NO161795B - Fremgangsmaate til fremstilling av nye modifiserte leirer som har terapeutisk aktivitet. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av modifiserte leirer som har terapeutisk aktivitet.

Leirer anvendes terapeutisk, særlig til delvis nøytralise-ring av en for høy mage-surhet. De har en moderat nøytralise-ringskraft, hvilket medfører at pasienten må innta flere gram

av produktet for.oppnåelse av den ønskede virkning. Andre anti-syre-produkter gir i alminnelighet en for hurtig nøytralisering, og den ønskede virkning er ikke tilstrekkelig varig. Eksempelvis er dette tilfellet med magnesiumhydroksyd.

De modifiserte leirer som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfatter en lag-silikat-leire og har en plate-avstand på fra 1,5 til 1,6 nm (nanometer), en kationbytter-kapasitet på fra 170 til 1700 milliekvivalenter (m ekv) pr. 100 g og en reduksjon av plateavstanden til 1,2 - 1,4 nm ved oppvarmning til 4 90°C, i kombinasjon med 0,05 - 0,5 del av magnesiumhydroksyd pr. del leire (hvilket betyr et innhold på fra 5 til 33% magnesiumhydroksyd).

Slike leirer har en høy nøytraliseringskraft og en god nøy-traliseringsh.astighet med rest-aktivitet. Leirene er blitt fun-net aktive i fra noen titalls minutter til flere timer, avhen-gig av andelene av utgangsmateriale som anvendes for fremstillingen og reaksjonstiden og -temperaturen. Den aktive ingredi-ens i medikamenter forener nøytraliseringskraft med en leire-struktur i en stabil komposisjon. Den er en distinkt enhet; magnesiumhydroksydets karakteristiske røntgenspektrum forsvin-ner etter dens dannelse, og dens virkning er forskjellig fra virkningen av en blanding av de samme bestanddeler i kulden.

Leirens plateavstand er variabel som en funksjon av antal-let av vannmolekyler, og av arten og mengden av fikserte kat-ioner .

De her beskrevne modifiserte leirer kan fremstilles

ut fra et egnet utgangsmateriale ved behandling i en vandig fase, eventuelt under trykk, med magnesiumhydroksyd tilsatt i en hensiktsmessig andel. Hvis de materialer som anvendes ikke er tørre eller fullstendig rene (bortsett fra forurensninger som ikke påvirker prosessen), reguleres mengdene slik at mengdene av de aktive ingredienser kommer innenfor de nødvendige områder. Spesielt nevnes at hvis leiren er i form av et slam

av den art som kan erholdes ved slutten av den vanlige rens-ningsprosess, så tas konsentrasjonen av leiren i dette slam i betraktning. Leiren vil i alminnelighet være i form av et slam for rensning av råmaterialene, om nødvendig.

Denne rensning utføres som følger:

Mineralet grovknuses for derved å eliminere Stener eller harde partikler, og deretter suspenderes det i vann i et rota-sjonsrør. Således fremstilt vandig dispersjon behandles med en kjemisk ren og sterk uorganisk syre under omrøring ved rom-temperatur, idet tilsetningen av syren foretas inntil disper-sjonens pH er mellom 2 og 3.

Omrøringen fortsettes i ca. 1 time, hvoretter dispersjonen fortynnes og sendes til en rekke hydrosykloner, i hvilke den del av leiren som skal anvendes fraskilles, dvs. den del som passerer gjennom sikter med en maskeåpning på 0,1 mm.

Den fraskilte fraksjon blir enten anvendt som sådan, eller man fører den til en fortykker for å øke dens konsentrasjon, hvoretter den tørkes ved en temperatur under 200°C.

En egnet utgangsleire er en lag-silikat-leire som har en plateavstand på 1,2 - 1,5 nm, en kationebytterkapasitet over 80 m ekv pr. 100 g, og en reduksjon i plateavstand til 0,9 -

1 nm ved oppvarmning til 4 9 0°C.

