DE2411902A1 - Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5- trimethoxybenzoat) und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5- trimethoxybenzoat) und verfahren zu seiner herstellung

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Description

Patentanwalt
HERMANN L. JUNQ
Dipl.-Chem.
757 BADEN-BADEN Ludwig-Wilhelm-Straße 12 Telefon (07221) 23933
Telegramme: JUPAT Baden-Baden
zeich«. Jg/Pe T-1179/7k rag 10.3.
Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5-Trimethoxybenzoat) und Verfahren zu seiner Herstellung.
Die Erfindung betrifft Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,Zf.,5-Trimethoxybenzoat) der Formel
H3CO
COOCH,
CH2-OOC-
OCH,
-OCH,
'OCH,
6-029441 Girokonto ι
409838/1047
Postscheckkonto 229023 Frankfurt am Main ι Stactfsparkasse Baden-Baden ■ Girokonto 100 027925 Stadt- und Kiretssparkasse Darmstadt
Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wobei 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Pyridin-2,6-dimethanol nach folgendem ßchema reagiert
COCl
HOH2C iN Ui2Uu.
H3CO
wobei die Reaktion in einen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Mittel zur Bindung der sich bei der Reaktion bildenden Säure durchgeführt wird und wobei das Rohprodukt durch Lösung der gebildeten Reaktionsmasse in Wasser und ümkristallisation aus mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln gewonnen wird β
Das Ausgangsmaterial, das Chlorid der 3,if,5-Trimethoxybenzoesäure, entsteht durch die Reaktion zwischen der entsprechenden Säure und einem Überschuss von Thionylchlorid. Das Chlorid der entstehenden Säure kann dann direkt roh weiterverwendet werden, ohne daß eine Reinigung
409838/1CU7
beispielsweise durch Destillation notwendig wäre.
Jedes Mol Pyridin - 2,6 - dimethanol wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit 3 Mol 3» kt 5 Trimethoxybenztylchlorid umgesetzt. Biese Reaktion kann in verschiedenen inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgen, wie zum Beispiel in Gegenwart von Triethylamin, Pyridin, Tri - η - Butylamin etc., wobei diese Substanzen die Salzsäure absorbieren, die sich während der Reaktion bildet. Sehr gute Ergebnisse werden bei der Verwendung von Pyridin erzielt, das gleichzeitig als Lösungsmittel und als Absorptionsmittel für die Salzsäure wirkt, und zwar in einer Menge, welche zwischen 9 und 10,8 Liter pro kg Pyridin - 2,6 dimethanol liegt.
Bei der Durchführung des Verfahrens erfolgt die Reaktion am besten, wenn die Lösung von Pyridin - 2,6 - dimethanol mit dem Chlorid der Säure bei Raumtemperatur zusammengegeben und anschließend im Wärmebad auf eine Temperatur von ungefähr 800C erwärmt wird, und zwar so lange als es notwendig ist, um die Reaktion zu Ende zu führen. Dies dauert normalerweise zwischen 2 und 3 Stunden.
Sobald die Reaktion beendet ist, wird Wasser hinzugefügt, die Reaktionsmasse abfiltriert und das Rohprodukt, welches kristallisiert vorliegt, wird auf dem Filter aufgefangen. Die so erhaltene Ausbeute liegt zwischen 60 und 68 %.
Um einen Ester von guter Qualität zu erhalten, ist es wichtig, daß das Rohprodukt mit Wasser gewaschen wird, um die farbigen Verunreinigungen auszuwaschen, welche meistens vorhanden sind und die später nach der Kristallisation nur sehr schwer zu beseitigen sind, sogar dann schlecht beseitigt werden können, wenn
A 0 9 8 3 8 / 1 (H 7
Aktivkohle verwendet wird.
Die endgültige Kristallisation des Rohproduktes wird in verschiedenen Arten von Lösungsmitteln durchgeführt, vorzugsweise wird bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren Methanol, Äthanol und / oder Isopropanol verwendet, wobei jedoch darauf zu achten ist, daß die Löslichkeit des Produktes in der Wärme von Methanol zum Isopropanol zunimmt·
Die Struktur des Doppelesters, welcher nach der vorliegenden Erfindung gewonnen wird, wurde durch die Untersuchung eines kernmagnetischen Resonanzspektrums, sowie des infraroten Spektrums bestätigt.
Der 3> 4» 5 - Trimethoxybenzoeester des Pyridin - 2, 6 dimethanols weist interessante cardiovascular Eigenschaften für therapeutische Anwendungen auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert, wodurch aber keine Einschränkung der Erfindung erfolgen soll·
Beispiel 1
In das Reaktionsgefäß werden 15 kg (70,7 Mol) 3, k,5 Trimethoxybenzoesäure und 65 1 Benzol eingebracht und anschließend werden 27,4 1 Thionylchlorid hinzugegeben. Diese Masse wird dann 5 Stunden lang auf 65 - 700C erwärmt. Dann wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird eine Stunde lang bei 120 - 123°C im Vakuum gehalten, wobei sich ein tarter kristalliner fester Körper bildet.
