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Verfahren zur Darstellung von Lobelia-Alkaloidell, deren Derivaten 1l1Hl verwandtem Verbindungell.
Bisher hat man die als spezifische Erregungsmittel des Atemzentrums therapeutisch wertvollen Lobeliaalkaloide durch Extraktion aus den Lobeliapflanzen gewonnen, wobei gleichzeitig erhebliche Mengen von unwirksamen oder wenig wirksamen und infolgedessen bisher nicht verwendbaren Nebenalkaloiden anfallen.
Es wurde nun gefunden, dass man das in den Lobelinmutterlal1gen in beträchtlichen Mengen vorkommende wenig oder nicht wirksame Lobelanidin durch Oxydation in die wertvollen Alkaloide, Lobelin und Lobelanin, ÜberfÜhren kann. Auf Grund vorstehender Tatsachen weitergeführt Untersuchungen des Anmelders haben dann zu dem überraschenden Ergebnis geführt, dass die Lobeliaalkaloide als Abkömmlinge des Piperidins zu betrachten sind, was insofern überraschend ist, als man bisher der Meinung war, dass die beiden Sauerstoffatome im Lobelanin in Gestalt innerer Äthergruppen vorliegen (vgl.
Annalen 444, 41 [1925]).
Nach den Feststellungen des Erfinders kommen dem Lobelanidin, dem Lobelanins und dem Lobelin die folgenden Konstitutionsformeln zu :
1. Lobelanidin.
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2. Lobelanin.
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3. Lobelin :
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Man kann demnach durch Oxydation des Dialkohols Lobelanidin zu Lobelin und durch Oxydation von Lobelanidin bzw. Lobelin zu dem entsprechenden Diketon, dem Lobelanin, gelangen, während man anderseits Lobelanin und Lobelin durch Hydrieren in Lobelanidin überführen kann.
Auf dieser neuen Erkenntnis aufbauend, wurde weiterhin gefunden, dass man ganz allgemein durch Oxydation von Verbindungen, welche dem Typus des Lobelanidins entsprechen und sich von Piperidin oder auch von Pyridin ableiten, zu Verbindungen gelangen kann, welche infolge ihrer nahen Beziehungen zu den Lobeliaalkaloiden therapeutisches Interesse besitzen.
Man kann z. B. beiderseitig substituierte Verbindungen, z. B. vom Typus Piperidin
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der Oxydation unterwerfen und so zu unmittelbaren Verwandten des Lobelins und Lobelanins gelangen. R, R, und R, können dabei z. B. Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste, gegebenenfalls auch Reste heterozyklischer Natur darstellen, u. zw. solche gleicher oder verschiedener Art. R kann auch Wasserstoff bedeuten. Am Piperidin- bzw. Pyridinkern können noch weitere Substituenten, wie z. B. Alkylreste, Hydroxyl, Halogen u. dgl. sitzen.
Man kann z. B. auch von Piperidin-oder Pyridinderivaten ausgehen, welche mir eine alkoholische Seitenkette enthalten, z. B. von Verbindungen vom Typus
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Auch hiebei können am Piperidin-bzw. Pyridinkern noch Substituenten, wie z. B. Alkylreste, Hydroxyl, Halogen usw. vorhanden sein.
Weiterhin kann man auch mehrkernige Pyridin-oder Piperidinderivate, z. B. unhydrierte oder hydrierte Chinolinverbindungen, z. Bd solche, welche im Kern oder in den Seitenketten, gegebenenfalls im Radikal R teilweise hydriert, z. B. tetrahydriert, oder unter Lösung sämtlicher Doppelbindungen ganz hydriert (perhydriert) sind, z. B. Verbindungen von folgendem Typus anwenden :
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Die Oxydationsvorgänge können mit Hilfe üblicher Oxydationsmittel, z. B. Permanganat, oder Braunstein in verdünnter schwefelsaurer Lösung oder Chromsäure in Eisessiglösung oder durch Elektrolyse durchgeführt werden. In allen Fällen kann man bei Durchführung des Oxydationsverfahrens zu den entsprechenden Di-oder Monoketo-verbindungen gelangen.
