KR20000075839A

KR20000075839A - 염기성 탄산 알루미늄 마그네슘, 그 제조방법 및 위산 치료를위한 약학조성물로서의 이용

Info

Publication number: KR20000075839A
Application number: KR1019997007914A
Authority: KR
Inventors: 라파엘 포구엣; 산티아고 구베르트; 아우렐리오 사크리스탄; 조셉 엠. 카스텔로; 조세 에이 오티츠
Original assignee: 호르세 에스뚜르가; 페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-12-29
Publication date: 2000-12-26
Also published as: WO1999035088A1; BR9807275A; EP0968133A1; NO994160L; ES2133136A1; ES2133136B1; CA2282361A1; PL335464A1; AU2276799A; ZA9811216B; PA8464401A1; RU2168464C1; NO994160D0; AR007232A1; IL131573A0; AU742544B2; JP2001516328A

Abstract

본 발명은 식 Al₂Mg₄(OH)₁₂CO₃ㆍ3H₂O(Ⅰ) 및 능면체 결정의 새로운 염기성 탄산 알루미늄 마그네슘에 관한 것이며,

리티큘러(reticular)매개변수는 a=b=3,046 Å; c=22,79 Å; α=β=90°; γ=120°; 셀 부피=183Å³이고, X-선 회절 스펙트럼은 다음의 d(Å) 값을 나타내며:7.597;3.798;2.6202;2.5698;2.5322;2.2830;1.93545;1.72447;1.62930;1.52289;1.49318;1.46002;1.41351;1.38528;1.31011, 적외선 스펙트럼은 1361, 785 및 449 cm^-1(도 1)에서 고유 흡수띠를 나타내며, 회절 주사 열량측정(DSC)이 도 2에 도시되어 있다. 이 화합물은 제산제 및 위보호제로서 치료에 사용된다.

Description

염기성 탄산 알루미늄 마그네슘, 그 제조방법 및 위산 치료를 위한 약학조성물로서의 이용{BASIC ALUMINUM MAGNESIUM CARBONATE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND ITS USE AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING STOMACH ACIDITY}

몇몇 탄산 알루미늄 마그네슘이 의학치료에 있어서 제산제로서 이용됨이 이미 알려져 있다. 탄산 알루미늄 마그네슘의 예로서, 미국특허 제3,539,306호 및 제3,650,704호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃ㆍ4H₂O)의 히드로탤사이트[Talcid^TM]), 미국특허 제4,447,417호 및 제4,560,545호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₄(CO₃)₂ㆍ4H₂O의 알마게이트 [Almx^TM및 Almax^TMForte]), 미국특허 제4,539,195호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₂(CO₃)₃ㆍxH₂O의 화합물)에 따라 제조된 것들이 이용될 수 있다.

본 발명은 제산제 및 위보호제로서의 치료에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

도 1은 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 IR 스펙트럼.

도 1'는 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 IR 스펙트럼.

도 2는 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 회절 주사 열량측정(DSC) 온도기록도.

리티큘러(reticular)매개변수는 a=b=3,046 Å; c=22,79 Å; α=β=90°; γ=120°; 셀 부피=183Å³이고, X-선 회절 스펙트럼은 다음의 d(Å) 값을 나타내며:7.597;3.798;2.6202;2.5698;2.5322;2.2830;1.93545;1.72447;1.62930;1.52289;1.49318;1.46002;1.41351;1.38528;1.31011, 적외선 스펙트럼은 1361, 785 및 449 cm^-1(도 1)에서 고유 흡수띠를 나타내며, 회절 주사 열량측정(DSC)이 도 2에 도시되어 있다.