Zu diesem so erhaltenen Rückstand wird eine Lösung
409838/1047 -5-
hinzugefügt, welche aus 3,24 kg (23,3 Mol) Pyridin 2, 6 - dimethanol in 35 1 absolutem Pyridin besteht, und anschließend wird die Lösung 2,5 Stunden lang auf 8O0C erwärmt. Die Reaktionsmasse nimmt dabei eine bräunliche bis braune Färbung an. Darauf läßt man abkühlen und das gebildete Pyridinhydrοchlorid fällt dabei kristallin aus. Danach wird die Rekationsmasse in Wasser gegeben, anschließend der entstandene Niederschlag filtriert und mehrmals mit Wasser ausgewaschen, worauf das Produkt schließlich in 400 1 Methanol aufgelöst wird. Diese Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Vom FiItrat werden 50 1 Methanol bei atmosphärischem Druck abdestilliert, und anschließend läßt man auskristallisieren. Man erhält 8,35 kg (15,8 Mol) Pyridin - 2,6 - dimethanol - Bistrimethoxybenzoat, was einer Ausbeute von 68 % entspricht.
Das erhaltene Produkt ist ein weißer kristalliner fester Stoff, welcher bei 119 - 1260C schmilzt. Wenn das Produkt noch einmal aus Methanol umkristallisiert wird, erhält man ein Produkt, welches einen Schmelzpunkt von 126 - 1270C besitzt und dessen Elementar-Analyse lautet:
C = 61,24%; H - 5,46%; N = 2,82%
während die Berechnung nach der Formel Ορ^Η-οΝΟ^ folgende Werte ergibt:
C = 61,47%; H = 5,54%; N = 2,65%.
Das Infrarotspektrum ergibt: Die Struktur des Esters wird bestätigt durch die Absorption C=O bei 1720 cm"1 und starker Absorption von C-O-C. Das Band bei 760 cm"1 wird den 3 Wasserstoffatomen des Pyridinringes zugeschrieben.
409838/1047
— 6 —
Magnetische Kernresonanz: (CDCl,, TMS): 3,94 ST- OCH, Sinplett, 5,52 1?- OCH2 Sinplett; 8,00 - 7,2.7 Taromatische Protonen; Multiplet.
Beispiel 2
In einem Reaktionsgefäß werden 15 kg (70,7 Mol) J>, 4» 5 ■ Trimethoxybenzoesaure mit 65 1 Benzol gemischt und danach 27,If 1 Thionylchlorid hinzugefügt. Diese-Masse wird 5 Stunden lang auf 65 - 700C erwärmt. Anschließend wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird eine Stunde lang bei 120 - 123°C im Vakuum weiter erwärmt, und dabei bleibt ein harter, kristalliner, fester Körper übrig.
Dieser so erhaltene Rückstand wird in 60 1 Benzol aufgelöst und anschließend wird eine Lösung von 3,24 kg (23,3 Mol) Pyridin - 2,6 - dimethanol in 8 1 Pyridin hinzugefügt. Die Masse wird dann 5 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Daraufhin werden die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser eingebracht und der dabei erhaltene Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Wasser ausgewaschen. Der so erhaltene Rückstand wird in 400 1 Methanol aufgelöst und mit Aktivkohle filtriert. Vom Filtrat werden 50 1 Methanol bei atmosphärischem Druck abdestilliert und anschließend läßt man auskristallisieren. Dabei werden 8,98 kg (17 Mol) Pyridin - 2, 6 - dimethanol - Bistrimethoxybenzoat erhalten, was einer Ausbeute von 73 % entspricht.
Durch ümkristallisation aus Methanol erhält man ein
Produkt, welches bei 126
Elementaranalyse lautet:
Produkt, welches bei 126 - 127°C schmilzt und dessen
409838/1047
C = 61, 24 0M H = 5,46 %; H = 2,82 %, wohingegen bei der Berechnung nach der Formel C27H2QNO10
ergibt:
C = 61,^7 %; H = 5,54 %; N = 2,65 %.
Die Erfindung läßt sich in der Praxis unter Beibehaltung der wesentlichen Merkmale auch ändern, wobei diese Änderungen jedoch nur in Einzelheiten von der obigen Beschreibung und den Beispielen abweichen. Jedoch werden bei allen Änderungen dieselben Vorteile wie bei dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten. Für die erfindungsgemäße Verwendung als cardiovascular wirksames Arzneimittel wird die folgende Präparation verwendet :
Beispiel 5
Eine Tablette besteht aus folgenden Substanzen:
Pyridin - 2, 6 - dimethanol - bis -
(3, 4» 5 - Trimethoxybenzoat)
Lactose Maisstärke Vorhydrolisierte Maisstärke Calciumstearat
Gesamtgewicht 500 mg
Die vorgenannte Zusammensetzung wird durch Mischung von Pyridin - 2, 6 - dimethanol - "bis - (3, 4, 5 - Trimethoxybenzoat), Lactose, Maisstärke und vorhydrolisierter Maisstärke erhalten, worauf die Mischung mit Wasser granuliert wird, und nach einer Trocknung wird das Calciumstearat hinzugefügt, gemischt und die Mischung zu Tabletten gepresst.
250 mg
140 mg
82 mg
20 mg
8 mg
409838/1047 N "8"

