pro Teil Ton, das heißt von etwa 5 bis etwa 33% Magnesiumhydroxid, haben eine Plattentrennung von 1,5 bis 1,6 nm, ein Kationenaustauschvermögen von 170 bis 1700 mÄq pro 100 g, eine Verringerung der Plattentrennung auf 1,2 bis 1,4 nm beim Erwärmen auf 490°C, weisen nicht mehr das charakteristische Röntgenstrahlenspektrum des Magnesiumhydroxids auf und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Behandeln in wässeriger Phase bei einer Temperatur von 50 bis etwa 140°C, gegebenenfalls unter Druck, von 1 Teil gereinigtem Blattsilikat-Ton, der eine Plattentrennung von 1,2 bis 1,5 nm, ein Kationenaustauschvermögen von mindestens 80 mÄq pro 100 g und eine Verringerung der Plattentrennung auf 0,9 bis 1 nm beim Erwärmen auf 490°C aufweist, mit 0,05 bis 0,5 Teilen Magnesiumhydroxid während etwa 3 bis etwa 24 Stunden, Waschen, Trocknen und Vermahlen zu einem Pulver erhalten worden sind.

Derartige Tone weisen eine hohe Neutralisationskraft und eine gute Neutralisationsgeschwindigkeit mit einer Restaktivität auf. Tatsächlich hat es sich gezeigt, daß die Tone während einiger zehn Minuten bis zu mehreren Stunden je nach den Anteilen der zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien und der Zeit und der Temperatur der Reaktion, aktiv sind. Der aktive Bestandteil des Arzneimittels vereint die Neutralisationskraft mit einer Tonstruktur in stabiler Zusammensetzung. Das charakteristische Röntgenspektrum des Magnesiumhydroxids verschwindet bei der Bildung des erfindungsgemäßen Tons und seine Wirkung unterscheidet sich von der eines Gemischs der gleichen Bestandteile in der Kälte.

Die Plattentrennung des Tons ist als eine Funktion der Anzahl der Wassermoleküle und der Natur und der Quantität der fixierten Kationen variabel.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Tone können aus einem geeigneten Ausgangston hergestellt werden durch Behandlung in einer wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter Druck, mit Magnesiumhydroxid, das in einem geeigneten Anteil zugesetzt wird. Wenn die verwendeten Materialien nicht trocken oder perfekt rein sind (abgesehen von Verunreinigungen, die das Verfahren nicht beeinträchtigen), so werden die Mengen derart eingestellt, daß die Mengen der aktiven Bestandteile innerhalb der notwendigen Bereiche liegen. Insbesondere wenn sich der Ton in der Form eines Schlamms befindet, wie er am Ende des üblichen Reinigungsverfahrens erhalten werden kann, muß die Konzentration des Tons in diesem Schlamm in Betracht gezogen werden. Im allgemeinen liegt der Ton in der Form eines Schlamms zur Reinigung der Rohmaterialien, falls notwendig, vor.

Diese Reinigung wird wie folgt durchgeführt: Das Mineral wird roh gebrochen, um die Steine oder harte Teilchen zu entfernen und anschließend in Wasser in einem rotierenden Rohr suspendiert. Die so erhaltene wäßrige Dispersion wird durch eine chemisch reine und starke anorganische Säure unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt, wobei der Zusatz der Säure erfolgt, bis der pH-Wert der Dispersion bei 2 bis 3 liegt.

Man rührt während etwa einer Stunde und anschließend wird die Dispersion verdünnt und zu einer Reihe von Hydrozyklonen geführt, in denen der zu verwendende Teil der Tone abgetrennt wird, das heißt, derjenige, der durch Siebe mit einer Maschenöffnung von 0,1 mm läuft.

Die abgetrennte Fraktion wird entweder als solche verwendet oder zu einem Verdicker geleitet, um ihre Konzentration zu beschleunigen und bei einer Temperatur unter 200°C getrocknet.

Ein geeigneter Ausgangston ist ein Blattsilikat-Ton mit einer Plattentrennung von 1,2 bis 1,5 nm, einem Kationenaustauschvermögen über 80 mÄq pro 100 g und einer Verringerung der Plattentrennung auf 0,9 bis 1 nm beim Erwärmen auf 490°C.