Hva magnesiumhydroksydet angår, kan det tørre materialet ha en mindre tilfredsstillende renhet enn visse pastaer eller suspensjoner, slik at man foretrekker å anvende de sistnevnte former av materialet og beregne den ekvivalente mengde som er påkrevet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er angitt i kravet,

og det vises til dette. Behandlings- eller reaksjonstiden er en funksjon av temperatur og trykk. Reaksjonens forløp testes ved forsvinningen av spektrallinjene for magnesiumhydroksyd (brucitt) under anvendelse av en prøve av blandingen.

I de følgende eksempler fremstilles modifiserte leirer i henhold til oppfinnelsen i autoklaver ut fra prøver, hver med en vekt på 14 g, inneholdende 2,5 g leire (smektitt), men vari-able mengder av nøytraliseringsmiddel, hvor nevnte 14 g nås ved tilsetningen av vann. Mengdene av magnesiumhydroksyd er alltid gitt for én del leire. Etter at prøven er plassert i autoklav og denne er lukket, er behandlingen som følger:

EKSEMPEL 1

Magnesiumhydroksyd-pasta: 0,606 g tilsvarende 0,200 g rent produkt (0,08 del). Reaksjonstemperatur 90°C. Reaksjonstid 24 timer. Mg(OH)2-andel: 6,45%.

EKSEMPEL 2

Magnesiumhydroksyd-pasta: 1,819 g tilsvarende 0,600 g rent produkt (0,24 del). Reaksjonstemperatur 90°C. Reaksjonstid 24 timer.

Hovedsakelig det samme produkt erholdes ved behandling av det samme utgangsmateriale i 2 timer ved 120°C. Mg(OH)^-andel: 19,35%.

EKSEMPEL 3

Magnesiumhydroksyd-pasta: 2,019 g tilsvarende 0,606 g rent produkt (0,265 del). Reaksjonstemperatur 90°C. Reaksjonstid 24 timer. Mg(OH)2~andel:21,04%.

EKSEMPEL 4

Magnesiumhydroksyd-pasta: 2,273 g tilsvarende 0,750 g rent produkt (0,30 del). Reaksjonstemperatur 120°C. Reaksjonstid 3 timer. Mg(OH)2~andel: 23,07%.

EKSEMPEL 5

Magnesiumhydroksyd-pasta: 2,278 g tilsvarende 0,900 g rent produkt (0,36 del). Reaksjonstemperatur 120°C. Reaksjonstid 4 timer. Mg(OH)2~andel: 26,47%.

EKSEMPEL 6

Magnesiumhydroksyd-pasta: 3,183 g tilsvarende 1,050 g rent produkt (0,42 del). Reaksjonstemperatur 125°C. Reaksjonstid 4 timer. Mg(OH)2~andel: 29,58%.

EKSEMPEL 7

Magnesiumhydroksyd-pasta: 3,633 g tilsvarende 1,200 g rent produkt (0,48 del). Reaksjonstemperatur 142°C. Reaksjonstid 4 timer. Mg(OH)2~andel: 32,43%.

Etter endt reaksjon i hvert tilfelle blir autoklaven kjølt, og produktet utvinnes i form av et slam. For å anvende produktet som sådant, blir det etter vasking og tørking malt til et pulver. Det kan deretter plasseres i kapsler for oral anvendelse. Da produktet er sterkt, basisk, foretrekker man imidlertid i alminnelighet å behandle det med karbondioksyd eller en terapeutisk akseptabel syre for å nedsette pH til 7,5 - 9, hvoretter produktet vaskes og tørkes og kan anvendes enten i form av et pulver for fremstilling av suspensjoner eller det presses for fremstilling av tabletter. Sitronsyre, vinsyre, fosfor-syre og kiselsyre er terapeutisk akseptable og eksempler på sy-rer som kan anvendes på denne måte.

Forskjellige bestemmelser og eksperimenter er blitt utført for å vise anvendeligheten av de fremstilte leirer;

giftigheten er blitt bestemt på rotter, og forsøk vedrørende anti-syre-aktivitet og belegningsevne blir også rapportert.

GIFTIGHET

Giftigheten av de ■ fremstilte leirer er blitt

bestemt på Wistar-rotter, både av hann-kjønn og hun-kjønn, i 5 dager under anvendelse av en daglig oral dose på 15 g/kg (rot-tenes gjennomsnittsvekt: 200 g).

