FI79945B - Foerfarande foer framstaellning av nya modifierade leror. - Google Patents

Description

1 79945

Menetelmä uusien modifioitujen savien valmistamiseksi. -Förfarande för framställning av nya modifierade leror.

Keksintö koskee modifioitujen savien valmistusmenetelmää käytettäväksi lääkkeiden aktiivisina aineosina.

Savia käytetään terapiassa, varsinkin saamaan aikaan mahan liian korkean happamuuden osittaisen neutraloitumisen. Niillä on kohtalainen neutraloiva teho, mikä tarkoittaa, että potilaan on otettava useita grammoja tuotetta saadakseen toivotun vaikutuksen. Muilla antasidituotteilla on yleensä liian nopea neutralointino-peus eivätkä ne aikaansaa toivotun vaikutuksen riittävää pysyvyyttä. Näin on asianlaita esimerkiksi magnesiumhydroksidilla.

Keksinnön mukaisesti valmistetut modifioidut savet käsittävät leh-tisilikaattisaven, jolla on hilamitta 1,5-1,6 nm (nanometriä), kationin vaihtokyky 170-1700 m Ekv (milliekvivalenttia)/100 g ja hi-lamitan aleneminen 1,2-1,4 mm:in kuumennettuna 490°C:een, yhdessä 0,05-0,5 osan kanssa magnesiumhydroksidia osaa kohti savea (mikä tarkoittaa, että sisältää noin 5- noin 33% magnesiumhydroksidia).

Sellaisilla savilla on korkea neutraloiva teho ja hyvä neutraloin-tinopeus jäännösaktiivisuudella. Itse asiassa savet on havaittu aktiivisiksi joistain kymmenistä minuuteista useihin tunteihin riippuen sen valmistuksessa käytetyn lähtöaineen suhteista sekä reaktioajasta ja -lämpötilasta. Lääkkeen aktiivinen aineosa yhdistää neutraloivan tehon saven rakenteeseen pysyväksi koostumukseksi. Se on selvästi erotettava asia: magnesiumhydroksidin röntgenspektrin ominaispiirre häviää sen muodostuessa ja sen vaikutus on erilainen kuin samojen aineiden seoksella kylmänä.

Saven hilamitta vaihtelee vesimolekyylien määrän sekä kiinteiden kationien laadun ja määrän funktiona.

Keksinnön mukaiset modifioidut savet voidaan valmistaa sopivasta lähtösavesta käsittelemällä vesifaasissa, mahdollisesti paineessa, magnesiumhydroksidilla, jota on lisätty sopivassa suhteessa.

2 79945

Jos käytetyt aineet eivät ole kuivia tai täysin puhtaita (lukuunottamatta epäpuhtauksia, jotka eivät vaikuta menetelmään), käytetyt määrät säädetään niin, että aktiivisten aineosien määrät pannaan tarvittaviin rajoihin. Erityisesti jos savi on lietteen muodossa, jollaista voidaan saada tavallisen puhdistusmenetelmän lopussa, saven pitoisuus tässä lietteessä on otettava huomioon. Yleisesti saven tulee olla lietteen muodossa raaka-aineiden puhdistamista varten, jos se on välttämätöntä.

Tämä puhdistus suoritetaan seuraavasti:

Mineraali murskataan karkeasti kivien ja kovien osasten eliminoimiseksi ja sitten suspendoidaan veteen pyörivässä putkessa.

Näin saatu vesidispersio käsitellään kemiallisesti puhtaalla ja vahvalla epäorgaanisella hapolla sekoittamalla huoneenlämpötilassa. Hapon lisäämistä jatketaan kunnes dispersion pH on välillä 2-3.

Sekoittamista ylläpidetään noin tunnin ajan ja sitten dispersio laimennetaan ja johdetaan sarjaan hydrosykloneita, joissa erotetaan käytettävien savien osuus, se, joka läpäisee seulat mesh-aukoilla 0,1 mm.

Erotettu fraktio käytetään joko sellaisenaan tai johdetaan haihduttimeen sen väkevyyden lisäämiseksi ja kuivataan lämpötilassa alle 200°C.