Je nach der Natur, der Menge und der Art der Anwendung des Oxydationsmittels kann man den Prozess im Sinne der Bildung von Monoketon oder Diketon beeinflussen, z. B. derart, dass man als Hauptprodukt Lobelin neben mehr oder weniger Lobelanin erhält. Beabsichtigt man z. B. ausschliesslich Lobelanin herzustellen, so verwendet man z. B. das Oxydationsmittel in der für die Durchführung des Prozesses theoretisch notwendigen oder dieses Mass überschreitenden Menge. Will man dagegen vorzugsweise Lobelin erhalten, so empfiehlt es sich, eine entsprechend geringere Menge des Oxydationsmittels anzuwenden.
Bei Vorhandensein von zwei Seitenketten, welche je eine sekundäre Alkoholgruppe enthalten, kann man z. B. bei vorsichtiger Durchführung des Oxydationsverfahrens, z. B. bei Anwendung von Braunstein und Schwefelsäure, zu Monoketonen gelangen, in welchen noch eine alkoholische Hydroxylgruppe erhalten ist, also z. B. zu Verbindungen vom Typus des Lobelins.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann man z. B. auch derart arbeiten, dass man das neben Lobelin oder andern Verbindungen vom Typus des Lobelins anfallende Diketon, z. B. Lobelanin, durch Hydrierung, z. B. katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, wieder in Lobelanidin zurückverwandelt und dieses durch erneute Oxydation in das gewünschte Produkt, z. B. Lobelin, überführt.
Beispiele :
1. 10 g Lobelanidin werden in 500 cm3 5% iger Schwefelsäure gelöst und in der Kälte mit einer wässerigen Lösung von etwas mehr als der theoretisch notwendigen Menge Kaliumpermanganat versetzt.
Nach sechsstündigem Stehen macht man alkalisch, filtriert vom ausgeschiedenen Braunstein ab und äthert die Lösung aus. Aus dem getrockneten eingeengten Äther erhält man 3 g unverändertes Lobanidin zurück. Nach weiteren Einengen kristallisieren 4-5 g fast völlig reines d, 1-Lobelin in charakteristischen Warzen vom Schmelzpunkt 104-106 aus. Die Mutterlaugen werden völlig eingedampft, der ölige Rückstand in Azeton aufgenommen und mit konzentrierter Salpetersäure neutralisiert. Man erhält noch eine geringe Menge Lobelaninnitrat, welches durch Hydrierung wieder in Lobelanidin übergeführt und zusammen mit dem unverändert gebliebenen Lobelanidin zu einem neuen Ansatz verwendet werden kann.
Die Zerlegung des d, 1-Lobelin (Lobelidin) in die optisch aktiven Komponenten kann mit Hilfe geeigneter optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, oder mit Hilfe von deren Salzen erfolgen. Z. B. kann man Salze des d, l-Lobelin mit neutralen weinsauren Salzen umsetzen, wobei ein je nach den Arbeitsbedingungen verschieden zusammengesetztes Gemisch von weinsauren Salzen des 1-Lobelin auskristallisiert.
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Durch wiederholtes Umkristallisieren dieser Salze und Abscheidung der Base erhält man reines l-Lobelin, während das d-Lobelin in den Mutterlaugen enthalten ist und daraus gewonnen werden kann.
2. Günstiger als mit Permanganat arbeitet man bei der halbseitigen Oxydation des Lobelanidins mit frisch gefälltem Braunstein :
5 g Lobelanidin werden unter Rühren in 500 em3 einer etwa 5% igen Schwefelsäure gelost und mit
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1-8 g Rohlobelidin (d,1-Lobelin) vom Schmelzpunkt 104 bis 1100 (daraus sind etwa 80% reines Lobelidin gewinnbar). Die Restbase beträgt 1-5 g und wird als Chlorhydrat zu Lobelanin aufgearbeitet. Somit geht vom eingesetzten Material nichts zu Verlust.
3. 3 Norlobelanidin :
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werden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise mit 0'8 g frisch gefälltem Braunstein in Reaktion gebracht.
Die in Äther aufgenommenen Basen liefern nach dem Neutralisieren mit alkoholischer Salzsäure und auf fraktionierten Zusatz von Äther zunächst 1-2 g Chlorhydrat des Ausgangsmaterials, dann 0'8 g Norlobelidinehlorhydrat vom Schmelzpunkt 192 bis 197 . Der Rest besteht aus salzsaurem Salz des Norlobelanins.
Das Norlobelidinehlorhydrat ähnelt dem Lobelidinsalz. Es ist in Wasser leicht löslich und kristallisiert aus Alkoholäther in Warzen, die jedoch nicht kompakt, sondern streifig unterteilt sind.
