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Diese Reinigung wird folgendermassen vorgenommen :
Das Mineral wird grob gebrochen, um die Steine oder andere harte Teile zu entfernen und anschliessend in einem Drehrohr im Wasser suspendiert. Die so erhaltene wässerige Dispersion wird durch eine chemisch reine starke anorganische Säure bei Zimmertemperatur unter Umrühren behandelt, wobei der Zusatz von Säure fortgesetzt wird, bis der PH-Wert der Dispersion zwischen 2 und 3 liegt.
Für zirka eine weitere Stunde wird weiter umgerührt, anschliessend wird die Dispersion verdünnt und in einer Serie von Hydrocyclonen die verwendbaren Anteile des Tons separiert. Diese Anteile sind diejenigen, die durch eine Maschenweite von 0, 1 mm eines Siebes durchgehen.
Die abgetrennte Fraktion wird in der vorliegenden Form verwendet oder in einem Eindicker konzentriert und bei einer Temperatur unterhalb 200 C getrocknet.
Ein passender Ausgangston ist ein Schichtensilikatton mit einem Plättchenabstand von 1, 2 bis 1, 5 nm einer Kationenaustauschkapazität von zirka 80 mEq bei 100 g und einem reduzierten Plättchenabstand von 0, 9 bis 1 nm beim Erhitzen auf 490 C.
Beim Magnesiumhydroxyd kann das trockene Material eine weniger befriedigende Reinheit aufweisen, als verschiedene Pasten oder Suspensionen, weshalb vorzugsweise die letzteren Formen des Materials bevorzugt werden und man notwendigerweise mit der äquivalenten Menge rechnet.
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bei den industriellen Verfahrensbedingungen und dem Beginn der Transformation des Tons liegt.
Die Dauer der Reaktion ist eine Funktion der Temperatur und des Drucks. Der Fortschritt der Reaktion wird durch das Verschwinden der Spektrallinien des Magnesiumhydroxyds (Bruzit) an entnommenen Proben der Mischung festgestellt.
In den folgenden Beispielen werden erfindungsgemässe Tone in Autoklaven, von Proben die je 14 g wogen und 2, 5 g Ton (Smektit) aber verschiedene Mengen Neutralisationsmittel enthielten, hergestellt, wobei die 14 g durch Zusatz von Wasser erreicht wurden. Die Mengen Magnesiumhydroxyd sind immer auf einen Teilton bezogen. Nachdem die Probe im Autoklaven untergebracht und dieser geschlossen war, wurde folgendermassen vorgegangen :
Beispiel 1 :
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Beispiel 2 : Magnesiumhydroxydpaste : 1, 819 gentsprechend 0, 600 g reines Produkt (0, 24 Teile). Reaktionstemperatur 90 C. Reaktionszeit 24 h.
Substantiell dasselbe Produkt wird erhalten, wenn dieselben Ausgangsmaterialien für 2 h bei 120 C behandelt werden. Mg (OH) 2 Rate : 19, 35%.
Beispiel 3 :
Magnesiumhydroxydpaste : 2, 019 g entsprechend 0, 606 g reines Produkt (0, 265 Teile). Reaktionstemperatur 90oC. Reaktionszeit 24 h. Mg (OH) 2 Rate : 21, 04%.
Beispiel 4 :
Magnesiumhydroxydpaste : 2, 273 g entsprechend 0, 750 g reinem Produkt (0, 30 Teile). Reaktionstemperatur 120 C. Reaktionszeit 3 h. Mg (OH) 2 Rate : 23, 07%.
Beispiel 5 :
Magnesiumhydroxydpaste : 2, 278 g entsprechend 0, 900 g des reinen Produkts (0, 36 Teile).
Reaktionstemperatur 120 C. Reaktionszeit 4 h. Mg (OH) 2 Rate : 26, 47%.
Beispiel 6 :
Magnesiumhydroxydpaste : 3, 183 g entsprechend 1, 050 g reines Produkt (0, 42 Teile). Reaktionstemperatur 125 C. Reaktionszeit 4 h. Mg (OH) 2 Rate : 29, 58%.
Beispiel 7 :
Magnesiumhydroxydpaste : 3, 638 g entsprechend 1, 200 g reines Produkt (0, 48 Teile). Reaktionstemperatur 142 C. Reaktionszeit 4 h. Mg (OH) 2 Rate : 32, 43%.