Sopiva lähtösavi on lehtisilikaattisavi, jonka hilamitta on 1,2- 1,5 nm, kationinvaihtokyky 80 mEkv/100 g ja hilamitan aleneminen 0,9-1 nm:in kuumennettuna 490°C:een.

Mitä tulee magnesiumhydroksidiin, voi kuivalla materiaalilla olla vähemmän tyydyttävä puhtaus kuin tietyillä pastoilla tai suspensioilla, niin on suositeltavaa käyttää näitä materiaalin jälkimmäisiä muotoja ja laskea välttämätön ekvivalenttimäärä^

Reaktiolämpötilan pitäisi olla vähintään 50°C, ja riippuen lähtö-saven laadusta, se voi olla aina 120°C tai vieläpä enemmän.

3 79945 rajan määrittelee käytännössä teolliset käyttöolosuhteet ja saven muuntumisen alku. Reaktioaika on lämpötilan ja paineen funktio. Reaktion edistyminen kokeillaan seoksen näytteestä magne-siumhydroksidin (brusiitti) spektriviivojen häviämisellä.

Seuraavissa esimerkeissä keksinnön mukaisia modifioituja savia valmistetaan autoklaavissa näytteistä, joista jokainen painaa 14 g ja sisältää 2,5 g savea (smektiitti), mutta vaihtelevia määriä neutraloivaa ainetta. Mainittu 14 g saavutetaan lisäämällä vettä. Magnesiumhydroksidin määrät annetaan aina yhtä osaa kohti. Näytteen autoklaaviin asettamisen ja sulkemisen jälkeen on käsittely seuraavaa:

Esimerkki 1

Magnesiumhydroksidipasta: 0,606 g vastaten 0,200 g puhdasta tuotetta (0,08 osaa).

Reaktiolämpötila 90°C. Reaktioaika 24 tuntia. Mg (OH)2 määrä:6,45%. Esimerkki 2

Magnesiumhydroksidipasta: 1,819 g vastaten 0,600 g puhdasta tuotetta (0,24 osaa). Reaktiolämpötila 90°C. Reaktioaika 24 tuntia.

Olennaisesti sama tuote saadaan käsittelemällä samaa lähtöainetta 2 tuntia 120°C:ssa.Mg(OH)2 määrä: 19,35 %.

Esimerkki 3

Magnesiumhydroksidipasta: 2,019 g vastaten 0,606 g puhdasta tuotetta (0,265 osaa). Reaktiolämpötila 90°C. Reaktioaika 24 tuntia.

Mg(OH)2 määrä 21,04 %.

Esimerkki 4

Magnesiumhydroksidipasta: 2,27 g vastaten 0,750 g puhdasta tuo tetta (0,30 osaa). Reaktiolämpötila 120°C. Reaktioaika 3 tuntia.

Mg(OH)2 määrä: 23,07 %.

4 79945

Esimerkki 5

Magnesiumhydroksidipasta: 2,278 g vastaten 0,900 g puhdasta tuotetta (0,36 osaa). Reaktiolämpötila 120°C. Reaktioaika 4 tuntia.

Mg(OH)2 määrä: 26,47 %.

Esimerkki 6

Magnesiumhydroksidipasta: 3,183 g vastaten 1,050 g puhdasta tuotetta (0,42 osaa). Reaktiolämpötila 125°C. Reaktioaika 4 tuntia.

Mg(OH)2 määrä: 29,58 %.

Esimerkki 7

Magnesiumhydroksidipasta: 3,638 vastaten 1,200 g puhdasta tuotetta (0,48 osaa). Reaktiolämpötila 142°C. Reaktioaika 4 tuntia.

Mg(OH)2 määrä: 32, 43 %.

Jokaisessa tapauksessa reaktion päättymisen jälkeen autoklaavi jäähdytetään ja tuote saadaan lietteen muodossa. Siinä tarkoituksessa, että tuotetta käytetään sellaisenaan, pesemisen ja kuivauksen jälkeen se jauhetaan jauheeksi. Sitten se voidaan panna kap-seleihin annosteluun suun kautta. Kuitenkin, jos tuote on hyvin emäksinen, on yleensä suositeltavaa käsitellä sitä hiilidioksidilla tai terapeuttisesti hyväksyttävällä hapolla, jotta pH alenisi 7,5:een -9:ään, jonka jälkeen tuote pestään ja kuivataan ja voidaan käyttää joko jauheen muodossa pantavaksi suspensioon tai puristettavaksi tableteiksi. Sitruuna--, viini-, fosfori- ja piihapot ovat terapeuttisesti hyväksyttäviä ja esimerkkejä hapoista, joita voidaan käyttää tällä tapaa.

