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l, 241, 844- penicillansäure (Amoxyoillin) der Formel
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und deren Salze beschrieben.
Eine der grössten Vorteile dieses Penicillins, das bekanntlich ein sehr gutes und breites antibaktierielles Spektrum hat, ist, dass es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert wird. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, die Verbindung parenteral zu verabreichen. Man kann zwar gemäss der GB-PS Nu . 1, 241,844 das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das in sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst als Injektionslösung verwendet werden kann. Jedoch erhält man auf diese Weise Natriumamoxycillin nur in schlechten Ausbeuten und von ungenügender Reinheit, z. B. wegen Verunreinigungen durch Penicillo-säure oder Dimeren. Diese Nachteile haben jedoch nicht verhindert, dass das bekannte Natriumsalz für Injektionslösungen verwendet worden ist.
Es wäre jedoch eindeutig von Vorteil, wenn ein Verfahren zur Verfügung stünde, in dem reineres Natriumamoxycillin in guten Ausbeuten, ausserdem mit verbesserter Stabilität und Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von festem, stabilem 4- (0- a -Amino-p-hydroxyphenylacetamidoJ-penicillansäurenatriumsalz (Natriumamoxycillin), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol suspendiert, diese Suspension mit Natronlauge oder mit einer Lösung von Natriumisopropoxyd in Isopropanol bis zur vollständigen Lösung versetzt und die erhaltene Lösung sprühtrocknet.
Die Konzentration an Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt im allgemeinen 5 bis 25%-Masse, insbesondere 7 bis 20%-Masse, vorzugsweise 8 bis 16%-Masse, z. B. etwa 15%-Masse.
Das Masseverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt normalerweise 5 : 3 bis 3 : 3, vorzugsweise etwa 4 : 3. Bei diesem Verhältnis erhält man ein besonders günstiges Produkt.
Das Verhältnis von Isopropanol zu Wasser in der sprühzutrocknenden Lösung ist verhältnismässig unwichtig, so lange eine homogene Lösung entsteht. Eine Menge von 10 bis 20%-Masse Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung ist günstig, wobei etwa 12 bis 17%-Masse, z. B. etwa 15%-Masse, bevorzugt werden.
Das Sprühtrocknen im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt unter herkömmlichen nicht extremen Bedingungen. So sind zu hohe Temperaturen, die für die Herstellung von Arzneipräparaten, wie Penicillinsalzen, nicht geeignet sind, zu vermeiden. Auch wird beim Sprühtrocknen, wie allgemein üblich, das gesamte Lösungsmittel entfernt. Im allgemeinen wird bei einer Einlasstemperatur von 155 bis 2000C und einer Auslasstemperatur von 95 bis 110 C, z. B. 95 bis 100 C, sprühgetrocknet.
Die Durchsatzgeschwindigkeit wird so gewählt, dass das entstandene Natriumamoxycillin als trockenes Pulver anfällt, d. h. im allgemeinen werden die Bedingungen so gewählt, dass der gesamte Arbeitsgang nicht über 1 h dauert. Die Verweilzeit in der Trockenkammer beträgt im allgemeinen 1 bis 2 s. Die zu trocknende Lösung kann innerhalb des Trockners mittels einer Zerstäuberdüse oder einer Zentrifugalscheibe zerstäubt werden. Im allgemeinen wird jedoch eine Zentrifugalscheibe bevorzugt, die mit einer solchen Geschwindigkeit betrieben wird, dass ein Sprühregen mit einer Oberfläche von 1000 m'/1 entsteht. Dadurch erhält man in herkömmlicher Weise ein schnelles Trocknen.
