DE2354239C3

DE2354239C3 - Verfahren zur Herstellung von Methylenglucosen

Info

Publication number: DE2354239C3
Application number: DE19732354239
Authority: DE
Inventors: Johann Dr. 2193 Altenbruch; Treppenhauer Hansjörg Dr. 2191 Altenwalde Heidt
Original assignee: TAD Pharmazeutisches Werk GmbH, 2190Cuxhaven
Filing date: 1973-10-30
Publication date: 1976-04-08

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-Itellung von Methylenglucosen durch Reaktion von Formaldehyd mit Glucose und Aufarbeiten des struppigen Reaktionsproduktes durch Reinigen und gegebenenfalls Kristallisieren. Darüber hinaus ist die Erfindung auf pharmazeutische Mittel gerichtet, bei (Jenen eine gemäß einem derartigen Verfahren hergestellte Methylenglucose auf einem Trägerstoff aufgebracht ist.

Methylenglucosen sind stabile, destillierbare Verbindungen, die jedoch schlecht kristallisieren und ineist als Sirupe anfallen (Chem. Ber., 86, 741 Ϊ1953]).

Bekannte Herstellungsverfahren für Methylenkohlenhydrate liefern keine einheitlichen Produkte; »ußerdem ist die Ausbeute nur gering (Recueil Trav. thim. Pays-Bas, 22, 159 [1903], Chem. Soc. 1952, 1525).

Es ist ferner bekannt, durch Einwirkung von Formaldehyd auf Zucker oder Zuckerschmelzen, beispielsweise Milchzucker, Präparate für pharmazeutische Anwendung herzustellen (DT-PS 28 93 42, DT-PS 99 10). Diese Präparate sind aber chemisch nicht einheitlich. Sofern sie pulverisierbar sind, ist das Pulver stark hygroskopisch (Arch. Pharm., 254, 459 [1916]). Derartige Präparate enthalten viel freien Formaldehyd und sind deshalb mit Substanzen, die mit Formaldehyd leicht reagieren, beispielsweise Ascorbinsäure, nicht mischbar. Die Verwendungsmöglichkeiten für pharmazeutische Produkte sind deshalb stark eingeschränkt. Dabei ist ferner noch nachteilig, daß man Tabletten aus derartigen Präparaten wegen des Gehalts an freiem Formaldehyd nicht in der üblichen Weise unter Erwärmen mit Schmelzmassen oder mit Kunststoff-Filmen überziehen kann, da dann durch die Erwärmung relativ große Mengen an gasförmigem Formaldehyd abgegeben werden und dadurch den Überzug auflockern. Man kann deshalb mit derartigen Präparaten keine herkömmlichen oder nach neueren Verfahren überzogenen Tabletten oder Dragees herstellen.

Die Erfindung geht daher von der Aufgabe aus, ein leicht durchführbares Verfahren zum Herstellen von bequem verwendbaren, möglichst wenig oder gar

keinen freien Formaldehyd enthaltenden Methylenkohlenhydraten zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch ein eingangs genanntes Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Glucose mit überschüssigem Formao aldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserentziehenden Mitteln unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 70 bis etwa 100' C behandelt und anschließend durch Einengen der Lösung das sirupartige Reaktionsprodukt gewinnt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Melhylenglucosen in fast quantitativer Ausbeute (Ausbeuten von 80 bis 90 %> sind ohne Schwierigkeiten erreichbar) in großer Reinheit.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist besonders vorteilhaft, daß man die Reaktion in sehr einfacher Weise so leiten kann, daß überwiegend nur Monomethylenglucose entsteht, die sich durch gute Löslichkeit in Wasser auszeichnet. Zu diesem Zweck und in weiterer Ausgestaltung der Erfindung löst man die Glucose mit polymerem Formaldehyd in Eisessig, erwärmt langsam auf etwa 100° C und nimmt dann die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes vor. Nach der Einengung, vorzugsweise im Vakuum, kann die Abtrennung oder Entfernung der Rest-Essigsäure mit einem in Wasser unlöslichen basisch reagierenden Stoff oder besonders leicht mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschers erfolgen.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch in sehr einfacher Weise so leiten, daß überwiegend Dimethylenglucose entsteht, und zwar in weiterer Ausgestaltung der Erfindung dadurch, daß man die Glucose und den Formaldehyd in wäßriger Lösung in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, und in Anwesenheit von Chloroform, vorzugsweise unter Vermischen, erwärmt und zur Reaktion bringt und dabei die gebildete Dimethylenglucose-Verbindung mit dem Chloroform extrahiert, dann die Chloroform-Phase abtrennt und das Produkt daraus gewinnt.