Monia määrityksiä ja kokeita on suoritettu osoittamaan keksinnön koostumuksen tärkeyden; myrkyllisyys on määritelty rotilla sekä koetta antasidiaktiivisuudesta ja päällystyskyvystä on myös selostettu.

5 79945

MYRKYLLISYYS

Keksinnön koostumuksen myrkyllisyys on määrätty Wistar -rotilla, sekä uroksilla että naarailla, viiden päivän ajan annoksella 15 g/ kg suun kautta (rottien keskimääräiset painot: 200 g).

Koe on suoritettu neljässä erässä, jokaisessa 20 rottaa: - ensimmäinen naarasrottien vertailuerä sai vain fysiologista seerumia kolmessa yhden ml:n annoksessa klo 8.00, 12,00 ja 16,00; - toinen 20 naarasrotan erä sai 3 kertaa päivässä, klo 8.00, 12.00, 16.00, annoksen 5 g/kg suun kautta suspendoituna 1 ml:aan vettä ja annosteltuna mahansisäisesti; - kolmas urosrottien vertailuerä käsiteltiin kuten ensimmäinen erä yllä ja - neljäs urosrottien erä käsiteltiin kuten toinen erä yllä.

Kaikki eläimet oli punnittu ennen koetta ja kokeen jälkeen; naa -rasrottien keskimääräinen paino lisääntyi 2,67 S verrattuna ver-tailunaaraksiin, kun taas urosrottien keskimääräiset painot vähenivät 2,93 % verrattuna vertailu-uroksiin.

Sen mukaisesti ei voitu huomata mitään merkittävää painon vaihtelua tämän kokeen aikana.

Voidaan päätellä, ettei keksinnön koostumuksessa ole mitään havaittavaa myrkyllisyyttä.

ANTASIDIAKTIIVISUUDEN MÄÄRITTELY

Antasidiaktiivisuus on määritelty kahdella menetelmällä: U In vitro koe 6 79945 Tämä koe suoritettiin vertaamalla tunnettuun kaupalliseen maineeseen, joka on alumiini- ja magnesiumhydroksidien seos; molempien seosten vertailuannoksia käytettiin, siis 2 pussia sisältäen keksinnön mukaista modifioitua savea ioninvaihtokyvyltään 31,2 mEkv ja 1 annos vertailuyhdistettä sisältäen 41,6 mEkv ioninvaihto-kykyä.

Tulee huomata, että vertailuyhdisteet sisälsivät noin 25 % enemmän ioninvaihtokykyä kuin keksinnön modifioitu savi; kuitenkin vertailu on suoritettu vertaamalla käytettyjen terapeuttisten annosten vaikutusta.

Tässä kokeessa, joka suoritettiin Fordtran JS;n tekniikan mukaan (Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In Gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisenger MH and Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, p. 718-742), jokaista tuotteen näytettä pidettiin pH:ssa 3 automaattisella suolahapon lisäämisellä ja hapon tarpeen graafinen esitys piirrettynä ajan suhteen on merkitty jatkuvasti ja automaattisesti; suolahappo oli 0,1 N. Hapon määristä on määritetty joka tuotteen käytetyt mEkv- määrät, vastaavat prosenttimäärät ja eri aikoina käytettävissä olevat mEkv- määrät.

Tulokset on selostettu seuraavassa taulukossa, josta ilmenee selvästi, että; - noin 7 minuutissa on vertailukoostumus melko täydellisesti neutraloitunut; - keksinnön koostumus vaatii noin 2 tuntia 45 minuuttia neutra-loituakseen.

Keksinnön koostumuksella on paljon pidempi vaikutus ja hyvin edistyvä neutralointitahti verrattuna vertailukoostumukseen.