본 발명의 화합물은 혼합물의 비등점에서 수용액 매질 내에서 수산화 알루미늄을 수산화 마그네슘 및 탄산나트륨산(sodium acid carbonate)과 반응시켜서 준비된다. 수산화 마그네슘에 대한 수산화 알루미늄의 화학양론적 비율은 1:2 이어야한다. 탄산나트륨은 매질 pH 범위가 9 내지 11 사이에 오도록 하는 방식으로 과량의 몰이 사용된다. 계가 냉각되면, 그 생성물은 여과에 의해 분리되고, 물로 세정되고, 고체가 얻어지기 위한 무게가 현저해질때까지 50 내지 70℃ 사이의 온도에서 진공으로 건조되고, 또다시 그 고체는 물 내에서 현탁되고, 환류하에 가열된다. 그 고체는 걸러지고, 물로세정되고, 50 내지 70℃ 사이의 온도에서 진공으로 건조되어, 능면체 결정으로서의 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트(Al₂Mg₄(OH)₁₂CO₃ㆍ3H₂O)(Ⅰ) 화합물이 얻어진다. 그것의 리티큘러(reticular)매개변수는 a=b=3,046 Å; c=22,79 Å; α=β=90°; γ=120°; 결정체 셀 부피=183Å³이고, X-선 회절 스펙트럼은 다음의 d(Å) 값을 나타낸다: 7.597; 3.798; 2.6202; 2.5698; 2.5322; 2.2830; 1.93545; 1.72447; 1.62930; 1.52289; 1.49318; 1.46002; 1.41351; 1.38528; 1.31011(표 1).

^[1]관찰됨^[2]계산됨^[3]세기

세로열의 설명

H. K. L: 인덱스 또는 정수(H. K. L)의 세쌍을 회절의 각 라인에 할당하도록 하는 화합물(기초 셀)의 리티큘러 매개변수의 위치.

2-θ: 도표상에서 회절의 라인(H. K. L)이 나타나는 각위치를 나타내는 각의 변수. 만약 화합물의 기초 셀 및 세쌍(H. K. L)이 알려져 있다면, 관찰된 것과 일치하는 이론적 위치가 계산될 수 있다(obs.: 관찰됨; cal.: 계산됨).

세 기: 이것은 결정체 셀의 크기 특성인 각위치와는 반대로 결정체 셀 내에서의 원자 위치의 특성인 회절 라인의 높이를 제공한다.

d: 원자 중심거리(atomic spacing). 이것은 화합물의 기초셀의 또하나의 특성이며, 2-θ와는 다르게 이용된 방사선의 파장과는 무관하다.

능면체 시스템.

리티큘러 매개변수: a=b=3.046 Å; c=22.79 Å; α=β=90°; γ=120°. 결정체 셀의 부피 = 183 Å³.

그와유사하게, 적외선 스펙트럼은 3500-3400(폭)(도 1'), 1361, 785 및 449 cm^-1(도 1)에서 흡수띠를 나타내며, 세개의 마지막 흡수띠만이 특성을 나타낸다. 회절 주사 열량측정(DSC)이 도 2에 도시된다.

몇몇 탄산 알루미늄 마그네슘이 의학치료에 있어서 제산제로서 이용됨이 이미 알려져 있다. 탄산 알루미늄 마그네슘의 예로서, 미국특허 제3,539,306호 및 제3,650,704호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃ㆍ4H₂O)의 히드로탤사이트[Talcid^TM]), 미국특허 제4,447,417호 및 제4,560,545호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₄(CO₃)₂ㆍ4H₂O의 알마게이트 [Almx^TM및 Almax^TMForte]), 미국특허 제4,539,195호(식 Al₂Mg₆(OH)₁₂(CO₃)₃ㆍxH₂O의 화합물)에 따라 만들어진 것들이 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 상기 특허에 기재된 화합물과는 상이하며, 그것들의 화학식이 유사할지라도 도출이 용이하지 않다. 사실상, 본 화합물(Ⅰ)은 그것의 X-선 회절 스펙트럼(표 1)에 의해 증명되듯이 특이한 결정체 구조를 갖는다. 그와 유사하게, DSC 온도 기록도(thermogram)는 적절히 구조를 이룬 특이한 화합물의 존재를 나타낸다(도 2). 본 발명의 화합물은 제산제 특성을 가지며, 또한 종래의 화합물보다 더 우세한 위보호 작용을 나타낸다.

예 1에 의거하여 얻어진 본 발명의 화합물의 안전성과 유효성은 어윈(Irwin)시험 (안정성) 및 그것의 제산제 및 위보호 작용(효능)의 측정에 의해 나타내어졌다.

