CH403798A - Verfahren zur Herstellung eines Amprotropin enthaltenden Arzneimittels - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines   Amprotropin    enthaltenden Arzneimittels    Amprotropin    ist in Form seines   phosphorsauren    Salzes (das ist das Phosphat des dl-Tropasäureesters des 3-DiÏthylamino-2,   2-dimethyl-1-propanols) ein be-      kanntes      parasympathikolytisches Mittel.    Es wird seit langem als wirksamer Bestandteil von antispasmodischen Mitteln verwendet. Seiner   antispasmodischen    Wirkung wegen wird es auch in begrenztem Umfang, z. B. in Tabletten, verwendet, die zur   Verminderun, g    der Säurewirkung verabreicht werden.



   Das   Amprotropinphosphat    besitzt einen ausge  sprochen    bitteren Geschmack. Dieser Nachteil lÏsst nur eine beschränkte Verwendung namentlich in solchen Arzneimitteln zu, die oral verabreicht werden und die der Patient z. B. durch Zerkauen, Lutschen oder Trinken langsam zu sich nehmen soll. Der bittere Geschmack ruft besonders bei der Einnahme von Tabletten einen solchen   Widerwillen    hervor, dass man bisher gezwungen war, nur ganz geringe Dosen Am  protropinphosphat pro Tablette    zu verwenden. Derartig geringe Dosen sind aber therapeutisch unwirksam.



   Es wurde nun gefunden, dass man zu einem stabilen   Amprotropin    enthaltenden, nicht bitter   scbmok-    kenden und   ausserdem    gut applizierbaren   Arzneimit-    tel   gelant,    wenn man einen stark sauren Kunstharz  Kationaustauscher    mit einer wässrigen Lösung eines Amprotropinsalzes belädt und nach Abtrennen des   Kunstharzes    dieses trocknet. Hierbei werden einige Plätze in dem   Kationaustauscher    durch die Kationen des Amprotropins der Gruppierung
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 besetzt. Der Anteil des in den Austauscher   autgenom-    menen Amprotropins bleibt darin auch bei der Trocknung und allfälligen Weiterbehandlung des Kunstharz, Austauschers unverändert.



   Geeignete Kunstharz-Kationenaustauscher sind die stark sauren polymerisierten   Vinylbenzole.    Man verwendet sie mit Rücksicht auf die erforderliche   Applizierbarkeit    in   feinstpulveriger    Form,   entspre-    chend einer   Partikelgrösse,    die den Durchgang von   95 I/o    des Materials durch ein   325-Maschen-Sieb    zulÏsst. Beispielsweise sei ein Austauscherharz, das unter dem Warenzeichen   AmberlitXE-69s-im,    Handel ist, erwähnt.



   Man verwendet den   Kunstharz-Kationenausta. u-    scher gewöhnlich in seiner Alkalimetallform. Es ist aber auch   mögtich, den Austauscher    ganz oder   teil-    weise in der   Wasserstoff-Form umzusetzen.   



   Das   Amprotropin,    das besonders als Salz der Orthophosphorsäure zugänglich ist, wird man zweck  mässig    daher auch in dieser Form als   Ausgangsmate-    rial für das   erfindungsgemässe VeRahren verwenden.   



  Anlagerungsprodukte des Amprotropins mit anderen Säuren lassen sich ebenfalls verwenden. Zur   Durch-    führung   des erfindungsgemässen Verfahrens wird vor-      teilhaft    so vorgegangen, dass man die wässrige Lösung des   Amprotropinsalzes,    z. B. des   Amprotropinphos-    phates, mit dem   Kunstharz-Kationenaustauscher    in der   Alkaliform    so lange bei Zimmertemperatur ver  rührt, bis das Reaktionsgemisch im Gleichgewicht    ist.



  Man kann auch bei höheren Temperaturen arbeiten, wobei man aber im allgemeinen 50  C nicht überschreitet. Um das   Amprotropin    als wirksamen Be  standteil    in dem Ionenaustauscher anzureichern, empfiehlt es sich, mit dem Rühren so lange fortzufahren, bis die Amprotropinkonzentration mindestens 25 Gv   wichtsprozent beträgt. Im allgemeinen wird mao es    vorziehen, die Austauschreaktion bis zum   deich-    gewicht ablaufen zu lassen und eine Konzentration des
Amprotropins in dem Austauscher von etwa 34-38
Gewichtsprozent zu erreichen.



   Nachdem der Austauscher mit   Amprotropin    be laden ist, wird das   Reaktionsgemisch zweckmässig    filtriert und danach, wie gesagt, das beladene Kunst harz getrocknet, z. B. in einem Ofen bei 45¯ oder in trockener Atmosphäre bei Raumtemperatur.



   Etwa gebildete Klumpen k¯nnen durch Mahlen des   Trockenproduktes    zerkleinert werden.



   Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung der genannten   Amprotropin-und      Kunstharzprodukte    be steht darin, dass man die gewünschte   Menge Kunst-    harz und Kationenaustauscher (z. B.     Ambedit XE-       69   in Natriumform    als feintes Pulver) bei Zimmertemperatur mehrere, z. B. 5-6 Stunden, mit einer wässerigen Lösung von   Amprotropinphosphat,    die etwa 2, 0 Millimol   Amprotropinphosphat    je Gramm Kunstharz in etwa der   20-fachen Menge    Wasser (auf das   Harzgewicht    bezogen) gelöst enthält, gründlich verrührt. Nach beendeter Reaktion wird das beladene Kunstharz abgetrennt und gegebenenfalls in einer Mühle gemahlen.

   Das erhaltene Produkt ist ein feines, frei   fliessendes    amorphes Pulver. Es ist beständig und d von   angenehmem    Geschmack. Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene   Amprotropin-    Kunstharzprodukt kann man in an sich bekannter Weise flüssigen oder festen Arzneimitteln zusetzen.



