DE2633931A1 - Pyrazolderivate, deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I (I)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Hydroxy-nieder-akylrest bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat,

B einen niederen Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, Piperidi- no-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N-nieder-Akylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinorest und

"alkylen" einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren N-Oxide und Salze mit Säuren, insbesondere mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zu verstehen.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet entsprechende nieder-Alkyl-O-Reste.

Der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" bedeutet entsprechende niedere

Reste.

Unter Alkylenresten sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Äthylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylengruppe.

Unter dem Ausdruck "Arylrest" sind aromatische Reste zu verstehen, wie die Phenyl- oder Pyridylgruppe.

Der Ausdruck "Aralkylrest" bedeutet niedere Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch einen Arylrest substituiert sind, beispielweise die Benzyl- und Phenäthylgruppe.

Unter "Halogenatom" sind sämtliche Halogene zu verstehen, wobei Chlor und Fluor bevorzugt sind.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom bedeutet, n den Wert 1 oder 2 hat, B-alkylen-O- in p-Stellung steht, alkylen den Rest -(CH[tief]2)[tief]3- bedeutet und B einen Di-nieder-alkylaminorest bedeutet.

Pharmakologisch verträgliche Salze der Erfindung leiten sich insbesondere von pharmakologisch verträglichen Säuren ab. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Theophyllin, 8-Chlortheophyllin, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure.

Die N-Oxide der Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, indem man die entsprechende freie Base in an sich bekannter Weise mit überschüssigem, wäßrigem H[tief]2O[tief]2 behandelt. Das N-Oxid kann gegebenenfalls auf übliche Weise in eines der vorgenannten pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man ein Keton der allgemeinen Formel II (II) (III)

in der X und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem B-Alkylen-O-benzaldehyd der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, Dimethylformamid, bei niedrigen Temperaturen von 0 bis etwa -25°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, zu einem Keton der allgemeinen Formel IV (IV)

umsetzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit einem R-substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel V

H[tief]2NNHR (V)

zum Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die letztgenannte Reaktion findet unter Rückflußkochen in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dimethylformamid, bei Temperaturen von etwa 40 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bei Reaktionszeiten von etwa ½ bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 6 Stunden, statt.

Wenn in der allgemeinen Formel I R ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich dieses in einen niederen Alkanoylrest umwandeln, indem man die Verbindung mit R = H mit dem entsprechenden niederen Alkanoylhalogenid oder -anhydrid, beispielsweise Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erwärmt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen, indem man eine Phenylalkansäure der allgemeinen Formel VI (VI)

in an sich bekannter Weise mit Polyphosphorsäure oder mit SOCl[tief]2 oder anschließend mit AlCl[tief]3 umsetzt.

Die Aldehyd-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich herstellen, indem man einen Hydroxyaldehyd der allgemeinen Formel VII

(VII)

mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, wie Natriumhydrid, zum entsprechenden Natriumsalz umsetzt und anschließend das Natriumsalz mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel VIII

Hal-alkylen-B (VIII)

behandelt.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antidepressiver Wirkung auf Säugetiere. Ihre Wirkung läßt sich beispielsweise an Mäusen, Ratten, Hunden, Katzen und dergl. feststellen. Insbesondere wirken sie bei endogenen Depressionen. Ihre Wirkung läßt sich z.B. durch ihre Fähigkeit, die durch Tetrabenazin induzierte Ptosis bei Mäusen aufzuheben, zeigen; vgl. "Psychosomatic Medicine", Nodine and Moyer, 1962, S. 603 - 690.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit antidepressiver Wirkung, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung werden in gleicher Weise wie Imipramin verwendet. Vorzugsweise werden sie auf oralem Wege verabfolgt. Jedoch sind auch andere Verabfolgungswege möglich, beispielsweise die rektale, intraperitoneale, subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabfolgung. Die Verbindungen der Erfindung können in Mengen von etwa 0,5 mg bis etwa 10,0 mg täglich pro kg Körpergewicht verabfolgt werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 1 mg bis etwa 5 mg täglich pro kg Körpergewicht. Einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht werden innerhalb von 21 Stunden etwa 35 mg bis etwa 7 g Wirkstoff verabfolgt.