어윈 시험 : R.A. 터너에 의해 기재된 기술(약학에 있어서의 스크리닝 방법, 1965, p. 27-34. 아카데믹 프레스, 뉴욕 ＆ 런던)이 이용되었다. 이 비교 시험에서, 예1의 화합물 및 알마케이트(almagate)는 30 ml/kg의 부피로 0.3, 1 및 3 g/kg의 복용량으로 암수모두의 스위스 쥐에 구강투여되었다. 시험된 3가지의 복용량중 어느것도 임의 군에서 매겨진 매개변수(지각 및 감정, 반사작용, 모터 활동성, CNS 자극, 근육 긴장, 시각 증상, 분비기관-배설기관 증상, 일반증상, 급성 사망, 지체 사망)에 변화를 야기시키지 않았으며, 배변과 사망에 있어서 변화가 없다는 것은 주목되어야 한다. 그러므로, 어윈 시험은 알마게이트 및 예 1의 화합물의 안정성을 밝혀냈다.

제산 작용성 : 제산 작용성의 측정이 140 - 160 g 무게의 암컷의 휘스타 쥐에 행해졌다. 동물들은 신진대사 우리안에 가두어졌으며, 실험 24시간전부터 실험 시작 한시간 전까지 굶겼고, 물에는 접근을 자유롭게 하였다. 동물들은 케톨라(Ketolar) (91 mg/kg) 및 티아진(Tiazine) (3.6 mg/kg)의 혼합물로 마취된 다음 복부절개되었고; 유문이 조심스럽게 동여졌고 복부 공동은 살균봉합실(sterile suture)(에이취. 샤이(H. Shay) 등. "위장병학", 1954, 5, 43-61)을 이용하여 폐쇄되었다. 유문을 동여맨 후 3시간 후에, 의식이 있는 동물에 시험 약이 구강투여되었다. 10 마리로 이루어진 어느 한 군은 0.25% 박토-아가(Bacto-agar) 현탁액 중의 예 1의 혼합물이 125 mg/kr의 복용량으로 투여되었고, 10 마리로 이루어진 다른 군은 62.5 mg/kg의 복용량으로 투여되었고; 10 마리로 이루어진 제한 군은 0.25% 박토-아가의 10 mg/kg이 복용되었다. 그와 유사하게, 동일복용량의 알마케이트로 동일 마리수를 가지고 실험이 이루어졌고; 10마리로 이루어진 새로운 제한 군에게는 예 1의 화합물로의 실험에서와 동일한 복용량의 박토-아가가 투여되었다. 투여후 60분 후에, 동물들은 희생되었고, 위의 내용물은 수거되었고, 부피가 측정되었다. 그 표본들은 10분동안 3000 rpm에서 원심분리되었고, 상청액은 분리되었고, 표본 내의 염산의 pH 및 농도가 적정(티트리랩(Titrilab), 라디오메터(Radiometer))에 의해 측정되었다. 얻어진 결과가 표 2에 나타내어져 있다.

[1]mg/kg. [2]위 부피(ml). [3]산 분비(mEq/L). [4]산 분비(억제율)(*)10 mL/Kg

본 발명의 화합물 125 mg/kg의 복용량이 동일한 복용량의 알마게이트와 유사한 산 중화를 일으킬지라도, 62.5 mg/kg의 복용량에서는 그것의 산 중화 작용은 동일한 복용량에서의 알마게이트보다 더 우세하다.

위보호 작용성: 위보호 작용성을 측정하기 위하여, 에이. 로버트(A. Robert) 등에 의해 기재된 에탄올-유발 위회저(ethanol-induced gastric necrosis)(위장병학, 1979, 77(3), 433-443)가 이용되었다. 그 실험은 실험 24시간 전부터 굶긴 180-200 g 무게의 암컷 스프라크-돌리(Spraque-Dawley) 쥐에 행해졌다. 본 발명의 화합물은 이전 시험에서와 동일한 방식으로 알마게이트와 비교되었다. 예 1의 화합물은 0.25% 박토-아가 현탁액으로 투여되었다. 양쪽 시험 제품은 모두 100 및 50 mg/쥐의 복용량으로 구강투여되었다. 그와 동시에, 제한 군은 0.25% 박토-아가가 투여되었다. 30분 후에, 동물들은 1 ml/쥐의 복용량의 무수 에탄올이 투여되었다. 무수 에탄올의 투여후 60분 후에, 동물들은 희생되었고, 위점막에서의 손상 길이가 측정되었다. 얻어진 결과는 표 3에 나타내어져 있다.