  Da das genannte Produkt einen angenehmen Geschmack besitzt, kann man jetzt pharmazeutische Zubereitungen mit einem hohen Gehalt an   Amprotropin    herstellen.



   Beispiel 1
Man löst 810 g   Amprotropinphosphat    in 201 entionisiertem Wasser. Zu dieser Lösung f gt man 1 kg   KAmberlit XE-69p    (pharmazeutisch rein,   mikroform,    das   heisst    feiner als 325 mesh), in der   Natriumform.   



  Dann rührt man bei   25  die Suspension    6 Stunden gut durch, filtriert das Gemisch durch einen Zentrifugalfilter (¸whiz-bag¯ Typ), wÏscht den Kuchen mit 51 entionisiertem Wasser, trocknet den gewaschenen Kuchen 72 Stunden in einem Ofen bei   45  und lässt    das trockene Harz durch eine Mühle laufen, um die während des Trocknens etwa gebildeten Klümpchen zu beseitigen.



   Das Produkt ist ein feines, amorphes, beständiges, angenehm   schmeckendes    Pulver mit einem Gehalt von 30, 7 Gew.    /o      Amprotropin.   



   Beispiel 2
Zu 50 g in 250 ccm Wasser gelöstem   AmprotroW    pinphosphat gibt man   30    ccm   25''/oige wässerige    Natriumhydroxydlösung und 300 ccm Chloroform. Dann extrahiert man die   Amprotropinbase    in das Chloroform, indem man es 15 Minuten sch ttelt. Hierauf trennt man das Chloroform ab und extrahiert daraus die Base, indem man mit   300 ccm entionisiertem    Wasser schüttelt, das   HCl    in der der   Amprotropin-    base äquivalenten Menge + 5% ¯berschuss enthÏlt.



  Das Chloroform wird verworfen. Man filtriert die wässerige Phase, stellt auf ein pH = 4, 5 (annähernd das pH des   Amprotropinhydrochlorids)    durch Zuf  gung von NaOH-Lösung ein, setzt entionisiertes Was ser zu und füllt mit entionisiertem Wasser bis auf
1500 ccm auf. Diese Lösung enthält   37,    9 g Ampro    tropinbase    in Form des Hydrochlorids.



   Hierauf fügt man diesen 1500 ccm   Amprotropin-    hydrochloridlösung 60 g     Amberlit XE-69p-Harz     (pharmazeutisch rein,   Mikroform,    alles in der Na    triumform)    zu und rührt gründlich 1 Stunde, filtriert das mit   Amprotropin    beladene Harz ab und wäscht mit 1 Liter Wasser nach.   Anschliessend    wird etwa 72
Stunden bei 45  getrocknet und dann das Produkt gemahlen. Das Produkt gleicht dem in Beispiel 1 erhaltenen, enthält aber 29, 6 Gew.   0/o      Amprotropin.   



   Beispiel 3
Man verrührt 100 g     Amberlit XE-69  -Harz,    wie in Beispiel   1    und 2 verwendet, mit 1000 ccm 0, 05 n wässeriger Salzsäure, filtriert das Harz ab, wäscht mit 500 ccm entionisiertem Wasser und trocknet 72 Stunden bei   45 .    Dieses Vorgehen versetzt einen Teil des Harzes in die   Wasserstoff-Form.   



   Zu einer Lösung von 50 g   Amprotropinphosphat    in 250 ccm Wasser fügt man 25 ccm   25"/oiges NaOH    und 300 ccm Chloroform. Das Gemisch schüttelt man
15 Minuten in einem Scheidetrichter und trennt dann die Amprotropinbase enthaltende Chloroformschicht ab. Das Chloroform wäscht man mit Wasser oder leicht angesäuertem Wasser, bis das Waschwasser ein pH = 8, 0 oder weniger aufweist. 50 ccm Chloroformlösung enthalten 6, 3 g   Amprotropinbase.   



      10 g des oben verwendeten   Amberlit XE-69p-    Harzes (teilweise in die   Wasserstoff-Form      umgewan-    delt) rührt man 30 Minuten mit 50 ccm der oben be  schriebenen      Amprotropin-Chloroformlösung.    Das mit   Amprotropin    beladene Harz filtriert man ab und wäscht mit Chloroform, worauf man 24 Stunden bei    45  trocknet. Das Amprotropinharzprodukt gleicht    dem nach Beispiel 1, enthält jedoch 34,   9"/o gewöhn-    liches   Amprotropin.   



   Beispiel 4
120 g     Amberlit XE-69  -Harz,    wie in Beispiel 1 verwendet, werden mit einer Lösung von   100 g    Am  protropinphosphat    in 3 Liter Wasser 1 Stunde lang g bei 25¯C verr hrt. Das   amprotropinhaltige    Harz filtriert man ab und wäscht mit   1    Liter Wasser, worauf man 72 Stunden bei   45  trocknet.    Das Produkt gleicht dem in Beispiel 1 erhaltenen, enthält jedoch 25, 9   Gew.  lo Amprotropin.   



   Beispiel   5   
Es wird verfahren wie in Beispiel   4    beschrieben, mit dem Unterschied, dass die Suspension   1    Stunde bei 45¯ ger hrt wird ; das Endprodukt enthält 25, 6   Gew."/t) Amprotropin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Amprotropin enthaltendenArzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass man einen stark sauren Kunstharz-Kationenaustauscher mit einer wässerigen Lösung eines Amprotro pinsalzes belädt und nach Abtrennen des Kunstharzes dieses trocknet.

   UNTBRANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene getrocknete Produkt vermahlt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Austauscher sulfoniertes Polyvinylbenzol verwendet.