Et forsøk ble utført under anvendelse av fire grupper av rotter, hver på 20 rotter: en første gruppe kontrollrotter av hun-kjønn, hvilke mottok bare fysiologisk serium, i tre doser på 1 ml ved 8, 12 og 16 timer ; en andre gruppe på 20 rotter av hun-kjønn mottok tre gan-ger pr. dag, ved 8 timer, 12 timer, 16 timer, en oral dose på 5 g/kg suspendert i 1 ml vann og tilført dyrene intragastrisk;

en tredje gruppe av kontrollrotter av hann-kjønn, som ble behandlet på samme måte som den første gruppe ovenfor, og en fjerde gruppe av rotter av hann-kjønn, som ble behandlet på samme måte som den andre gruppe ovenfor.

Alle dyrene ble veiet før forsøket og ved slutten av dette; hunrottenes gjennomsnittsvekt økte med 2,67% sammenlignet med kontrollrottene av hun-kjønn, mens gjennomsnittsvektene av hann-rotter avtok med 2,93% sammenlignet med kontrollrottene av hann-

kjønn.

Følgelig kunne ingen signifikant variasjon i vekt obser-veres under dette forsøk. Videre nevnes at ingen dødsfall inn-traff under dette forsøk.

Det kan konkluderes med at de fremstilte leirer er uten enhver merkbar- giftighet.

BESTEMMELSE AV ANTI-SYRE-AKTIVITET

Anti-syre-aktiviteten er blitt bestemt ved to metoder:

1) Forsøk in vitro

Dette forsøk ble utført ved sammenligning med en kjent substans som er på markedet, og som er en blanding av alumi-niumoksyd og magnesiumoksyd; sammenlignbare doser av de to materialer ble anvendt, dvs. to doser inneholdende 31,2 m ekv ionebytterkapasitet for den modifiserte leire som oppnås ifølge oppfinnelsen, og 1 dose av referanseblandingen, inneholdende 41,6 m ekv ionebytterkapasitet.

Det skal bemerkes at referanseblandingene inneholdt ca.

25 % mer ionebytterkapasitet enn den modifiserte leire som oppnås ifølge oppfinnelsen; sammenligningen ble imidlertid ut-ført på denne måte for derved å sammenligne de effektivt anvendte terapeutiske doser.

Ved disse forsøk, som ble utført i henhold til teknikken ifølge Fordtran JS. (Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In Gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisenger MH and Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, s. 718 - 742), ble hver prøve av produkt holdt ved pH 3 ved automatisk tilsetning av saltsyre, og en kurve som viser syrebehovet avsatt mot tiden opptegnes kontinuerlig og automatisk; saltsyren var 0,1 N. Ut fra syremengdene bestemmes de anvendte mengder av m ekv av hvert produkt, den tilsvarende prosent og de tilgjengelige mengder av m ekv ved forskjellige tidspunkter.

Resultatene er angitt i don følgende tabell, hvorav det klart fremgår at: ved ca. 7 minutter er referanseblandingen i det vesent-lige fullstendig nøytralisert; leiren som oppnås ifølge oppfinnelsen krever ca.

2 timer 45 min. for nøytralisering.

Leiren som oppnås ifølgé oppfinnelsen har en meget lengre virkningstid og et progressivt nøytraliseringstempo sammenlignet med referanseblandingen.

2) Forsøk in vivo

Dette forsøk ble utført på 12 personer og besto i intragastisk pH-bestemmelse ved forskjellige tidspunkter etter inntagningen av enten den samme referanseblanding eller leiren som oppnås ifølge oppfinnelsen.

Alle personene mottok begge materialer, én på den første dag etter et standardmåltid og en annen dagen etter, etter det samme standardmåltid; det ble anvendt to.parallellforsøk.

I begge tilfeller bestemte man den tid etter inntagningen i hvilken pH-verdien i magen var høyere enn eller lik 5 (utprøvet materiale ga lengre tider for 7 personer, like lange tider for 3 og kortere tid for 2) og høyere enn eller lik 3,5 (utprøvet materiale ga lengre tider for 9 personer, like lange tider for 2 og kortere tid for 1).