Bei dieser speziellen Verfahrensführung wird die gebildete Dimethylenglucose, die in Wasser nur wenig, in Chloroform aber gut löslich ist, ständig aus der Reaktion in der wäßrigen Phase entfernt, so daß darin zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts ständig neue Dimethylenglucose nachgebildet wird. Zur Gewinnung des Produkts aus der Chloroform-Phase ist es in weiterer Ausgestaltung der Erfindung besonders zweckmäßig, daß man die abgetrennte Chloroform-Phase mit Wasser oder insbesondere mit einer wäßrigen Lösung einer Lauge säurefrei wäscht und nach dem Waschen einengt und trocknet. Durch das Waschen mit Wasser bzw. mit der wäßrigen Lösung einer Lauge werden Reste der Säure und von

eventuell noch vorhandener Monomethylenglucose. entfernt. Dies kann insbesondere dadurch erfolgen, daß die Chloroform-Phase mit einem festen in Chloroform unlöslichen Trocknungsmittel, wie z. B. entwässertes Na₂SO₄, trocknet und einengt.

Wenn man bei der beschriebenen Herstellung von Dimethylenglucose Schwefelsäure verwendet, die als wirksames und wirtschaftliches Wasserentziehungsmittel bekannt ist, ist es zur Vermeidung zu heftiger Reaktionen zweckmäßig, die Schwefelsäure im Verlauf von etwa 30 bis 40 Minuten zu der mit dem Chloroform versetzten wäßrigen Lösung zuzugeben, das Gemisch zu rühren und 3 bis 4 Stunden zu erwärmen, ußd dann die Chloroform-Phase abzutrennen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in jedem Fall besonders zweckmäßig, das Erwärmen des Reaktionsgemisches auf dem Wasserbad vorzunehmen. Dadurch ergibt sich ohne besondere Hilfsmaßnahmen eine Temperatur im bevorzugten Bereich von etwa 100⁰C, ohne daß die Gefahr unbeabsichtigter Überhitzungen besteht.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind wegen ihrer Reinheit für viele Anwendungen vorteilhaft. Erforderlichenfalls ist eine weitere Reinigung durch Umdestillieren ohne weiteres möglich.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der Methylenglucosen, und zwar insbesondere der sich durch hohe Reinheit auszeichnenden Methylenglucosen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind, in der Pharmazie. Dies liegt vor allem darin begründet, daß die Methylenglucosen in trockenem Zustand keinen Formaldehyd abgeben, jedoch in wäßriger Lösung sich ein Gleichgewicht mit merklichen Formaldehyd-Konzentrationen einstellt nach dem Schema

H+
Methylenglucose + H₂O :£ Glucose + HCHO

Da Monomethylenglucose in Wasser gut löslich ist, sind die dabei entstehenden Gleichgewichtskonzentrationen an freiem Formaldehyd entsprechend hoch, so daß eine starke bakterizide bzw. fungizide Wirkung erzielt werden kann.

In jedem Fall wird bei Verbrauch des im Gleichgewicht in der wäßrigen Lösung vorliegenden freien Formaldehyds eine entsprechende Menge Formaldehyd zwecks Aufrechterhaltung des Gleichgewichts nachgeliefert, und es kann so eine sehr erwünschte Langzeitwirkung von freiem Formaldehyd sichergestellt werden.

Die Beständigkeit der Mono- oder Dimethylenglucose in trockenem Zustand zeigt sich unter anderem vor allem darin, daß auch bei mehrstündigem Erhitzen auf Temperaturen um 100⁰C keine merkliche Abgabe von Formaldehyd erfolgt. Dies macht diese Produkte als Bestandteil von überzogenen Tabletten oder Dragees vorzüglich brauchbar, da weder Reaktionen von frei werdendem Formaldehyd mit anderen trockenen Bestandteilen noch Störungen durch Gasentwicklung bei dem zum Überziehen der Tabletten erforderlichen Temperaturen eintreten.

