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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 5-Stellung einen Phenylrest aufweisenden 2-Amino-
2-oxazolin-4-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 5-Stellung einen Phenylrest aufweisenden 2-Amino-2-oxazolin-4-onen der allgemeinen Formel I :
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worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und, falls X ein Halogenatom ist, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet und, falls X ein Wasserstoffatom darstellt, die ResteRl und R2 gleiche oder unterschiedliche niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von deren Tautomeren und nicht-toxischen Säureadditionssalzen.
Einige der neuen 5-Phenyl-2-dialkylamino-2-oxazolin-4-one können durch die folgende allgemeine Formel I A :
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wiedergegeben werden, in welcher Ri und R2 die gleichen oder unterschiedliche niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sehr wertvolle Stimulantien für das Zentralnervensystem. Sie zeigen eine milde stimulierende Wirkung und eine ausgezeichnete appetitzügelnde Wirkung innerhalb eines weiten Dosierungsbereiches und besitzen ausgesprochene Vorteile gegenüber ändern stimulierenden Medikamenten, wie z. B. 1-Phenyl-2-aminopropan und α-(2-Piperidyl)-benzhydrol).
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l-Phenyl-2-aminopropan und eng verwandte Verbindungen wurden seit vielen Jahren als Stimulantien für das Zentralnervensystem verwendet, jedoch begleiten zahlreiche unerwünschte Nebenreaktionen deren Verabreichung. Z. B. verursachen sie einen mehr oder weniger ausgeprägten Anstieg des Blutdruckes, und es besteht die Gefahr der Gewöhnung bei fortgesetztem Gebrauch.
Die neuen Verbindungen besitzen nicht diese nachteiligen Nebeneffekte und sind demzufolge dem l-Phenyl-2-aminopropan bemerkenswert überlegen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind selbst bei hohen Dosierungen frei von den unerwünschten adrenergischen und cardiovasculären Wirkungen des l-Phenyl-2-aminopropans. Werden steigende Dosen des letzteren verabreicht, so werden gewöhnlich Krämpfe beobachtet. Die neuen Verbindungen verursachen keine Krämpfe, wenn die Dosierungen gesteigert werden.
Sie besitzen eine niedrigere Toxizität und einen erwünschten grossen Spielraum zwischen wirksamer und letaler Dosis, d. h. einen hohen therapeutischen Index, beispielsweise eine weit grössere Sicherheitsgrenze als oc- (2-Piperidyl) - benzhydrol, welches einen sehr engen Bereich zwischen wirksamer und toxischer Dosis aufweist.
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welches in der USA-Patentschrift Nr. 2, 892, 753 beschrieben ist. Z. B. sind 2-Dimethylamino-5-phenyl-2oxazolin-4-on und 2-Älhylmethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on etwa neuronaal so wirksam zur Hervorrufung einer 50% eigen Steigerung der motorischen Aktivität bei einer nichttoxischen Dosis. Dieser Typ des Versuches wird als eine brauchbare Methode zur Bestimmung der stimulierenden Wirkung betrachtet und ist durch P. B.
Dews, British Journal of Pharmacology, Band 8, Seite 46 (1953) und durch G. Chen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 127, Seite 241 (1959) beschrieben.
Im allgemeinen sind die neuen Verbindungen weisse, kristalline, feste Stoffe, die in Wasser nur geringfügig löslich sind. Sie sind basische Substanzen, die in wässerigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur löslich sind, und bilden in einigen Fällen isolierbare Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder als nichttoxische Säureadditionssalze, wie z. B. als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate u. ähnl. verwendet werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und sind, so verabreicht, Stimulantien für das Zentralnervensystem bei individuellen Dosen, die zwischen etwa 1-100 mg liegen.
Die Dosierungsgrösse kann eingeregelt werden, um die optimale therapeutische Wirkung hervorzurufen.
Z. B. können täglich verschiedene Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann in dem Verhältnis erniedrigt werden, wie es die Erfordernisse der therapeutischen Situation geboten scheinen lassen.
Ein spezieller Vorzug der neuen Verbindungen ist deren niedrige Toxizität. Die LD50 von 2-Dimethyl- amino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on ist z. B. 570 mg/kg bei oraler Verabreichung. So ist bei einer Dosis von etwa 65 mg/kg als wirksamer Dosis der therapeutische Index dieser Verbindung etwa 9.
Zur therapeutischen Verabreichung können die neuen Verbindungen in pharmazeutische Trägerstoffe einverleibt werden und z. B. in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, die als Tropfen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup, Schokolade, Bonbons, Kaugummi u. ähnl. eingenommen werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens ze aktiven Bestandteil enthalten. Natürlich kann der Prozentsatz in den Zusammensetzungen und Präparaten variiert werden und kann zweckmässig zwischen 2 und etwa 60% oder mehr, bezogen auf das Gewicht der Einheit, betragen. Die Menge des aktiven Bestandteiles in diesen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen oder Präparaten wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird.
Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate werden in der Weise hergestellt, dass eine Einheit Dosierungsform zwischen etwa 1 mg und etwa 100 mg der neuen Verbindung enthält.
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Wintergrünöl oder Cherryaroma.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem ein 2-0xazolin-4-on der Formel II :
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oder ein Tautomeres davon, worin X und Ri wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel mit R2 als Alkylgruppe, u. zw. einem entsprechenden Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylsulfonat in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei, falls die Ausgangsverbindung II bereits der allgemeinen Formel I
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entspricht, der Substituent des Alkylierungsmittels so zu wählen ist, dass eine andere Verbindung der Formel I gebildet wird, worauf das erhaltene Produkt, wenn gewünscht, in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz übergeführt wird.