Schmelzpunkt 201-202 .
4. 5 Perhydronorlobelanidinchloryhdrat Perhydronorlobelanidin :
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vom Schmelzpunkt 260 werden in 500 cm3 Eisessig gelöst und in der Wärme mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 5 g Chromsäure versetzt. Nach etwa einer Stunde ist der gelbe Farbton in Grin umgeschlagen, worauf der überschüssige Eisessig im Vakuum abdestilliert wird. Den in Wasser gelösten Rückstand macht man alkalisch und äthert aus. Die ätherische Lösung wird mit der theoretisch erforder-
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mit dem Glasstab. Ausbeute 4-5 g Perhydronorlobelanin. Schmelzpunkt des aus Azeton umkristallisierten Salzes 2500.
5.5 g Norlobelanidinehlorhydrat werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, der Oxydation unterworfen. Man erhält Norlobelanin
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Mischung von 7 g Kaliumbichromat mit 10 ein3 konzentrierter Schwefelsäure und 35 CM Wasser versetzt. Man erhitzt eine Stunde lang auf 60-70 . Nach dem Erkalten macht man alkalisch und äthert aus. Der 6 g betragende Ätherrückstand kristallisiert beim Reiben mit dem Glasstab. Das erhaltene dem Ausgangsmaterial entsprechende Phenazylpyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 570 (Schmelzpunkt des Oxims 1200).
Schliesslich wurde noch gefunden, dass man Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Verbindungen nach Art des d, 1-Lobelins (Lobelidin) sowie Derivate solcher, wie z. B. Norlobelidin oder entsprechende Perhydroverbindungen in die optisch aktiven Komponenten zerlegen kann. Dies geschieht z. B. mit Hilfe geeigneter optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, oder mit Hilfe von deren Salzen. Man kann z. B. Salze des d, 1-Lobelins mit neutralen weinsauren Salzen umsetzen, wobei ein je nach den Arbeitsbedingungen verschieden zusammengesetztes Gemisch von weinsauren Salzen des 1-Lobelins auskristallisiert. Durch wiederholtes Umkristallisieren dieser Salze und Abscheidung der Base erhält man reines 1-Lobelin, während das d-Lobelin aus den Mutterlaugen gewonnen werden kann.
7. 10 < j d, 1-Lobelinehlorhydrat werden in 20 em3 Wasser gelöst und mit der berechneten Menge von 6-2 g weinsaurem Natrium gelöst in 10 em3 Wasser versetzt. Es fällt ein helles 01 aus, das bald erstarrt, insbesondere beim Animpfen mit dem weinsauren Salz des 1-Lobelin. Beim Umkristallisieren erhält man nebeneinander lange bei 700 schmelzende Nadeln, bestehend aus dem weinsauren Salz des 1-Lobelin, und vielflächige Kristallwarzen vom Schmelzpunkt 180 , in welchen vermutlich 1-Lobelin-Natrium-tartrat vorliegt.
Aus beiden Salzen erhält man eine Base vom Schmelzpunkt 130 bis 1310, welche 1-Lobelin darstellt. Lxl ==-38-5 (+=l ). Aus den Mutterlaugen kann man das wesentlich leichter lösliche weinsaure Salz des d-Lobelins gewinnen.
Das vorliegende Verfahren gestattet, Lobelanidin, wie solches aus den Mutterlaugen der Lobelingewinnung aus den Lobeliapflanzen gewonnen werden kann, in therapeutisch wertvolle Produkte, wie Lobelanin und Lobelin, sowie Lobelanin auf dem Wege über Lobelanidin in Lobelin überzuführen. Es bedeutet mithin einen wertvollen Fortschritt auf dem Wege der Synthese des d, l-Lobelins sowie seiner optisch aktiven Komponente. Zugleich gestattet die Erfindung, zahlreiche neue Derivate der Lobeliaalkaloide und verwandte Verbindungen auf synthetischem Wege zu gewinnen.
PATENT-ANSPRUCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Lobeliaalkaloiden, ihren Derivaten und verwandter Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidyl-und Pyridylalkine, welche alkoholische Hydroxylgruppen enthaltende Seitenketten in a-Stellungen bzw. in < x-und (x'-SteIlung enthalten und gegebenenfalls noch Substituenten anderer Art enthalten können, einem Oxydationsprozess unterwirft.