Nach dem Ende der Reaktion wurde in jedem Fall der Autoklav gekühlt und das Produkt in Form eines Schlamms gewonnen. Um es in der vorliegenden Form zu verwenden, wurde es
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nach dem Waschen und Trocknen zu Pulver gemahlen. Es kann dann zur oralen Verabreichung in Kapseln eingefüllt werden. Da das Produkt sehr basisch ist, wird allgemein vorgezogen es mit Kohlendioxyd zu behandeln oder mittels einer therapeutisch annehmbaren Säure auf den
PH-Wert von 7, 5 bis 9 zu bringen, wonach das Produkt gewaschen und getrocknet wird und entweder in der Form von Pulver zur Herstellung von Suspensionen oder gepresst zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Zitronen-, Wein-, Phosphor- und Kieselsäure sind therapeutisch annehmbar und können derart verwendet werden.
Verschiedene Bestimmungen und Experimente wurden durchgeführt um die Brauchbarkeit der Verbindung zu zeigen. Die Giftigkeit wurde an Ratten festgestellt und die Antisäurewirkung und Beschichtungskraft wurden gemessen.
Die Giftigkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung wurde an weiblichen und männlichen Wistarratten festgestellt, die für 5 Tage eine tägliche orale Dosis von 15 g/kg Ratte erhielten (Durchschnittsgewicht der Ratten 200 g).
Ein Experiment wurde an vier Gruppen von je 20 Ratten durchgeführt : eine erste Gruppe von weiblichen Kontrollratten erhielt nur physiologisches Serum in
3 Dosen von 1 ml um 8,12 und 16 Uhr, eine zweite Gruppe von 20 weiblichen Ratten erhielten dreimal am Tag um 8,12 und 16 Uhr eine orale Dosis von 5 g/kg aufgelöst in 1 ml Wasser und verabreicht, eine dritte Gruppe von männlichen Kontrollratten wurde wie die erste Gruppe behandelt und eine vierte Gruppe männlicher Ratten wurde wie die zweite Gruppe behandelt.
Alle Tiere wurden vor und nach Durchführung des Experiments gewogen. Das Durchschnittsgewicht der weiblichen Ratten stieg um 2,67% verglichen mit den Weibchen der Kontrollgruppe, während das Durchschnittsgewicht der männlichen Ratten um 2, 93% verglichen mit den Tieren der Kontrollgruppe sank.
Demnach wurde keine signifikante Variation des Gewichts während des Experiments festgestellt. Darüber hinaus starb kein Tier während des Versuchs.
Es kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung von jeder bemerkenswerten Giftigkeit frei ist.
Die Antisäureaktivität wurde mittels zweier Methoden bestimmt :
1. In Vitroversuch.
Dieser Versuch wurde mit einer bekannten Substanz, die auf dem Markt erhältlich ist und eine Mischung von Aluminium und Magnesiumhydroxyd ist, durchgeführt. Es wurden vergleichbare Mengen beider Verbindungen verwendet, d. h. zwei Säckchen enthaltend 31, 2 mEq von Ionenaustauscherkapazität für den erfindungsgemäss erhaltenen Ton und eine Dosis der Referenzverbindung, enthaltend 41, 6 mEq Ionenaustauscherkapazität.
Es soll festgehalten werden, dass die Referenzverbindung zirka 25% grössere Ionenaustauscherkapazität hat als der modifizierte Ton gemäss der Erfindung enthielt. Trotzdem wurde der Vergleich in der Art durchgeführt, dass die effektiv verwendeten therapeutischen Dosen verglichen wurden.
In diesem Versuch der gemäss der Technik Fordtran JS. [Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In Gastro-intestinal diesease. Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisenger MH and Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, p. 718-742] jede Probe wurde auf einen PH-Wert von 3 gehalten durch die automatische Zufuhr von Salzsäure und graphisch wurde die verbrauchte Säuremenge gegen die Zeit kontinuierlich und automatisch aufgetragen ; die Salzsäure war 0, 1 n. Aus den verbrauchten Säuremengen wurden die verbrauchten Mengen mEq jedes Produkts errechnet, die entsprechenden Prozentsätze und die zu verschiedenen Zeiten erhältlichen Mengen in mEq.