Bei oraler Verabfolgung werden die Verbindungen der Erfindung beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Trägerstoff verabfolgt. Die Wirkstoffe können auch in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschossen, zu Tabletten verpreßt oder direkt der Nahrung zugemischt werden. Es kommt die Verabfolgung in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis und dergl. in Frage. Die Arzneipräparate sollen einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0,1 % aufweisen. Selbstverständlich kann der Wirkstoffgehalt in den Arzneipräparaten stark variieren, Zweckmäßigerweise macht er etwa 5 bis etwa 75 % des Gewichts des konfektionierten Präparats aus. Die Wirkstoffmenge in therapeutisch eingesetzten Präparaten wird so eingestellt, daß eine entsprechende Dosierung erreicht wird. Bevorzugt werden oral verabreichbare Arzneipräparate, die pro Dosiseinheit 2 bis 500 mg und insbesondere 2 bis 25 mg Wirkstoff enthalten. Ferner können Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen auch folgende weitere Bestandteile enthalten:

Bindemittel, wie Gummi-Tragant, Gummi-arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Trägerstoffe, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und Süßstoffe, wie Saccarose, Lactose oder Saccarin. Ferner können Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma zugesetzt werden. Kapseln können zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen auch einen flüssigen Trägerstoff, wie ein Fettöl, enthalten.

Ferner können weitere Bestandteile als Überzug oder zur anderweitigen Modifikation der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein, beispielsweise können Tabletten, Pillen oder

Kapseln mit Schellack und/oder Zucker überzogen sein. Sirups oder Elixiere können neben den Wirkstoffen Saccharose als Süßstoffe, den Methyl- oder Propylester von p-Hydroxybenzoesäure als Konservierungsmittel, sowie Farb- und Aromastoffe, wie Kirsch- oder Orangenaroma. Selbstverständlich werden nur solche Materialien verwendet, die die erforderliche Reinheit aufweisen und in den eingesetzten Mengen nicht toxisch wirken.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-indeno-[1,2-c]pyrazol-hydrochlorid (1:2)

A. 2-[[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch aus 50 g (0,39 Mol) 1-Indanon, 84 g (0,38 Mol) 4-Diäthylaminoäthoxybenzaldehyd und 250 ml Äthanol wird auf -10°C gekühlt und mit einer Lösung von 2,5 g KOH in 50 ml Äthanol behandelt. Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (einsetzende Kristallisation) und in 1 Liter Eiswasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 119 g gelbes Produkt vom F. 90 bis 92°C. Nach Umkristallisation aus 400 ml MeCN erhält man 109,1 g (86 % d.Th.) gelbe Kristalle vom F. 94 bis 96°C.

Eine Lösung von 3 g des vorgenannten Produkts in 25 ml warmem MeCN wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt.

Beim Abkühlen entstehen 3,2 g gelbe Kristalle vom F. 206 bis 209°C. Durch Kristallisation aus 20 ml Äthanol enthält man 2,8 g (84 % d.TH.) der Titelverbindung A in Form von gelben Kristallen vom F. 208 bis 210°C.

B. 3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-indeno-[1,2-c]Pyrazol

Eine Lösung von 26,4 g (0,08 Mol) 2-[[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on in 250 ml Methanol mit einem Gehalt an 3,7 g (0,08 Mol) Methylhydrazin wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 9,1 g Ausgangsmaterial gewonnen.

Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Diäthyläther gelöst, und über Nacht gekühlt, wobei 3,9 g Ausgangsmaterial auskristallisieren. Der Diäthyläther wird zu 15,9 g eines klaren viskosen Öls eingedampft.

Dieses Öl wird an 300 g Woelm-Aluminiumoxid-IV unter Verwendung von 800 ml eines 1:1-Gemisches von Hexan und Benzol chromatographiert. Man erhält 5,1 g eines unbekannten Produkts. Bei weiterer Elution mit dem gleichen Lösungsmittel (600 ml) erhält man 2,7 g Material, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus einem öligen Rückstand kristallisiert, F. 73 bis 76°C.

Dieses Produkt wird mit 1,4 g eines vergleichbaren Materials (IR, F.), das in einem früheren Versuch hergestallt worden ist, vereinigt. Eine Lösung von 4,1 g dieses Produkts wird in 30 ml

Hexan unter Rückfluß erwärmt und anschließend abgekühlt. Man erhält 3,2 g der Titelverbindung B in Form von cremefarbenen Kristallen vom F. 75 bis 77°C.

C. 3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-indeno-[1,2-c]pyrazol-hydrochlorid (1:2)

Eine Lösung der Verbindung von Abschnitt B in 25 ml warmem MeCN wird mit 2 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt. Es kristallisieren 4,0 g nahezu farbloser Kristalle vom F. 213 bis 216°C (Zers.), Erweichung 180°C. Nach Kristallisation aus 20 ml Methanol erhält man 2,9 g (10 % d.Th.), berechnet auf verbrauchtes Ausgangsmaterial, farblose Kristalle vom F. 215 bis 217°C (Zers.), Erweichung 198°C.

Beispiel 2

3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

A. 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd

Eine Lösung von 61,0 g (0,50 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 400 ml Dimethylformamid (unter Stickstoff) wird unter Rühren nach und nach mit 24,0 g 50prozentigem NaH behandelt. Die Temperatur wird mit einem Eis/Wasserbad unter 35°C gehalten.