Resultatet har, in vivo, den samme orientering som in vitro, men synes noe mindre gunstig. Det bemerkes imidlertid at den modifiserte leiren inneholdt et lavere nivå av m ekv enn referanseblandingen.

Sammenligningsresultatene ville sikkert blitt gunstigere for den modifiserte leiren hvis samme nivå av m ekv var blitt anvendt for materialene.

BELEGNINGSEVNE

Belegningsevnen eller overtrekningsevnen er blitt bestemt på mageslimhinnen hos rotter (Wistar-rotter av hann-kjønn, vekt ca. 250 g).

Dette forsøk ble utført sammenligningsvis med leiren som oppnås ifølge oppfinnelsen, på den rotte-utgangsleire som ble anvendt som råmateriale for fremstillingen av samme, og med en kommersiell referanseblanding bestående av en gel av magnesiumhydroksyd og aluminiumhydroksyd.

For den modifiserte leiren var den anvendte dose 10 ml av den suspensjon som ble fremstilt i eksempel 3; for behandlingen med den leire som ble anvendt som utgangsmateriale, ble suspensjonen fremstilt inneholdende den samme mengde av leire som den modifiserte leiren; og for gelen av magnesium- og aluminiumhydroksyd var dosen 10 ml pr. kg, hvilket er ekvivalent med den dose som ble anvendt for den modifiserte leiren.

Rottene ble delt i tre grupper, hver på 8 rotter, og behandlet som følger: Angjeldende dose av hvert produkt ble gitt hver rotte i hver gruppe intragastisk, og 10 min. senere ble rottene drept med dietyleter. Magesekken ble tatt ut og åpnet langs den store kurve av samme og ble plassert i resipienter inneholdende fysiologisk syre og vasket.

Mengden av beskyttende overtrekk angis ved tall fra 0 til

4 i relasjon til det belagte areal og mengden av produkt (0 betyr intet overtrekk), og gjennomsnittsverdier for disse tre grupper var som følger:

1°) den modifiserte leiren: 2,5

2°) leire anvendt som utgangsmateriale: 1,9

3°) gel av magnesium- og aluminiumhydroksyd: 0,5.

Det vil ses at den kommersielle forbindelse er av liten verdi for belegningen av mageslimhinnen hos rotter; den modifiserte leiren gir en bedre beskyttelse enn den leire som ble anvendt som utgangsmateriale, endog om mengden av mineral er den samme i begge tilfeller.

ANVENDELSESFORMER OG DOSERING

Leiren som oppnås ifølge oppfinnelsen kan anvendes i hvilken som helst egnet form for terapeutisk anvendelse, eksempelvis som pulver, tabletter, gel eller suspensjon.

Ved terapeutisk anvendelse for mennesker kan enhetsdosen inneholde fra 1 til 5 g tørr substans.

Som eksempler på suspensjoner kan det eksempelvis gis:

Ved terapeutisk anvendelse for mennesker kan det anvendes fra 1 til 12 poser eller tabletter pr. dag.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av modifiserte leirer som har terapeutisk aktivitet og som består av en lagsilikatleire med en plateseparasjon på 1,5-1,6 nm, en kationbytterkapasitet på 170-1700 milliekvivalenter pr. 100 g, en reduksjon av plateseparasjonen til 1,2-1,4 nm ved oppvarmning til 490°C, kombinert med 0,05-0,5 vektdeler magnesiumhydroksyd pr. del leire, d.v.s. med et innhold på fra 5 til 33% magnesiumhydroksyd, og hvor magnesiumhydroksydets karakteristiske røntgenspektrum ikke lenger foreligger,

   karakterisert ved atl del renset silikatleire som oppviser en plateseparasjon på 1,2-1,5 nm, en kationbytter-kapasitet på minst 80 milliekvivalenter pr. 100 g og en reduksjon av plateseparasjonen til 0,9-1 nm ved oppvarmning til 490"C, behandles i vandig fase med 0,05-0,5 deler magnesiumhydroksyd i 3 til 24 timer ved en temperatur på fra 50 til 140°C, eventuelt under trykk, med påfølgende vasking, tørking og maling til et pulver.