Die Resultate sind in der folgenden Tabelle aufgelistet, wobei klar herauskommt :
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> Vergleichssubstanz <SEP> erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Substanz
<tb> h <SEP> min
<tb> Verbrauchte <SEP> Ver-Verbrauchte <SEP> Verfügbare <SEP> fügbare
<tb> mEq <SEP> % <SEP> mEq <SEP> mEq <SEP> % <SEP> mEq
<tb> 0 <SEP> 5,8 <SEP> 14 <SEP> 35,8 <SEP> 5,9 <SEP> 19 <SEP> 25,3
<tb> 2 <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 39 <SEP> 25, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP> - <SEP> -- <SEP> - <SEP>
<tb> 5 <SEP> 31, <SEP> 6 <SEP> 76 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 35 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 39, <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> 2, <SEP> 1
<tb> 7 <SEP> 40, <SEP> 5 <SEP> 97 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 10---14, <SEP> 2 <SEP> 46 <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 20---18,
<SEP> 8 <SEP> 60 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 41, <SEP> 3 <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 21, <SEP> 8 <SEP> 70 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 00---26, <SEP> 7 <SEP> 86 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 30 <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 29, <SEP> 0 <SEP> 93 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 00---30, <SEP> 8 <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 30---31, <SEP> 1 <SEP> IM <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 45 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 0
<tb>
dass nach zirka 7 min die Vergleichssubstanz praktisch vollständig neutralisiert ist ; dass die erfindungsgemässe Verbindung zirka 2 h 45 min benötigt, um neutralisiert zu werden.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung hat eine wesentlich längere und tiefgreifendere
Wirkung als die Vergleichssubstanz.
2. In Vivoversuch
Diese Versuche wurden an 12 Personen durchgeführt und bestanden in einer intragastrischen PH-Wertbestimmung zu verschiedenen Zeiten, nach der Verabreichung der gleichen Vergleichssub- stanz oder der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung.
Alle Patienten erhielten beide Verbindungen, eine am ersten Tag nach einem Standardessen und eine zweite am Tag danach, nach dem gleichen Standardessen ; die Verabreichung geschah doppelt blind.
In beiden Fällen wurde die Zeit nach der Verabreichung bestimmt, in der der pH-Wert im Magen grösser oder gleich 5 (die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung gab längere Zeiten für 7 Patienten, gleiche Zeiten für 3 und kürzere Zeiten für 2) und grösser oder gleich 3, 5 (die erfindungsgemässe Verbindung ergab längere Zeiten für 9 Patienten, gleiche Zeiten für 2 und kürzere Zeiten für 1) war.
Die Resultate haben in vivo dieselbe Tendenz wie in vitro, aber erscheinen etwas weniger überlegen. Es soll festgestellt werden, dass die getestete Verbindung eine geringere Menge an mEq als die Vergleichsverbindung aufwies.
Die Vergleichsresultate würden sicherlich besser für die getestete Verbindung ausgefallen sein, wenn diesselben Mengen in mEq von beiden Verbindungen getestet worden wären.
Die Belegungskraft oder Bedeckungskraft wurde an Rattenmagenschleimhäuten (männliche Wistarratten, Gewicht zirka 250 g) bestimmt.
Die Versuche wurden vergleichsweise mit der erfindungsgemässen Verbindung, dem Ausgangston der als Rohmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung verwendet wurde und mit einer kommerziellen Vergleichsverbindung, die aus einem Gel aus Magnesium und Aluminiumhydroxyden bestand, durchgeführt.
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Die verwendete Dosis war bei der erfindungsgemäss erhaltenen Zusammensetzung 10 ml der Suspension aus Beispiel 3 ; für die Behandlung mit dem Ausgangstonmaterial wurde die Suspension unter Verwendung derselben Menge Ton, wie in der erfindungsgemässen Zusammensetzung, hergestellt und das Gel aus Magnesium und Aluminiumhydroxyd wurde in einer Menge von 10 ml/kg, was äquivalent der Dosis der erfindungsgemässen Verbindung ist, verwendet.
Die Ratten wurden in 3 Gruppen, zu je 8 Tieren, geteilt und folgendermassen behandelt :
Die Dosis jedes einzelnen Produkts wurde intragastrikal verabreicht und die Ratten wurden 10 min nach Verabreichung durch Diäthyläther getötet. Die Mägen wurden entnommen und entlang der grossen Krümmung geöffnet, in Rezipienten mit physiologischem Serum gegeben und sanft gespült.