Das getrocknete und pulverförmige Endprodukt soll nicht über 1, 5%-Masse, vorzugsweise 0, 1 bis 1, 0%-Masse, z. B. 0, 2 bis 0, 8%-Masse Isopropanol und unter 3%-Masse, insbesondere 0, 4 bis 2, 8%-Masse, z. B. 0, 5 bis 2, 5%-Masse Wasser enthalten.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin hat den Vorteil, dass
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es weniger Verunreinigungen, wie Penicillosäure-Salze oder Dimeren enthält. Ausserdem erhält man bei Auflösen dieses Produkts in Wasser eine stabilere und ansehnlichere Lösung als mit den bisher bekannten Amoxycillin-Formen. Auf diese Weise kann man das Produkt vor der Verwendung direkt in Wasser oder Natriumchloridlösung aufnehmen und vermeidet die Unannehmlichkeit, es in wässerigem Äthanol gemäss der GB-PS Nr. l, 463, 563 zu lösen.
Die sprühzutrocknende Lösung kann durch Suspendieren von reinem Amoxycillin-trihydrat, vorzugsweise mit einer Reinheit von mindstens 97%, in einem Gemisch von Wasser und Ispopropanol und Versetzen dieser Suspension mit Natronlauge bis zur vollständigen Lösung hergestellt werden.
Ein Überschuss an Base ist jedoch zu vermeiden.
Die verwendete Natronlauge sollte 0, 5 bis 4 N, insbesondere 1 bis 3 N, z. B. etwa 2 N, sein.
Die Natronlauge sollte der Suspension mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt werden,
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Natronlauge mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der pH-Wert 9,8 nicht übersteigt.
Der End-pH-Wert der Lösung sollte über 8,5, insbesondere über 9, z. B. etwa 9,5, betragen. Die Zugabe der Natronlauge erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 15 bis 35 C, wobei Temperaturen von etwa 20 bis 30 C, z. B. etwa 25 C, sehr geeignet sind. Zweckmässigerweise wird das Gemisch während der Natronlauge-Zugabe bewegt, um die Bildung eines homogenen Gemisches unter Vermeidung von lokalen pH-Anomalien zu erleichtern. Im allgemeinen genügen 1,02 bis 1, 12 Äquivalente an Natriumhydroxyd, um das Amoxycillin aufzulösen, geeignet sind 1, 08 bis 1, 11 Äquivalente, bevorzugt sind 1, 10 Äquivalente Natriumhydroxyd je Äquivalent Amoxycillin.
An Stelle der Natronlauge kann man auch eine Lösung von Natriumisopropoxyd in Isopropanol verwenden, die Natronlauge ist jedoch bevorzugt.
Nach Auflösen des Amoxycillintrihydrats wird die Lösung auf etwa +5 bis-10 C, zweokmässiger- weise auf etwa 0 C, abgekühlt und vor dem Sprühtrocknen filtriert, um eventuell vorhandene Feststoffteilchen zu entfernen.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin enthält normalerweise nicht über 6%-Masse, insbesondere unter 5, vorzugsweise unter 4%-Masse Abbauprodukte, wie Penicillosäure-Salze oder Dimeren. Im erfindungsgemässen Verfahren erhält man im allgemeinen jedoch immer geringe Mengen an diesen Abbauprodukten, z. B. mindestens 2%-Masse.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin ist von günstiger Reinheit, d. h. es enthält unter 1, 5%-Masse, z. B. 0, 1 bis l, 0%-Masse und vorzugsweise 0, 2 bis 0, 8%-Masse, organisches Lösungsmittel (d. h. Isopropanol) und unter 3%-Masse, z. B. 0, 5 bis 2, 5%Masse Wasser. 2,5 bis 3%-Masse Wasser sind jedoch leichter zu erreichen.
Isopropanol- und Wasserreste über 1,5 bzw. 3%-Masse sollten vermieden werden, da sie die Lagerungsstabilität des Produkts beeinträchtigen. Die oben angegebenen Bereiche für Isopropanol und Wasser werden bevorzugt, da das Produkt dann bessere Eigenschaften hat.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin kann auch noch geringe Mengen an andern Verunreinigungen enthalten, z. B. Natriumchlorid, das aus Verunreinigungen im als Ausgangsmaterial verwendeten Amoxycillin-trihydrat stammt.