Der Nachteil, daß die Produkte nur schwer kristallisieren, kann in weiterer Ausgestaltung der Erfindung in einfacher Weise dadurch behoben werden, daß man durch Aufbringen des Produkts auf einen inerten Trägerstoff, vorzugsweise aus feinteiliger Kieselsäure, ein Pulver herstellt. Dafür kann man ohne weiteres auch sirupartige Produkte verwenden. Noch bequemer kann dabei das Aufbringen dadurch erfolgen, daß man das sirupartige Produkt in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Äthanol oder Chloroform, löst und mit dem Trägerstoff vermischt, und dann das Lösungsmittel entfernt.

Durch das beschriebene Aufbringen des Produkts auf einen feinteiligen Trägerstoff lassen sich ohne Schwierigkeiten trockene, leicht verarbeitbare und dosierbare Pulver herstellen, die außerdem den entscheidenden Vorteil haben, daß sie nicht hygroskopisch sind. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung können schon bei der Herstellung des Pulvers Zusatzstoffe hinzugefügt werden, die in der Pharmazie bekannt und zugelassen sind, wie insbesondere Tabiettierhilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/ oder vor allem Arzneimittel der verschiedensten Art. Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß auf diese Weise eine sehr große Vielfalt von pulverförmigen oder zu Tabletten, Dragees u. dgl. gepreßten Präparaten herstellbar ist, die je nach der Zusammensetzung bestimmte therapeutische Wirkungen haben, wobei jedesmal beabsichtigt ist, bei der Anwendung dieser Präparate durch Zutritt von Lösungsmittel, insbesondere Wasser in Form von Speichel, Magensaft u. dgl., eine nach Maßgabe des angegebenen Gleichgewichts gesteuerte Entwicklung von freiem Formaldehyd zu erzielen. Es leuchtet ein, daß auf diese Weise ohne Schwierigkeiten Präparate hergestellt werden können, in denen das bekannte breite fungizide und bakterizide Wirkungsspektrum des Formaldehyds vorteilhaft als Langzeitwirkung zur Geltung kommt, und zwar je nach der Zusammensetzung des Präparats unter Ergänzung durch andere therapeutisch wirksame Zusatzstoffe wie insbesondere Ascorbinsäure, hochwirksame Arzneimittel mit bakteriostatisdier und/oder fungistatischer und/oder bakterizider und/oder fungizider Wirkung, wobei ohne weiteres auch leicht zersetzbare Zusatzstoffe (wie etwa die Ascorbinsäure) angewendet werden können, weil im trockenen Zustand eine Reaktion mit freiem Formaldehyd nicht zu befürchten ist, und zwar auch nicht bei Arbeitsgängen, wie insbesondere dem Überziehen mit Zucker- oder Schokoladenschmelzmassen bzw. Kunststoff-Filmen, die eine erhöhte Temperatur bedingen.

Ob Monomethylenglucose oder Dimethylenglucose einzusetzen ist. wird nach den im Einzelfall vorliegenden Umständen zu entscheiden sein. Dafür ist zu beachten, daß die Monomethylenglucose süßlich schmeckt und in Wasser und Alkohol gut löslich ist, während die Dimethylenglucose zwar einen höheren Prozentgehalt gebundenen Formaldehyds enthält, aber bitter schmeckt und in Wasser schlecht löslich ist; dafür ist die Dimethylenglucose aber in organischen Lösungsmitteln, insbesondere halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, gut löslich.

Die erfindungsgemäß hergestellten Pulver können auch direkt, also ohne zu Tabletten gepreßt zu werden, Verwendung finden. Auch eine Darreichung in flüssiger Form, die in der Pharmazie aus behandlungstechnischen Gründen oft erwünscht ist, ist ohne weiteres möglich; zu diesem Zweck kann zur Herstellung flüssiger pharmazeutischer Präparate das Pulver in der Pharmazie bekannten und zugelassenen Tinkturflüssigkeiten suspendiert, dispergiert, eventuell gelöst und/oder aufgeschlämmt werden. Dabei kann

man Wünschen nach bestimmten Konzentrationen nach freiem Formaldehyd dadurch gerecht werden, daß man Monomethylenglucose, DimethylenglucGse oder Gemische beider Stoffe in bestimmten Mtngenverhältnissen verwendet.

Aus vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Schaffung eines Formaldehyd-Trägermaterials liegt, das zur ger.teuerten Abgabe von Formaldehyd bei Hinzutritt von Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, geeignet ist. Nach der Erfindung enthält ein derartiges Material einen feinverteilten inerten Trägerstoff und darauf aufgebrachte Methylcnglucose. Der Trägerstoff besteht vorzugsweise, wie schon erwähnt, aus kolloidaler Kieselsäure.