Das Magnesiumhydroxid kann als trockenes Material eine weniger zufriedenstellende Reinheit aufweisen als bestimmte Pasten oder Suspensionen, somit ist es bevorzugt, letztere Formen des Materials zu verwenden und die benötigte äquivalente Menge zu berechnen.

Die Reaktionstemperatur sollte mindestens 50°C betragen und könnte je nach der Qualität des ursprünglich verwendeten Tons bis zu 120°C oder selbst mehr betragen, wobei die Grenze in der Praxis durch industrielle Arbeitsbedingungen und den Beginn der Umwandlung (Transformation) des Tons bedingt wird. Die Reaktionsperiode stellt eine Funktion der Temperatur und des Drucks dar. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch das Verschwinden der Spektrallinien des Magnesiumhydroxids (Brucit) an einer Probe des Gemischs untersucht.

In den folgenden Beispielen werden modifizierte erfindungsgemäße Tone in Autoklaven aus Proben hergestellt, die jeweils 14 g wiegen und 2,5 g Ton (Smectit), jedoch variable Mengen an neutralisierendem Mittel enthalten, wobei die 14 g durch Zusatz von Wasser erhalten werden. Die Mengen an Magnesiumhydroxid sind jeweils für einen Teil Ton angegeben. Nach dem Einbringen der Probe in den Autoklaven und Schließen, wird wie folgt behandelt:

Beispiel 1

Magnesiumhydroxidpaste: 0,606 g entsprechend 0,200 g reinem Produkt (0,08 Teile). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionszeit 24 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 6,45%.

Beispiel 2

Magnesiumhydroxidpaste: 1,819 g entsprechend 0,600 g reinem Produkt (0,24 Teile). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionszeit 24 Stunden.

Man erhält im wesentlichen das gleiche Produkt durch Behandeln des gleichen Ausgnagsmaterials während 2 Stunden bei 120°C. Mg(OH)₂-Anteil: 19,35%.

Beispiel 3

Magnesiumhydroxidpaste: 2,019 g entsprechend 0,606 g reinem Produkt (0,265 Teile). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionszeit 24 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 21,04%.

Beispiel 4

Magnesiumhydroxidpaste: 2,273 g entsprechend 0,750 g reinem Produkt (0,30 Teile). Reaktionstemperatur 120°C. Reaktionszeit 3 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 23,07%.

Beispiel 5

Magnesiumhydroxidpaste: 2,278 g entsprechend 0,900 g reinem Produkt (0,36 Teile). Reaktionstemperatur 120°C. Reaktionszeit 4 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 26,47%.

Beispiel 6

Magnesiumhydroxidpaste: 3,183 g entsprechend 1,050 g reinem Produkt (0,42 Teile). Reaktionstemperatur 125°C. Reaktionszeit 4 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 29,58%.

Beispiel 7

Magnesiumhydroxidpaste: 3,638 g entsprechend 1,200 g reinem Produkt (0,48 Teile). Reaktionstemperatur 142°C. Reaktionszeit 4 Stunden. Mg(OH)₂-Anteil: 32,43%.

Nach beendeter Reaktion wird in jedem Fall der Autoklav gekühlt und das Produkt in der Form eines Schlamms gewonnen. Zur Verwendung des Produkts als solchem wird es nach dem Waschen und Trocknen zu einem Pulver vermahlen. Es kann dann in Kapseln zur oralen Verabreichung gefüllt werden. Da das Produkt jedoch sehr basisch ist, ist es im allgemeinen bevorzugt, es mit Kohlendioxid oder einer therapeutisch brauchbaren Säure zu behandeln, um den pH-Wert auf 7,5 bis 9 zu verringern, worauf das Produkt gewaschen und getrocknet wird und entweder in der Form eines Pulvers, das in Suspension gebracht wird, verwendet, oder zur Herstellung von Tabletten gepreßt. Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure und Kieselsäure sind therapeutisch brauchbar und Beispiele für Säuren, die auf diese Weise verwendet werden können.