7 79945

Vertailukoostumus Testattu koostumus

Aika Käytetty mEkv Käytettävissä Käytetty mEkv Käytettä- h min mEkv % oleva mEkv mEkv % oleva mEkv 0 5,8 14 35,8 5,9 19 25,3 2 16,3 39 25,3 - 3 19,3 46 22,3 - 5 31,6 76 10,0 10,8 35 20,4 6 39,5 95 2,1 7 40,5 97 1,1 - 10 - - 14,2 46 17,0 20 - - 18,8 60 12,4 30 41,3 99 0,3 21,8 70 9,4 1 00 - - 26,7 86 ' 4,5 1 3Q. 41 ,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 41 ,6 - - 30,8 99 0,4 2 30 - - 31,1 100 0,1 2 45 - - 31,2 100 0 2) In vivo koe Tämä koe suoritettiin 12 ihmisellä ja käsitti mahansisäisen pH:n määrityksen eri aikoina joko saman vertailukoostumuksen tai kek-sinnönmukaisen koostumuksen antamisen jälkeen.

Kaikki potilaat saivat molempia koostumuksia, ensimmäistä ensimmäisenä päivänä vakioaterian jälkeen ja toista seuraavana päivänä saman vakioaterian jälkeen; annostus suoritettiin kaksoissokkona.

Molemmissa tapauksissa määritettiin annostuksen jälkeinen aika, jonka aikana vatsan pH-arvo oli yli 5 tai tasan (testattu koostumus antoi pidempiä aikoja 7 potilaalle, samoja aikoja 3:lie ja lyhyempiä aikoja 2:lie) ja yli 3,5 tai tasan (testattu koostumus antoi pidempiä aikoja 9 potilaalle, samoja aikoja 2:lie ja lyhyemmän ajan 1:lie).

8 79945

Tuloksella on in vivo sama suuntautuminen kuin in vitro, mutta näyttää hiukan epäedullisemmalta. Pitää kuitenkin huomata, että testattu koostumus sisälsi alhaisemman mEkv- määrän kuin vertai-lukoostumus.

Vertailutulokset olisivat varmaan olleet edullisempia testatulle koostumukselle, jos olisi käytetty samoja mEkv- määriä molemmille koostumuksille.

PÄÄLLYSTYSKYKY

Päällystys- tai peittokyky on määrätty rottien vatsojen limakalvoista (Wistar- urosrotat, paino noin 250 g) .

Tämä koe on suoritettu vertaamalla keksinnön koostumusta, samaa valmistuksessa raaka-aineena käytettyä lähtösavea ja kaupallista vertailuyhdistettä, joka koostuu magnesium- ja alumiinihydroksidien geelistä.

Keksinnön koostumukselle käytetty annos oli 10 ml esimerkin 3 koostumuksesta valmistettua suspensiota; lähtöaineena käytetyllä savella käsittelylle suspensio on valmistettu sisältämään saman määrän savea kuin keksinnön koostumus ja magnesium- ja alumiinihydroksidille annos oli 10 ml/kg, joka oli ekvivalentti keksinnön koosutumukselle käytetylle annokselle.

Rotat jaettiin kolmeen erään, jokaiseen kahdeksan rottaa ja käsiteltiin seuraavasti:

Sopiva annos jokaista tuotetta annettiin mahansisäisesti joka erän jokaiselle rotalle ja kymmenen minuutin kuluttua rotat tapettiin dietyylieetterillä. Mahalaukut otettiin ja avattiin pitkin sen suurta kaarta, ne asetettiin sitten esiastioihin, jotka sisälsivät fysiologista seerumia ja huuhdottiin lempeästi.

Suojaavan kalvon määrä arvioitiin sitten ilmoittamalla arvo 0-4 suhteessa peittyneeseen pinta-alaan ja tuotteen määrään (0: ei ollenkaan päällystettä), näiden kolmen erän keskimääräiset arvot 9 79945 olivat seuraavat: 1°) keksinnön koostumus: 2,5 2°) lähtöaineen käytetty savi: 1,9 3°) magnsium- ja alumiinihydroksidin geeli: 0,5

Siispä pitäisi huomata, että kaupallisella yhdisteellä on huono arvo rottien mahalimakalvon päällystämiseen; keksinnön koostumus antaa paremman suojan kuin lähtöaineena käytetty savi, kuitenkin mineraalin määrä on sama molemmissa tapauksissa.

