DE2411902C2

DE2411902C2 -

Info

Publication number: DE2411902C2
Application number: DE2411902A
Authority: DE
Inventors: Jose Prous Dr. Barcelona Es Cochs
Original assignee: Instintersa - Instituto Internacional Terapeutico Sa Barcelona Es
Current assignee: Instintersa - Instituto Internacional Terapeutico Sa Barcelona Es
Priority date: 1973-03-14
Filing date: 1974-03-13
Publication date: 1987-07-09
Also published as: AT332403B; NO144148C; CA972375A; IE38974B1; NO144148B; NL183648C; DK145857B; NL7403436A; NL183648B; JPS5029569A; SE401828B; JPS5716103B2; CH581109A5; NO740885L; DK145857C; ES412609A1; BE812127A; GB1401608A; ATA169174A; FR2221149B1

Description

Die Erfindung betrifft Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxy- benzoat) der Formel sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Aus dem Stand der Technik sind cardiovaskulär wirksame Verbindungen bekanntgeworden, die sich aber nicht durchsetzen konnten und nicht als Arzneimittel zugelassen wurden. Von den bereits als Arzneimittel verwendeten Substanzen hat das Aluminiumclofibrat - ein Abkömmling des Clofibrats - eine wichtige Tradition zur Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten, welches auch in der Lipidsenkung eingesetzt wird. Der Nachteil des bekannten Präparates liegt aber darin, daß es im wesentlichen nur diejenigen Werte beeinflußt, die nicht so sehr an der Entstehung und Entwicklung der Arteriosklerosis beteiligt sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Substanz zu schaffen, welches auch direkt die für arteriosklerotische Prozesse verantwortlichen Stoffe im Blut reduzieren kann.

Die Lösung der Aufgabe besteht in der Substanz gemäß der Erfindung und deren Verwendung als Arzneimittel.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß erstmals und im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen und Präparaten direkt die für arteriosklerotische Prozesse verantwortlichen Stoffe im Blut reduziert werden können. Hinzu kommt, daß keine Nebenwirkungen bei Anwendung der erfindungsgemäßen Substanz beobachtet werden konnte.

Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Pyridin-2,6-dimethanol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines tertiären Amins umsetzt.

Das Chlorid der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure kann bekanntlich einfach durch Chlorierung der entsprechenden Säure mit einem Überschuß von Thionylchlorid erhalten werden und kann direkt roh weiterverarbeitet werden, ohne daß eine Reinigung beispielsweise durch Destillation notwendig wäre.

Jedes Mol Pyridin-2,6-dimethanol wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit 3 Mol 3,4,5- Trimethoxybenzoylchlorid umgesetzt. Diese Reaktion kann in verschiedenen inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgen, wie zum Beispiel in Gegenwart von Triäthylamin, Pyridin, Tri-n-butylamin, wobei diese Substanzen die Salzsäure absorbieren, die sich während der Reaktion bildet. Sehr gute Ergebnisse werden bei der Verwendung von Pyridin erzielt, das gleichzeitig als Lösungsmittel und als Absorptionsmittel für die Salzsäure wirkt, wenn er in einer Menge, welche zwischen 9 und 10,8 Liter pro kg Pyridin-2,6- dimethanol liegt, eingesetzt wird.

Bei der Durchführung des Verfahrens erfolgt die Reaktion am besten, wenn die Lösung von Pyridin-2,6-dimethanol mit dem Chlorid der Säure bei Raumtemperatur zusammengegeben und anschließend im Wärmebad auf eine Temperatur von ungefähr 80°C erwärmt wird, und zwar so lange, wie es notwendig ist, um die Reaktion zu Ende zu führen. Dies dauert normalerweise zwischen 2 und 3 Stunden.

Sobald die Reaktion beendet ist, wird Wasser hinzugefügt, die Reaktionsmasse abfiltriert und das Rohprodukt, welches kristallisiert vorliegt, auf dem Filter aufgefangen. Die so erhaltene Ausbeute liegt zwischen 60 und 68%.

Um einen Ester von guter Qualität zu erhalten, ist es wichtig, daß das Rohprodukt mit Wasser gewaschen wird, um die farbigen Verunreinigungen auszuwaschen, welche meistens vorhanden sind und die später nach der Kristallisation nur sehr schwer zu beseitigen sind, auch wenn Aktivkohle verwendet wird.