Die Menge des Schutzüberzugs wurde in Abhängigkeit von der bedeckten Fläche und der Menge der Verbindung zwischen 0 und 4 eingeteilt (0 keine Bedeckung), die durchschnittlichen Werte der drei Gruppen waren folgende :
1. erfindungsgemäss erhaltene Verbindung : 2, 5
2. der als Ausgangsmaterial verwendete Ton : 1, 9
3. Magnesium und Aluminiumhydroxydgel : 0, 5.
Es soll festgehalten werden, dass die kommerziell erhältliche Verbindung von geringem Wert für die Bedeckung der Magenschleimhäute von Ratten ist. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung erzielt einen besseren Schutz als der als Ausgangsmaterial hiefür verwendete Ton, obwohl die Menge des Minerals in beiden Fällen dieselbe ist.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann in jeder passenden Form für therapeutische Zwecke verabreicht werden, beispielsweise als Pulver, in Tablettenform, in Gel oder Suspensionsform.
Zur therapeutischen Verwendung beim Menschen kann die Einheitsdosis zwischen 1 und 5 g Trockensubstanz beinhalten.
Als Beispiel für Suspensionen kann folgendes verwendet werden :
1. Erfindungsgemäss hergestellte Verbindung
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<tb>
<tb> (Beispiel <SEP> 3) <SEP> 1, <SEP> 900 <SEP> g
<tb> Zitronensäure <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> g
<tb> Methylparahydroxybenzoate <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> g
<tb> Propylparahydroxybenzoate <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> g
<tb> Äthylalkohol <SEP> (43%) <SEP> 0, <SEP> 065 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> g
<tb> CO2 <SEP> (genügend <SEP> um <SEP> einen <SEP> pH-Wert
<tb> von <SEP> 9 <SEP> ¯ <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser, <SEP> genügende
<tb> Menge <SEP> für <SEP> 9 <SEP> ml
<tb>
Diese Suspension ist extra abgepackt.
2. Erfindungsgemäss hergestellte Zusammensetzung
EMI5.2
<tb>
<tb> (Beispiel <SEP> 6) <SEP> 1, <SEP> 900 <SEP> g
<tb> Weinsäure <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> g
<tb> Methylparahydroxybenzoate <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Äthylalkohol <SEP> bei <SEP> 43% <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 1, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser, <SEP> genügende
<tb> Menge <SEP> für <SEP> 9 <SEP> ml
<tb>
Diese Suspension ist extra verpackt.
<Desc/Clms Page number 6>
3. Erfindungsgemäss hergestellte Zusammensetzung
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<tb>
<tb> (Beispiel <SEP> 4) <SEP> 1, <SEP> 900 <SEP> g
<tb> Methylparahydroxybenzoate <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Menthol <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> g
<tb> Äthylalkohol <SEP> mit <SEP> 43% <SEP> 0, <SEP> 065 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> g
<tb> C02 <SEP> (genügende <SEP> Menge <SEP> um <SEP> einen <SEP> PH-Wert
<tb> von <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> :' <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> zu <SEP> erreichen) <SEP> zirka <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser, <SEP> genügende
<tb> Menge <SEP> für <SEP> 8 <SEP> ml
<tb>
Diese Suspension ist individuell verpackt.
Als Beispiel für Pulverform möge folgendes gelten : 4. Erfindungsgemäss hergestellte Zusammensetzung
EMI6.2
<tb>
<tb> (Beispiel <SEP> 2) <SEP> 1, <SEP> 400 <SEP> g
<tb> Phosphorsäure <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> 0, <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Pektin <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> g
<tb> 1, <SEP> 800 <SEP> g
<tb>
Diese Menge ist individuell verpackt.
Als Beispiel für Tabletten folgendes : 5. Erfindungsgemäss hergestellte Verbindung
EMI6.3
<tb>
<tb> (Beispiel <SEP> 5) <SEP> 1, <SEP> 400 <SEP> g
<tb> Mannazucker <SEP> 0, <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Stärke <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 030 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Kieselsäure <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> g
<tb> Menthol <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> : <SEP> genügend <SEP> um <SEP> eine <SEP> Tablette <SEP> von <SEP> 2 <SEP> g
<tb> zu <SEP> erhalten
<tb>
Für die Therapie am Menschen können zwischen 1 und 12 Tabletten oder Kapseln, die die obige Menge enthalten, pro Tag verabreicht werden.