ESITTELY - ANNOSOPPI

Tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan esitellä missä tahansa sopivassa muodossa terapeuttiseen annosteluun, kuten esim. jauhe, tabletit, geeli tai suspensio.

Ihmisterapiassa yksikköannos voi sisältää 1-5 g kuivaa ainetta. Esimerkiksi esimerkkeinä suspensioita voidaan antaa: 1°) Keksinnön koostumus (Esimerkki 3) 1,900 g

Sitruunahappo 0,008 g

Metyyliparahydroksibentsoaatti 0,008 g

Propyyliparahydroksibentsoaatti 0,004 g

Etyylialkoholi 0,065 g

Sakkaroosi 1,30 g CO2 (sopiva määrä pH:lle 9- 0,5) noin 0,040 g

Puhdistettu vesi, sopiva määrä 9 ml varten.

Tämä suspensio on pakattu yksittäiseen pussiin.

2°) Keksinnön koostumus (Esimerkki 6) 1,900 g

Viinihappo 0,070 g

Metyyliparahydroksibentsoaatti 0,010 g 10 79945

Etyylialkoholi 95° 0,070 g

Sakkaroosi 1,000 g

Puhdistettu vesi, sopiva määrä 9 ml varten.

Tämä suspensio on pakattu yksittäiseen pussiin.

3°) Keksinnön koostumus (Esimerkki 4) 1,900 g

Metyyliparahydroksibentsoaatti 0,010 g

Mentoli 0,001 g

Etyylialkoholi 0,065 g

Sakkaroosi 0,050 g CO2 (sopiva määrä pH:lle 8,5- 0,5) noin 0,025 g

Puhdistettu vesi, sopiva määrä 8 ml varten.

Tämä suspensio on pakattu yksittäiseen pussiin.

Esimerkkinä jauhemuodosta voidaan antaa: 4°) Keksinnön koostumus (Esimerkki 2) 1 ,400 g

Fosforihappo 0,100 g

Sorbitoli 0,250 g

Pektiini 0,050 g 1 ,800 g Tämä annos on pakattu yksittäiseen pussiin.

Esimerkkinä tableteista voidaan antaa: 5°) Keksinnön koostumus (Esimerkki 5) 1 ,400 g

Mannitoli 0,250 g Tärkkelys 0,100 g

Magnesiumstearaatti 0,030 g

Talkki 0,100 g

Piihappo 0,020 g

Mentoli 0,0005 g 11 79945

Sakkaroosi: sopiva määrä 2 g:n tableteiksi.

Ihmisterapiassa voidaan annostella 1-12 pussia tai tablettia päivää kohti.

Claims (2)

12 79945 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita modifioituja savia, jotka muodostuvat lehtisilikaattisavesta, jonka hilamitta on 1,5 - 1,6 nm, kationinvaihtokyky 170 - 1700 mEkv/100 g, hilamitan aleneminen 1,2 - 1,4 nm:in kuumennettuna 490°C:een ja joka sisältää noin 5 - noin 33 % magnesiumhydroksidia, tunnettu siitä, että käsitellään lämpötilassa 50°C - noin 140°C, mahdollisesti paineessa, yhtä osaa puhdistettua lehtisilikaattisavea, jonka hilamitta on 1,2 - 1,5 nm, kationinvaihtokyky vähintään 80 mEkv/100 g ja hilamitan aleneminen 0,9-1 nm:in kuumennettuna 490°C:een, 0,05 -0,5 osalla magnesiumhydroksidia noin 3 tuntia - noin 24 tuntia.

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla modifierade leror bestäende av bladsilikatlera, vars gallermätt är 1,5 - 1,6 nm, katjonbytesförmäga 170 - 1700 mEkv/100 g, minskning av gallermätt tili 1,2 - 1,4 nm vid upphettning tili 490°C och som innehäller ca 5 - ca 33 % magnesiumhydroxid kännetecknat av att en del renad bladsilikatlera, vars gallermätt är 1,2 - 1,5 nm, katjonbytesförmäga minst 80 mEkv/100 g och minskning av gallermätt tili 0,9 - 1 nm vid upphettning tili 490°C, behandlas i en temperatur av 50°C - ca 140°C, eventuellt under tryck tillsammans med 0,05 - 0,5 delar magnesiumhydroxid under ca 3 timmar - ca 24 timmar.