[1] 동물의 수; [2] mm

이 결과는 위보호제로서의 본 발명의 화합물이 50 mg/쥐의 복용량에서 알마게이트보다 약간 우세하나, 10 mg/쥐의 복용량에서는 알마게이트보다 상당히 우세함을 보여준다.

위보호 작용의 기간: 이 실험을 위하여, 180-200 g 무게의 암컷 스프라크-돌리 쥐가 사용되었고, 이전 실험에서와 동일한 조건하에 놓여졌다. 본 발명의 화합물은 알마게이트에 비교되었다. 0.25% 박토-아가 중의 예 1의 화합물의 현택액이 준비되었다. 시험 제품은 1 ml/쥐 복용량의 무수 에탄올의 투여 90 내지 180 분 전에, 250 mg/쥐의 단일 복용량으로 구강 투여되었다. 에탄올 투여 60분 후에, 동물들은 희생되었으며, 위 점액 내에서의 손상 길이가 측정되었다. 얻어진 결과가 표 4(90분) 및 표 5(180 분)에 나타내어져 있다.

제품	n [1]	손상의 길이 [2]	억 제
박토-아가	14	81.62±7.66	- - -
예 1	7	25.84±8.40	68 %
알마게이트	7	39.27±21.39	52 %

[1] 동물의 수; [2] mm

제품	n [1]	손상의 길이 [2]	억 제
박토-아가	14	76.13±6.21	- - -
예 1	7	14.41±4.70	81 %
알마게이트	7	68.89±8.18	10 %

[1] 동물의 수; [2] mm

결과는 본 발명의 화합물이 이롭고 놀랍게도 알마게이트보다 더 오랜 기간의 위보호 작용을 가지며, 그 차이는 시간 진행에 따라 예1의 화합물을 편중하여 증가됨을 보여준다.

본 출원인이 수행한 약물 시험으로부터, 본 발명의 화합물이 위산분비의 억제, 위점막상의 유해 인자 최소화, 그리고, 놀라운 위보호 작용을 나타내는 특징을 갖는다고 결론지어질 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 부여된 위보호는 알마게이트보다 더 높은 효능 및 더 긴 기간을 가지며, 이것은 위점막의 방어 메카니즘의 더욱 효과적인 개선을 가져온다. 최종적으로, 본 발명의 화합물의 치료 적용은 제산제 및 위보호제로서이며, 위산과다, 위염, 위십이지장염, 소화불량, 식도염, 장염, 하이아틀 헤르니아(hyatal hernia), 위십이지장 궤양, 위 수술후의 환자, 신경섬유절제수술 환자를 치료하고, 일반적으로 위 내에서 산도의 증가를 유발하는 모든 그러한 장애 또는 에피소드들(episodes)을 덜기 위하여 투여될 수 있다. 적합한 캐리어와 혼합된 본 발명의 화합물은 현탁액, 미립, 정제, 캡슐, 도포된 정제 등의 형태로, 250 mg 내지 10 g, 바람직하게는 1 내지 6 g 사이의 범위에서 일일 복용량으로 구강투여될 수 있다.

예 1 : 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트 A_l2Mg₄(OH)₁₂CO₃ㆍ3H₂O)(Ⅰ)

1 리터 둥근-바닦 플라스크내에서, 물 400 ml중 수산화 알루미늄 9.44 g(Al₂O₃의 5.4g에 해당; 53 m몰), Mg(OH)₂12.37 g(212 m몰) 및 NaHCO₃34.4 g (409 m몰)의 현탁액이 환류하에 3시간동안 가열되었다. 냉각된 후에, 비용해성 화합물이 걸러졌고, 물(2 ×300 ml)로 세정되었고, 60℃에서 20 시간동안 진공 건조되었다. 물의 pH는 10 이어야 한다. 얻어진 고체는 400 ml 의 물 내에 또다시 현탁되었고, 24 시간동안 환류하에서 가열되었고, 물로 세정되었고, 60℃로 진공 건조되었다. 수율은 90% 이었다. IR(KBr): 3500-3400 (고유 흡수띠(specific band)) (도 1'), 1361, 785 및 449 cm^-1(도 1). DSC(회절 주사 열량측정): 도 2.

X-선 회절 결정 분석:

시멘스 D5000 회절계가 사용되었다. 실험의 진행중에 다음의 매개변수들이 맡추어졌다.