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    /; \l Pyridin - 2,6 - dimethanol - bis (3, ij-, 5 -Trimethoxybenzoat) der Formel
    CH2OOC
    OCH,
    OCH,
    OCH-
    2. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,6-dimethanolbis - (3, Jf, 5 - Trimethoxybenzoat) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3, if, 5 - Trimethoxybenzoylchlorid mit Pyridin - 2, 6 - dimethanol nach folgendem Schema
    H3CO,
    r\
    hco-</ y—coci
    HOH2C
    CH2OH
    COOCH2 CH2OOC
    409838/1047
    3 +2HCl
    OCH,
    umgesetzt wird, wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Substanz zur Bindung der sich bei der Reaktion bildenden Säure durchgeführt wird und daß das Rohprodukt durch Lösung der Reaktionsmasse in Wasser und Umkristallisation in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln isoliert wird.
    3« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäre Amine zur Bindung der bei der Reaktion gebildeten Säure Triäthylamin Pyridin bzw. Tri-n-butylamin gewählt werden.
    k· Verfahren nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel für das Reaktionsprodukt Pyridin verwendet wird, welches gleichzeitig das Mittel zur Bindung der in der Reaktion gebildeten·. Säure darstellt.
    5· Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis k» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Raumtemperatur beginnt, anschließend die Temperatur bis auf etwa 800C erhöht und während eines Zeitraums zwischen 2 und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird und das erhaltene Produkt endgültig aufvorzugsweise Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol umkristallisiert wird.
    6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als pharmazeutisch wirksames Agens.
    7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Pyridin 2, 6 - dimethanol - bis - (3, kt 5 - Trimethoxybenzoat) neben einem Bindemittel bzw. einem an sich in der Pharmazie bekannten Träger enthält.
    409838/1047
DE2411902A 1973-03-14 1974-03-13 Pyridin-2,6-dimethanol-bis-(3,4,5- trimethoxybenzoat) und verfahren zu seiner herstellung Granted DE2411902A1 (de)

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CH (1) CH581109A5 (de)
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DK (1) DK145857C (de)
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NL (1) NL183648C (de)
NO (1) NO144148C (de)
SE (1) SE401828B (de)

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Derlent Referat 51795T der JP 72 29 913 *

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AT332403B (de) 1976-09-27
NO740885L (no) 1974-09-17
NO144148C (no) 1981-07-01
DK145857C (da) 1983-09-05
JPS5716103B2 (de) 1982-04-02
CH581109A5 (de) 1976-10-29
NL183648B (nl) 1988-07-18
FR2221149A1 (de) 1974-10-11
ES412609A1 (es) 1976-01-01
BE812127A (fr) 1974-07-01
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NL183648C (nl) 1988-12-16
IE38974L (en) 1974-09-14
CA972375A (en) 1975-08-05
IE38974B1 (en) 1978-07-05
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