Nach beendeter Umsetzung wird das dickflüssige Gemisch einige Minuten auf 70°C erwärmt, auf 35°C abgekühlt und mit 417 ml 1,8 n (0,75 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol versetzt.

Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und auf 100 bis 105°C erwärmt. Anscheinend reagiert das Natriumsalz von Hydroxybenz- aldehyd, das eine begrenzte Löslichkeit in Dimethylformamid aufweist, mit dem Halogenid, sobald die Temperatur etwa 90°C erreicht. Es tritt eine Farbänderung von lavendelfarben nach braun ein. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 1 Liter Eiswasser gegossen und anschließend zweimal mit je 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und anschließend mit 125 ml 6 n HCl behandelt. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Ätherfraktion mit Wasser gewaschen.

Die wäßrigen Anteile werden vereinigt und mit überschüssigem K[tief]2CO[tief]3 behandelt, um die Base in den Äther freizusetzen. Das Lösungsmittel wird über MgSO[tief]4 getrocknet und sodann eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 68,8 g (67 % d.Th.) farbloses Produkt vom Kp. 145 bis 147°C/1,5 Torr.

B. 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

Durch Umsetzung von 26,4 g (0,20 Mol) 1-Indanon und 41,5 g (0,20 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung gemäß Beispiel 1, Abschnitt A, erhält man 48,7 g grünlich-gelbes Produkt vom F. 82 bis 85°C, Erweichung 78°C. Nach Kristallisation aus 100 ml Acetonitril erhält man 43,5 g (68 % d.Th.) gelbe Kristalle vom F. 84 bis 86°C.

Eine Lösung von 3,0 g dieses Produkts in 25 ml warmem Acetonitril wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt. Man erhält 3,0 g hellgelbe Kristalle vom F. 239 bis

241°C. Eine Lösung dieses Materials in 60 ml Methanol wird etwa auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und gekühlt. Man erhält 2,6 g (78 % d.Th.) cremefarbene Kristalle vom F. 139 bis 241°C.

C. 3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch aus 12,0 g (0,033 Mol) 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid aus Abschnitt B und 1,7 g (0,037 Mol) Methylhydrazin in 60 ml Methanol wird gerührt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 13,3 g viskoses Öl. Dieses Produkt wird in 30 ml Aceton gelöst. Beim Abkühlen der Lösung erhält man 9,4 g gelben Feststoff vom F. 165 bis 170°C, Erweichung 140°C.

Eine Lösung des vorstehenden Produkts in 25 ml H[tief]2 O wird zur Entfernung einer geringfügigen Menge an unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wird mit überschüssigem K[tief]2CO[tief]3 behandelt. Die Base wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über mgSO[tief]4 getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,8 g öligen Rückstand.

Eine Lösung der vorstehenden Base in 25 ml Aceton wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure bahandelt. Man erhält 5,0 g eines hellbraunen Feststoffs vom F. 185 bis 187°C. Nach Kristallisation aus 10 ml Äthanol erhält man 3,2 g (25 % d.Th.) cremefarbene Kristalle vom F. 188 bis 190°C.

Beispiel 3

3-[4-[2-(Dimethylamino)- äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-indeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

A. 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd

Durch Umsetzung von 61,0 g (0,50 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 24,0 g 50prozentigem NaH und 341 ml 2,2 n (0,75 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol gemäß Beispiel 2, Abschnitt A, erhält man 45,0 g (46 % d.Th.) eines farblosen Produkts vom Kp. 140 bis 142°C/2 Torr (Literatur: Kp. 185 bis 187°C/15 Torr.

B. 2-[[4-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

Durch Umsetzung von 31 g (0,23 Mol) 1-Indanon mit 45 g (0,23 Mol) des Produkts von Abschnitt A gemäß Beispiel 1, Abschnitt A, erhält man 58,5 g gelbe Kristalle vom F. 95 bis 97°C, Erweichung 92°C. Nach Kristallisation aus 130 ml Acetonitril erhält man 53,2 g (75 % d.Th.) cremefarbene Kristalle vom F. 107 bis 109°C.

Eine Lösung von 6.0 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 50 ml warmem Acetonitril wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt. Man erhält 6,4 g eines hellgelben Feststoffs vom F. 237 bis 239°C. Nach Kristallisation aus 30 ml Methanol erhält man 5,49 g nahezu farbloser Kristalle vom F. 234 bis 238°C (mit Methanol solvatisiert).

Das vorgenannte Produkt wird aus einer Lösung mit einem Gehalt an 22,5 ml Acetonitril und 2,5 ml H[tief]2O umkristallisiert. Man erhält 4,8 g (68 % d.Th.) eines cremefarbenen, hydratisierten Produkts vom F. 237 bis 239°C, Erweichung 233°C.