Die endgültige Kristallisation des Rohproduktes wird in verschiedenen Arten von Lösungsmnitteln durchgeführt, vorzugsweise wird bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol verwendet, wobei jedoch darauf zu achten ist, daß die Löslichkeit des Produktes in der Wärme von Methanol zum Isopropanol zunimmt.

Die Struktur des Doppelesters, welcher nach der vorliegenden Erfindung gewonnen wird, wurde durch die Untersuchung eines Kernresonanzspektrums sowie des infraroten Spektrums bestätigt.

Der 3,4,5-Trimethoxybenzoeester des Pyridin-2,6- dimethanols weist interessante cardiovasculäre Eigenschaften für therapeutische Anwendungen auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert, wodurch aber keine Einschränkung der Erfindung erfolgen soll.

Beispiel 1

In das Reaktionsgefäß werden 15 kg (70,7 Mol) 3,4,5- Trimethoxybenzoesäure und 65 l Benzol eingebracht und anschließend werden 27,4 l Thionylchlorid hinzugegeben. Diese Masse wird dann 5 Stunden lang auf 65-70°C erwärmt. Dann wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird eine Stunde lang bei 120-123°C im Vakuum gehalten, wobei sich ein harter, kristalliner Körper bildet.

Zu diesem so erhaltenen Rückstand wird eine Lösung hinzugefügt, welche aus 3,24 kg (23,3 Mol) Pyridin- 2,6-dimethanol in 35 l absolutem Pyridin besteht. Anschließend wird die Lösung 2,5 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmasse nimmt dabei eine bräunliche bis braune Färbung an. Darauf läßt man abkühlen. Das gebildete Pyridinhydrochlorid fällt dabei kristallin aus. Danach wird die Reaktionsmasse in Wasser gegeben, anschließend der entstandene Niederschlag filtriert und mehrmals mit Wasser ausgewaschen, worauf das Produkt schließlich in 400 l Methanol aufgelöst wird. Diese Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Vom Filtrat werden 50 l Methanol bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Man läßt anschließend auskristallisieren und erhält 8,35 kg (15,8 Mol) Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxybenzoat), was einer Ausbeute von 68% entspricht.

Das erhaltene Produkt ist ein weißer kristalliner Feststoff, welcher bei 119-126°C schmilzt. Wenn das Produkt noch einmal aus Methanol umkristallisiert wird, erhält man ein Produkt, welches einen Schmelzpunkt von 126-127°C besitzt und dessen Elementaranalyse lautet:

C = 61,24%; H = 5,46%; N = 2,82%,

während die Berechnung nach der Formel C₂₇H₂₉NO₁₀ folgende Werte ergibt:

C = 61,47%; H = 5,54%; N = 2,65%.

Das Infrarotspektrum ergibt: Die Struktur des Esters wird bestätigt durch die Absorption bei 1720 cm^-1 (C=O) und starker Absorption von C-O-C. Die Bande bei 760 cm^-1 wird den 3 Wasserstoffatomen des Pyridinringes zugeschrieben.

Magnetische Kernresonanz (CDCl₃, TMS): 3,94 (s, 3H; OCH₃), 5,52 (s, 3H; OCH₂), 7,27-8,00 (m, 3H; arom.).

Beispiel 2

In einem Reaktionsgefäß werden 15 kg (70,7 Mol) 3,4,5- Trimethoxybenzoesäure mit 65 l Benzol gemischt und danach 27,4 l Thionylchlorid hinzugefügt. Diese Masse wird 5 Stunden lang auf 65-70°C erwärmt. Anschließend wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird eine Stunde lang bei 120-123°C im Vakuum weiter erwärmt. Dabei bleibt ein harter, kristalliner, fester Körper übrig.

Dieser so erhaltene Rückstand wird in 60 l Benzol aufgelöst und anschließend wird eine Lösung von 3,24 kg (23,3 Mol) Pyridin-2,6-dimethanol in 8 l Pyridin hinzugefügt. Die Masse wird dann 5 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Daraufhin werden die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Wasser eingebracht, der dabei erhaltene Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Wasser ausgewaschen. Der so erhaltene Rückstand wird in 400 l Methanol aufgelöst und mit Aktivkohle filtriert. Vom Filtrat werden 50 l Methanol bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Anschließend läßt man auskristallisieren. Dabei werden 8,98 kg (17 Mol) Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxybenzoat) erhalten, was einer Ausbeute von 73% entspricht.

Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man ein Produkt, welches bei 126-127°C schmilzt und dessen Elementaranalyse lautet:

C = 61,24%; H = 5,46%; N = 2,82%

Die Berechnung nach der Formel C₂₇H₂₉NO₁₀ ergibt:

C = 61,47%; H = 5,54%; N = 2,65%.

Die Erfindung läßt sich in der Praxis unter Beibehaltung der wesentlichen Merkmale auch ändern, wobei diese Änderungen jedoch nur in Einzelheiten von der obigen Beschreibung und den Beispielen abweichen. Jedoch werden bei allen Änderungen dieselben Vorteile wie bei dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten. Für die erfindungsgemäße Verwendung als cardiovasculär wirksames Arzneimittel wird die folgende Präparation verwendet.

Beispiel 3

Eine Tablette besteht aus folgenden Substanzen:

Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxybenzoat)250 mg Lactose140 mg Maisstärke 82 mg Vorhydrolisierte Maisstärke 20 mg Calciumstearat 8 mg Gesamtgewicht500 mg

Die vorgenannte Zusammensetzung wird durch Mischung von Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxybenzoat), Lactose, Maisstärke und vorhydrolisierter Maisstärke erhalten, worauf die Mischung mit Wasser granuliert wird. Nach einer Trocknung wird das Calciumstearat hinzugefügt, gemischt und die Mischung zu Tabletten gepreßt.

Vergleichsversuche mit dem Präparat Alufibrat, welches auch als Aluminiumclofibrat bezeichnet und damit als Abkömmling des Clofibrats kenntlich gemacht ist, zeigen die außerordentliche Überlegenheit der Verbindung nach der Erfindung. Dabei ist herauszustellen, daß Alufibrat eine wichtige Tradition auf dem Gebiet der vaskulären arteriosklerotischen Krankheiten und insbesondere der Lipidsenkung besitzt.

So wurden an zwei Gruppen von Patienten, welche an primärer Hyperlipoproteinämie litten, Alufibrat und die Verbindung nach der Erfindung verabfolgt. Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei der Reduzierung von LDL-Lipoprotein wesentlich wirksamer ist als Alufibrat, wobei bekannt ist, daß diese Lipoproteine erheblich an arteriosklerotischen Prozessen beteiligt ist.

In einem anderen Versuch wurden zwei Gruppen von Patienten einmal mit Alufibrat und zum anderen mit der erfindungsgemäßen Verbindung in Dosen von 3×720 mg pro Tag behandelt. Bei allen Patienten waren hohe Blutlipidwerte gefunden worden. Die Verbindung nach der Erfindung zeigte dabei eine deutliche Erniedrigung derjenigen Fraktionen des Plasmalipids, die direkt an den arteriosklerotischen Prozessen beteiligt sind. Besonders deutlich geht das daraus hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung nachdrücklich das Cholesterin- und das beta-Lipoprotein-Niveau beeinflußt und weniger das Triglycerid- und Prä-beta-Lipoprotein-Niveau, wohingegen Alufibrat genau umgekehrt wirkt, also diejenigen Werte beeinflußt, welche nicht so sehr an der Entstehung und Entwicklung der Arteriosklerose beteiligt sind.

Bemerkenswert war die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung. Es konnten keine Nebenwirkungen beobachtet werden.

Bei einem weiteren, über 3 Monate dauernden Versuch an zwei Gruppen von Patienten mit Hyperlipoproteinämie zeigte es sich, daß beide Präparate, Alufibrat und die erfindungsgemäße Verbindung, etwa gleich in der Reduzierung von Plasmacholesterin sind, daß aber die Verbindung nach der Erfindung einen eindeutigen, schnellen und kontinuierlichen Effekt im Platelet-Aggregations-Test im Gegensatz zu Alufibrat besitzt, wobei bekannt ist, daß das Festkleben und die Aggregation der Platelets an der Arterienwand der erste Schritt bei der Bildung einer Arteriosklerosis sind.

Claims

1. Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-trimethoxy-benzoat) der Formel

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Pyridin-2,6-dimethanol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines tertiären Amins umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Bindemittel oder Träger