Im allgemeinen ist das erfindungsgemäss hergestellte Natriumamoxycillin von ungewöhnlich hoher Reinheit, d. h. es enthält mindestens 85%-Masse, insbesondere 87 bis 90%-Masse, Natriumamoxycillin. Ausser den oben beschriebenen Vorteilen der guten Lagerungsstabilität und der Stabilität und guten Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hat das erfindungsgemäss hergestellte Produkt noch den Vorteil, dass eine 10%ige Natriumamoxycillinlösung im allgemeinen einen pH-Wert von 8, 5 bis 9, 3, insbesondere 8, 7 bis 9, 1, hat, was für die Verträglichkeit sehr günstig ist.
Das erfindungsgemässe hergestellte Produkt wird in Dosen von z. B. etwa 0,25 bis 1,0 g als Trockenpräparat, das in sterilem, pyrogenfreiem Wasser in herkömmlicher Weise gelöst wird, verwendet. Das Trockenpräparat wird in Ampullen oder Flaschen in herkömmlicher Weise verschlossen.
Die Natriumamoxycillinlösungen geben nach Verabreichung durch Injektion gute Blutspiegel und sind von extrem niedriger Toxizität.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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Beispiel 1 : 335 g Amoxycillintrihydrat werden in einem Gemisch von 810 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser und 506 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird stark gerührt und mit 425 ml 2 N Natronlauge im Verlauf von 5 min und bei einer Temperatur von 24 bis 300e versetzt.
Die Lösung wird dann rasch auf 0 C abgekühlt, 5 min bei dieser Temperatur gehalten und filtriert.
Das klare Filtrat wird steril filtriert. Diese Lösung wird bei einer Einlasstemperatur von 155 bis 200 C und einer Auslasstemperatur von 95 bis 100 C sprühgetrocknet. Die Lösung wird mit einer Zentrifugalscheibe zerstäubt, das Sprühtrocknen erfolgt in einem Sprühtrockner der Firma Anhydro (Anhydro AS, 2860 Soeborg, 8 Ostmarken, Kopenhagen, Dänemark) mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 3 l/h, wobei man 0, 3 kg sprühgetrocknetes festes Natriumamoxycillin/h erhält.
Das Sprühtrocknen kann aber auch bei einer Einlasstemperatur von 195 bis 200 C, einer Aus-
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Das auf diese Weise hergestellte feste Natriumamoxycillin wird in herkömmlicher Weise in Ampullen und Flaschen eingefüllt, wobei das Arbeiten unter feuchter Atmosphäre vermieden werden sollte.
Beispiel 2 : Das gemäss Beispiel 1 hergestellte klare Filtrat wird in einem I1NIRO Atomizer Production Minor Spray-Dryer" der Firma Niro Atomiser Ltd., 2860 Soeborg, 305 Gladsaxevej, Kopenhagen, Dänemark, mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 10 l/h, einer Einlasstemperatur von 155 bis 165 C und einer Auslasstemperatur von 105 bis 1100e bei 28 Umdr/min sprühgetrocknet. Man erhält 1, 2 kg festes Natriumamoxycillin/h.
Aus 40 so hergestellten Proben erhält man im erfindungsgemässen Verfahren festes Natriumamoxycillin der folgenden durchschnittlichen Zusammensetzung :
Natriumamoxycillin 89 %
Wasser 2, 7%
Isopropylalkohol 0, 7%
Penicillosäure-Salze 5, 6%
Dimeren
Nach Auflösen dieses Präparats in einer Menge von 10 g/100 ml Lösung hat die klare und farblose Lösung einen pH-Wert von 8, 9.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von festem, stabilem 6- (D-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)- - penicillansäurenatriumsalz (Natriumamoxycillin), dadurch gekennzeichnet, dass man Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol suspendiert, diese Suspension mit Natronlauge oder mit einer Lösung von Natriumisopropoxyd in Isopropanol bis zur vollständigen Lösung versetzt und die erhaltene Lösung sprühtrocknet.