Zu den Alkylierungsmitteln, die für die vorliegende Reaktion als brauchbar in Betracht kommen, gehören Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthylbromid, Methyl-p-toluolsulfonsäure u. ähnl. Vorteilhaft ist die Verwendung von zwei oder mehreren äquivalenten Alkylierungsmitteln, um optimale Bedingungen zur Bildung der N-Dialkylderivate zu erreichen. Obwohl sich bei dieser Verfahrensweise Reaktionsmischungen ergeben, welche verschiedene Bestandteile, wie z. B. unumgesetzte Ausgangsmaterialien, monosubstituierte Derivate und die gewünschten N-Dialkylderivate enthalten, ist die Trennung der gewünschten Produkte in guten Ausbeuten für präparative Zwecke leicht möglich.
Die Alkylierung der monosubstituierten Derivate hat den speziellen Vorteil, dass sie einen guten Weg zu den unsymmetrischen N-Dialkylderivaten darstellt, in welchen R und R2 unterschiedliche niedere Alkylreste darstellen. Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkanol, mit einem ausreichenden Gehalt an einem Säureakzeptor durchgeführt, um die gebildete Säure zu neutralisieren. Bequemerweise wird ein Metallalkoholat verwendet. Ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. dgl. in Gegenwart von Natriumhydrid kann für diese Reaktion verwendet werden.
Die Erfindung wird im folgenden ausführlicher auf Grund der folgenden spezifischen Beispiele beschrieben.
Beispiel 1: 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 1, 6 g Natriummetall in 32 ml absolutem Methanol hergestellt und dazu 5, 6 g 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-2-on zugegeben. Zu dieser Mischung wird allmählich im Verlauf von etwa 20 min 6, 7 ml Dimethylsulfat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Rückflusstemperatur während etwa 1 h erhitzt und das Lösungsmittel durch Destillation und unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird in einer Mischung von 150 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser suspendiert und filtriert, um das zurückgewonnene Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich ein weisser Rückstand ergibt.
Dieses Produkt wird durch drei aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus der minimalen Menge Äthylessigester gereinigt, wobei das 2-Dimethylamino-5phenyl-2-oxazolin-4-on, F. = 133, 4-1360 C, erhalten wird.
Beispiel 2 : 2-Äthylmethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on.
Eine durch Auflösen von 0, 5 g Natrium in 20 ml Äthanol hergestellte Natriumäthoxyd-Lösung wird mit 3, 8 g 5-Phenyl-2-methylamino-2-oxazolin-4-on behandelt und dann mit 2 ml Diäthylsulfat versetzt. Die Lösung wird etwa eine halbe Stunde unter Rückfluss gehalten und konzentriert. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser behandelt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Lösung wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Dabei wird das 2-Äthylmethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on, F. = 90-970 C, erhalten, Nach zwei Umkristallisationen aus Äthylessigester schmilzt das gereinigte Produkt bei 104-107 C.
Beispiel 3 : 5- (o-Chlorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on.
Zu einer aus 0, 94 g Natrium in 20 ml absolutem Methanol hergestellten Natriummethoxyd-Lösung werden 3, 9 g 5- (o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluss mit 3, 8 m1 Dimethylsulfat während etwa 15 min behandelt und etwa 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 90 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser aufgelöst.
Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase zweimal mit weiterem Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchlorid-Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Eine kleine Menge von 5- (o-Chlorphenyl-)-2-amino-2-oxazolin-4-on wird mit dem Natriumsulfat entfernt.
Das Filtrat wird auf etwa 20 ml konzentriert und mit 17 ml 1 n-Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen, welche für das folgende Beispiel aufgehoben wurde. Die Methylenchloridlösung wird einer chromatographischen Verteilung auf einer Diatomeen-Siliciumdioxyd-Säule unter Verwendung eines Cyclohexan- - Dioxan-Wasser-Systems (55 : 45 : 8 Vol.-Teile) unterworfen. Die Ultraviolett-Absorption des Ablaufes wurde bei 237 Millimikron gemessen und verwendet, um die Herauslösung der Produkte aus der Säule zu verfolgen. Die Hauptfraktion (bezogen auf die Absorption) wurde aus diesem Chromatogramm abgetrennt, konzentriert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthylessigester und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 5- (o-Chlorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on. F = 129-132 C, erhalten wird.
Beispiel 4 : 5- (o-Chlorphenyl)-2-methylamino-2-oxazolin-4-on.
Der Extrakt mit 1 n-Natriumhydroxyd aus dem vorhergehenden Beispiel 3 wurde mit einem gleichen Volumen 2 n-Essigsäure angesäuert und abgekühlt. Der ausgefällte feste Stoff wurde gesammelt und aus Äthylessigester umkristallisiert. Er wird in Methylenchlorid gelöst und filtriert, um eine geringe Menge
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amino-2-oxazolin-4-on ergibt. Das Produkt schmilzt nach der Herstellung auf diese Weise bei 175-179 C.
Eine zusätzliche Menge dieses Produkts wird erhalten, wenn das Chromatogramm des vorhergehenden Beispiels 3 mit Methanol eluiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Äthylessigester umkristallisiert wird.