Es wurden verschiedene Bestimmungen und Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu zeigen. Die Toxizität wurde an Ratten bestimmt, und es sind auch Versuche über die antacide Wirkung und die Überzugskraft angegeben.

Toxizität

Die Toxizität der Zusammensetzung der Erfindung wurde an Wistar-Ratten sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts während 5 Tagen bei einer oralen täglichen Dosis von 15 g/kg bestimmt (Durchschnittsgewicht der Ratten 200 g).

Die Untersuchungen wurden an vier Gruppen von jeweils 20 Ratten durchgeführt:

- eine erste Kontrollgruppe weiblicher Ratten erhielt nur physiologisches Serum in drei Dosierungen von 1 ml zu 8, 12 und 16 Stunden;
- einer zweiten Gruppe von 20 weiblichen Ratten, die dreimal täglich zu den Stunden 8, 12 und 16 eine orale Dosis von 5 g/kg, suspendiert in 1 ml Wasser und verabreicht auf intragastrischem Weg erhielt;
- einer dritten Gruppe von männlichen Kontrollratten, die wie die erste vorstehende Gruppe behandelt wurde; und
- einer vierten Gruppe männlicher Ratten, die wie die vorstehende zweite Gruppe behandelt wurde.

Alle Tiere wurden vor der Untersuchung und an deren Ende gewogen. Das Durchschnittsgewicht der weiblichen Ratten nahm um 2,67% im Vergleich mit den weiblichen Kontrollratten zu, wohingegen das durchschnittliche Gewicht der männlichen Ratten in Vergleich mit den männlichen Kontrollratten um 2,93% verringert wurde.

Dementsprechend konnte keine bedeutende Änderung des Gewichts während dieser Untersuchung festgestellt werden. Darüber hinaus trat kein Todesfall während dieser Untersuchung auf.

Es kann daraus geschlossen werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine nennenswerte Toxizität besitzt.

Bestimmung der antaciden Wirkung Die antacide Wirkung wurde nach zwei Methoden bestimmt 1. Untersuchung in vitro

Diese Untersuchung wurde vergleichend mit einer bekannten Substanz durchgeführt, die sich gegenwärtig auf dem Markt befindet, und bei der es sich um ein Gemisch von Aluminium- und Magnesiumhydroxiden handelt; es wurden vergleichbare Dosierungen der beiden Zusammensetzungen verwendet, das heißt, zwei Beutel, die ein Ionenaustauschvermögen von 31,2 mÄq aufwiesen für den erfindungsgemäßen modifizierten Ton und eine Dosis der Vergleichsverbindung, die ein Ionenaustauschvermögen von 41,6 mÄq aufwies.

Es sei festgestellt, daß die Vergleichsverbindungen ein um etwa 25% stärkeres Ionenaustauschvermögen aufwiesen als der erfindungsgemäße modifizierte Ton. Der Vergleich wurde jedoch auf diese Weise durchgeführt, um die tatsächlich verwendeten therapeutischen Dosierungen zu vergleichen.

Diese Untersuchung wurde nach der Technik von Fordtran JS durchgeführt (Verringerung der Säure durch Diät, Antacida und anticholinerge Mittel. Bei gastrointestinaler Erkrankung. Pathophysiology, diagnosis management, Sleisenger MH und Fordtran JS, Saunders, Philadelphia, 1973, Seiten 718-742). Dabei wurde jede Produktprobe bei einem pH-Wert 3 durch automatische Zugabe von Chlorwasserstoffsäure gehalten und die Grafik, die den Säurebedarf darstellt, wurde gegen die Zeit aufgetragen und kontinuierlich und automatisch aufgezeichnet; es wurde 0,1 n Chlorwasserstoffsäure verwendet. Aus den Säuremengen werden die verwendeten Mengen mÄq jedes Produkts, der entsprechende Prozentsatz und die verfügbaren mÄq- Mengen zu verschiedenen Zeiten bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgetragen, aus der deutlich ersichtlich ist, daß:

- bei etwa 7 Minuten die Vergleichsverbindung fast völlig neutralisiert ist;
- die erfindungsgemäße Zusammensetzung etwa 2 Stunden 45 Minuten zur Neutralisation erfordert.

Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine wesentlich bessere Wirkung und fortschreitende Neutralisationsgeschwindigkeit im Vergleich mit der Vergleichsverbindung auf.

2. Untersuchung in vivo

Diese Untersuchung wurde an zwölf Menschen durchgeführt, und bestand in einer Bestimmung des Magen-pH bzw. gastrischen pH zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung von entweder der gleichen Vergleichsverbindung oder der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Alle Patienten erhielten beide Zusammensetzungen, eine am ersten Tag nach einer Standard-Mahlzeit und eine zweite am nachfolgenden Tag nach der gleichen Standard- Mahlzeit; die Verabreichung erfolgte im Doppel-Blind- Versuch.

In beiden Fällen wurde die Zeit nach der Verabreichung bestimmt, während der der pH-Wert im Magen über oder gleich 5 war (die untersuchte Verbindung ergab längere Zeiten für sieben Patienten, gleiche Zeiten für drei Patienten und kürzere Zeiten für zwei Patienten) und über oder gleich 3,5 war (die untersuchte Verbindung ergab längere Zeiten für neun Patienten, gleiche Zeiten für zwei Patienten und eine kürzere Zeit für einen Patienten).

Das Ergebnis zeigt in vivo die gleiche Orientierung wie in vitro, erscheint jedoch etwas weniger günstig. Es sei jedoch festgestellt, daß die untersuchte Zusammensetzung eine geringere mÄq-Menge als die Vergleichszusammensetzung enthielt.

Die vergleichbaren Ergebnisse wären für die untersuchte Zusammensetzung günstiger, wenn gleiche mÄq-Mengen für beide Zusammensetzungen verwendet worden wären.

Überzugs- bzw. Bedeckungskraft

Die Überzugskraft oder Bedeckungskraft wurde an der Magenschleimhaut von Ratten untersucht (männliche Wistar- Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g).

Diese Untersuchung wurde an der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an der Ratte im Vergleich mit dem als Ausgangsmaterial für deren Herstellung verwendeten Ton und mit einer handelsüblichen Vergleichsverbindung durchgeführt, die aus einem Gel von Magnesium- und Aluminiumhydroxid bestand.

Für die erfindungsgemäße Verbindung betrug die verwendete Dosis 10 ml der Suspension, hergestellt aus der Zusammensetzung von Beispiel 3. Zur Behandlung mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ton wurde die Suspension aus der gleichen Tonmenge, wie für die erfindungsgemäße Zusammensetzung, hergestellt und für das Gel aus Magnesium- und Aluminiumhydroxid betrug die Dosis 10 ml pro kg, was der für die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendeten Dosis äquivalent ist.

Die Ratten wurden in drei Gruppen von jeweils acht Ratten aufgeteilt und wie folgt behandelt:

Die geeignete Dosis jedes Produkts wurde in den Magen bzw. intragastrisch jeder Ratte jeder Gruppe verabreicht und 10 Minuten später wurden die Ratten durch Diethylether getötet. Die Mägen wurden entnommen und längs der großen Kurve geöffnet und so in Gefäße eingelegt, die physiologisches Serum enthielten und sanft gespült.

Die Menge des Schutzüberzugs wird nach einem Maßstab von 0 bis 4, bezogen auf die überzogene Fläche und die Menge des Produkts, bewertet (O: überhaupt kein Überzug), wobei durchschnittliche Werte für diese drei Ansätze in folgenden aufgeführt sind:

1) erfindungsgemäße Verbindung: 2,5
2) als Ausgangsmaterial verwendeter Ton: 1,9
3) Gel von Magnesium- und Aluminiumhydroxid: 0,5.

Dementsprechend zeigt sich, daß die handelsübliche Verbindung einen geringen Wert für die Überzugsbildung der Magenschleimhaut von Ratten aufweist; die erfindungsgemäße Verbindung ergibt einen besseren Schutz als der als Ausgangsmaterial verwendete Ton, wobei die Menge an Mineral in beiden Fällen gleich ist.

Darreichung-Posologie

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in jeder zur therapeutischen Verabreichung geeigneten Form formuliert werden, wie beispielsweise als Pulver, Tabletten, Gel oder Suspension.