Entsprechend den weiter vorn gegebenen Erläuterungen kann das erfinduiigsgemäße Formaldehyd-Trägermaterial mit besonderem Vorteif zu Tabletten od. dgl gepreßt sein, wobei ohne Schwierigkeiten auch Überzüge aus erstarrten Schmelzmassen, insbesondere Zucker- oder Schokoladenschmelzmassen, vorgesehen sein können.

In jedem Fall kann nach den vorstehenden Ausführungen das erfindungsgemäße Formaldehyd-Trägermaterial je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung entsprechend ausgewählte Zusatzstoffe enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher beschrieben.

30 Beispiel 1

Herstellung von Monomethylenglucose

300 g Glucose und 90 g Paraformaldehyd wurden in 1 I Essigsäure (96 "/0) am Wasserbad langsam erwärmt, bis die Feststoffe klar in Lösung gegangen waren. Danach wurde die Lösung in Vacuum eingeengt. Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Methanol aufgenommen, und mit einem basischen Ionenaustauscher wurde die Restessigsäure entfernt. Nach dem Einengen blieb ein dickflüssiger, hellgelber Sirup zurück, der nach wochenlangem Stehen zu einer Kristallmasse erstarrte.

Beispiel 2

396 g Glucose wurden mit 280 g 35°/oiger Formaldehydlösung und mit 1200 ml Chloroform verrührt. Es wurden in 30 bis 40 Minuten 160 ml cone. H.,SO₄ zu der Suspension gegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zusätzlich 3 bis 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurden die gebildeten Schichten getrennt. Die Chloroformphase wurde mit Wasser, dann mit einer Natriumcarbonatlösung säurefrei und anschließend mit Wasser wiederholt gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na.,SO₄ getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Sirup kristallisierte nach längerem Stehen oder durch Animpfen. Der Sirup konnte destilliert werden. Siedepunkt 148 bis 158° C hei 0,1 mm Hg

Beispiel 3
Verwendung der Sirupe

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellte hygroskope Sirupe wurden ohne die Kristallisation abzuwarten auf einen Trägerstoff aufgetragen.

2 Teile Sirup wurden in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Chloroform gelöst und mit 1 Teil Aerosil vermischt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das weiße, zurückbleibende Pulver im Trockenschrank bei 80° C getrocknet. Nach dem Zermahlen auf die gewünschte Korngröße war das Pulver für pharmazeutische oder kosmetische Präparate mit gebundenem Formaldehyd verwendbar.

Das so hergestellte Pulver ist nicht hygroskop und kann mit Verbindungen, die mit Formaldehyd reagieren, vermischt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten Methylenglucosen wurde wie folgt geprüft

A) Teststamm:

Ein aus Tieren isolierter Streptokokkenstamm Methodik:

Entsprechend den Richtlinien für Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie.

B) Testkeim:

Aspergillus Fumigatus.

Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Prüfung

MHK-Werte*)

A B

Monomethylenglucose 0,0664 0,265

Dimethylenglucose 60 15

*) Die MHK-Werte sind berechnet auf den theoretisch frei werdenden Formaldehyd in mg/ml Fonnaldehyd.

Die geringere Wirksamkeit von Dimethylenglucose erklärt sich durch die schwache Wasserlöslichkeit.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Methylenglucosen durch Reaktion von Formaldehyd mit Glucose und Aufarbeiten des sirupartigen Reaktionsprodukts durch Reinigen und gegebenenfalls Kristallisieren, dadurchgekennzeichnet, daß man die Glucose mit überschüssigem Formaldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserentziehenden Mitteln unter Erwärmung auf eine Temperatur von etwa 70 bis etwa 100° C behandelt und anschließend durch Einengen der Lösung das sirupartige Reaktionsprodukt gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von MonomethyJenglucose die Glucose mit polymerem Formaldehyd in Eisessig löst, langsam auf etwa 100° C erwärmt und dann die Aufarbeitung des Reaktionsprodukts vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Dimethylenglucose die Glucose und den Formaldehyd in wäßriger Lösung in Anwesenheit einer starken Mineralsäure und in Anwesenheit von Chloroform erwärmt und zur Reaktion bringt und dabei die gebildete Dimethylenglucose-Verbindung mit dem Chloroform extrahiert, dann die Chloroform-Phase abtrennt und das Produkt daraus gewinnt.

4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine nach einem der Ansprüche 1 bis 3 hergestellte Methylenglucose, aufgebracht auf einen Trägerstoff.