2-θ에서의 측정 간격: 5-105°

각 증가 : 0.02

공간 시간 : 2.5 초

방사 λ=1.54056 Å

포텐시 : 1.8 kW

리시버 슬롯 : 0.2°

다이버전스 슬롯 : 1°

알아낸 d(Å)에 대한 값은 표1에 이미 도표되어 있다.

예 2 : 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 현탁액 제조

현탁액 10 ml당 배합:

알루미늄 마그네슘 카르보네이트

히드록시드 트리히드레이트 ....................... 10.00 g

메틸 p-히드록시벤조에이트 ........................ 0.16 g

프로필 p-히드록시벤조에이트 ...................... 0.04 g

메틸셀룰로오스 400 cps ........................... 1.03 g

소비톨 70% ...................................... 24.00 g

소듐 사카린 ...................................... 0.10 g

디메티콘 ......................................... 0.20 g

민트 피페리타 향 ................................ 0.05 g

증류수 q.s. .................................... 100.00 ml

이 현탁액은 100-ml 용기 또는 액티브 성분 1.5 g을 함유하는 유니도스(unidose) 15-ml 봉지에 넣어질 수도 있다.

예 3 : 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 분산가능한 미립 제조

미립 5 g당 배합:

알루미늄 마그네슘 카르보네이트

히드록시드 트리히드레이트 ........................ 1.50 g

디메틸폴리실록산 ................................. 0.20 g

소비톨 분말 ...................................... 1.00 g

소듐 사카린 ...................................... 0.01 g

폴리비닐피롤리돈 K-25 ............................ 0.03 g

부틸히드록시톨루엔 ............................. 0.0005 g

레몬 향 ........................................ 0.0050 g

스킴 분말 밀크 q.s. ............................ 5.0000 g

이 미립은 수중에서 그것의 분산을 위해 유니도스 봉지 내에 넣어진다.

예 4 : 알루미늄 마그네슘 카르보네이트 히드록시드 트리히드레이트의 씹는 정제 제조

500 mg의 정제당 배합

알루미늄 마그네슘 카르보네이트

히드록시드 트리히드레이트 ......................... 500 mg

미정질성 셀룰로오스 ............................... 120 mg

폴리비닐피롤리돈 ................................... 50 mg

탤크 ............................................... 20 mg

스테아르산 마그네슘 ................................ 10 mg

민트 향 ............................................. 2 mg

마니톨 q.s. ...................................... 1200 mg

이들 정제는 알루미늄 튜브 또는 블리스터 내에 넣어질 수도 있으며, 입에서 용해되거나 씹혀진다.

본 발명의 화합물은 제산제 및 위보호제로서 산도 증가등의 치료에 이용될 수 있다.

Claims

식 Al₂Mg₄(OH)₁₂CO₃ㆍ3H₂O (Ⅰ) 및 능면체 결정의 염기성 탄산 알루미늄 마그네슘으로서,

리티큘러(reticular) 매개변수가

a=b=3,046 Å;c=22,79 Å;α=β=90°; γ=120°;셀 부피=183Å³이고, X-선 회절 스펙트럼(d(Å))은 7.597;3.798;2.6202;2.5698; 2.5322;2.2830;1.93545;1.72447;1.62930;1.52289;1.49318;1.46002;1.41351;1.38528;1.31011 을 나타내고, 적외선 스펙트럼은 1361, 785 및 449 cm^-1에서 고유 흡수띠를 나타내며(도 1'), DSC(회절 주사 열량 측정)이 도 2에 도시되어 있는 것을 특징으로 하는 염기성 탄산 알루미늄 마그네슘.
수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘을 각각 1:2의 몰비율로, 수용성매질 중의 과량의 중탄산나트륨 하에서, 혼합물의 비등점에서 반응시킨후, 표준 유리 및 정제 기술을 이용하여 결과물을 얻는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하기 위한 방법.
제1항에 의거한 화합물을 포함하는 약학조성물 및 약학적으로 허용된 캐리어.
위내에서 산도의 증가를 치료하기 위한 약학조성물을 제조하기 위해 제1항에 의거한 화합물의 이용.
제 1 항에 의거한 화합물의 효과적인 량을 포유류 동물에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 내에서 산도의 증가를 치료하는 방법.