Zur Therapie des Menschen kann eine Einheitsdosis 1 bis 5 g Trockensubstanz enthalten.

Als Beispiele für Suspensionen können folgende genannt werden:

1) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
(Beispiel 3)1,900 g Zitronensäure0,008 g Methylparahydroxybenzoat0,008 g Propylparahydroxybenzoat0,004 g Ethylalkohol 95°0,065 g Saccharose1,30 g CO₂ (ausreichende Menge für einen
pH-Wert 9±0,5 etwa)0,040 g gereinigtes Wasser, ausreichend für9 ml

Diese Suspension ist in einem Einzelbeutel enthalten.

2) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
(Beispiel 6)1,900 g Weinsäure0,070 g Methylparahydroxybenzoat0,010 g Ethylalkohol 95°0,070 g Saccharose1,000 g gereinigtes Wasser, ausreichende Menge für9 ml

Diese Suspension ist in einem Einzelbeutel enthalten.

3) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
(Beispiel 4)1,900 g Methylparahydroxybenzoat0,010 g Menthol0,001 g Ethylalkohol 95°0,065 g Saccharose0,050 g CO₂ (ausreichende Menge für einen
pH-Wert von 8,5±0,5) etwa0,025 g gereinigtes Wasser, ausreichende Menge für8 ml

Diese Suspension ist in einem Einzelbeutel enthalten.

Beispiel für ein Pulver:

4) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
(Beispiel 2)1,400 g Phosphorsäure0,100 g Sorbit0,250 g Pectin0,050 g 1,800 g

Diese Dosis ist in einem Einzelbeutel enthalten.

Beispiel für Tabletten:

5) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
(Beispiel 5)1,400 g Mannit0,250 g Stärke0,100 g Magnesiumstearat0,030 g Talkum0,100 g Kieselsäure0,020 g Menthol0,0005 g Saccharose: ausreichende Menge für
eine Tablette von2 g

In der Human-Therapie können 1 bis 12 Beutel oder Tabletten pro Tag verabreicht werden.

Claims

1. Modifizierte Blattsilikat-Tone, enthaltend 0,05 bis 0,5 Gewichtsteile Magnesiumhydroxid pro Teil Ton, das heißt, mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 33% Magnesiumhydroxid, mit einer Plattentrennung von 1,5 bis 1,6 nm, mit einem Kationenaustauschvermögen von 170 bis 1700 mÄq pro 100 g, mit einer Verringerung der Plattentrennung auf 1,2 bis 1,4 nm beim Erwärmen auf 490°C, die nicht mehr das charakteristische Röntgenstrahlenspektrum des Magnesiumhydroxids aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Behandeln in wässeriger Phase bei einer Temperatur von 50 bis etwa 140°C, gegebenenfalls unter Druck, von 1 Teil gereinigtem Blattsilikat-Ton, der eine Plattentrennung von 1,2 bis 1,5 nm, ein Kationenaustauschvermögen von mindestens 80 mÄq pro 100 g und eine Verringerung der Plattentrennung auf 0,9 bis 1 nm beim Erwärmen auf 490°C aufweist, mit 0,05 bis 0,5 Teilen Magnesiumhydroxid während etwa 3 bis etwa 24 Stunden, Waschen, Trocknen und Vermahlen zu einem Pulver erhalten worden sind.

2. Verfahren zur Herstellung der modifizierten Tone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 50 bis etwa 140°C, gegebenenfalls unter Druck, 1 Teil eines gereinigten Blattsilikat-Tons, der eine Plattentrennung von 1,2 bis 1,5 nm, ein Kationenaustauschvermögen von mindestens 80 mÄq pro 100 g und eine Verringerung der Plattentrennung auf 0,9 bis 1 nm beim Erwärmen auf 490°C aufweist, mit 0,05 bis 0,5 Teilen Magnesiumhydroxid während etwa 3 bis etwa 24 Stunden behandelt und das erhaltene Produkt wäscht, trocknet und vermahlt.

3. Tone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als saure Additionsprodukte mit Kohlensäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure oder Kieselsäure vorliegen.

4. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend den modifizierten Ton nach Anspruch 1 oder 3 als Wirkstoff.