C. 3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-indeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,029 Mol) 2-[[4-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid von Abschnitt B und 1,4 g (0,031 Mol) Methylhydrazin in 50 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst. Es kristallisieren 9,1 g des rohen Hydrochlorids vom F. 165 bis 168°C, Erweichung 150°C.

Eine Lösung von 9,0 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 25 ml Wasser wird mit überschüssigem K[tief]2CO[tief]3 behandelt. Die Base wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO[tief]4 getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieses Material (6,9 g) kristallisiert beim stehenlassen bei Raumtemperatur zu einem hellbraunen Feststoff vom F. 70 bis 72°C.

Dieses Material wird mit 2,7 g eines in einem früheren Versuch hergestellten, vergleichbaren Produkts vereinigt und aus 30 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 7,6 g (55 % d.Th.) gelbe Kristalle vom F. 70 bis 72°C.

Eine Lösung des vorgenannten Produkts (7,6 g) in 50 ml warmem Aceton wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt. Es kristallisieren 5,2 g eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 185 bis 187°C. Durch Kristallisation dieses Produkts aus 40 ml Acetonitril und 0,25 ml H[tief]2O erhält man 3,9 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 190 bis 192°C.

Dieses Produkt wird mit 75 ml heißem Isopropanol behandelt. Nach dem Abfiltrieren eines geringen Anteils an unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat abgekühlt. Man erhält 3,3 g (40 % d.Th.) eines nahezu farblosen Produkts vom F. 190 bis 192°C.

Beispiel 4

3-[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

A. 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd

Durch Umsetzung von 61,0 g (0,50 Mol) 3-Hydroxybenzaldehyd, 24,0 g 50prozentigem NaH (0,50 Mol) und 396 ml 1,89 n (0,75 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol gemäß Beispiel 2, Abschnitt A, erhält man 69,0 g (66,% d.Th.) eines farblosen Produkts vom Kp. 155 bis 158°C/3 Torr.

B. 2-[[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

Eine Lösung von 44,0 g (0,22 Mol) 1-Indanon und 69,0 g (0,33 Mol) des Produkts von Abschnitt A in 250 ml Äthanol wird unter Rühren auf -10°C abgekühlt und nach und nach mit einer

Lösung von 2,0 g KOH in 25 ml Äthanol gemäß Beispiel 1, Abschnitt A, behandelt.

Das ölige Produkt wird zweimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Lösungsmittelphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und eingedampft. Man erhält 103,8 g eines gelben, öligen Produkts.

Eine Lösung von 25 g der vorstehend erhaltenen Base in 60 ml Acetonitril wird mit 1 Äquivalent HCl in Äthanol behandelt. Man erhält 16,7 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 197 bis 199°C. Nach Umkristallisation aus einer Lösung von 60 ml Äthanol und 30 ml Methanol erhält man 13,6 g (48 % d.Th.) eines farblosen Produkts vom F. 198 bis 200°C.

C. 3-[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

Eine Lösung von 8,6 g (0,024 Mol) 2-[[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1on-hydrochlorid von Abschnitt B und 1,3 g (0,028 Mol) Methylhydrazin in 50 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel eingedampft. Man erhält 10,0 g eines bernsteinfarbenen öligen Rückstands.

Eine Lösung dieses Produkts in 50 ml Aceton wird über Nacht gekühlt. Man erhält 4,3 g eines gelbbraunen Feststoffs vom F. 165 bis 170°C. Nach Kristallisation aus 20 ml Acetonitril erhält man 2,3 g (25 % d.Th.) eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 177 bis 179°C. Eine Probe dieses Materials wird aus

Acetonitril umkristallisiert. Man erhält ein Produkt mit einem F. von 177 bis 179°C.

Beispiel 5

3-[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat

A. 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd

Durch Umsetzung von 100 g (0,82 Mol) Salicylaldehyd, 40 g (0,82 Mol) 50prozentigem NaH und 650 ml (1,2 Mol) 1,89 n 3-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol gemäß Beispiel 2, Abschnitt A, erhält man 130,4 g (77 % d.Th.) eines gelben Produkts vom Kp. 125 bis 130°C/0,5 Torr.

B. 2-[[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

Durch Umsetzung von 88 g (0,42 Mol) des Benzaldehyds von Abschnitt A und 56 g (0,42 Mol) 1-Indanon gemäß Beispiel 1, Abschnitt A, erhält man 134,2 g eines gelben, öligen Produkts.

Eine Lösung von 26 g dieses Produkts in 50 ml Aceton wird mit 1 Äquivalent HCl in Äthanol behandelt. Man erhält 24,6 g hellgelbe Kristalle vom F. 178 bis 182°C. Durch Kristallisation aus 100 ml Äthanol erhält man 18,9 g (64 % d.Th.) cremefarbene Kristalle vom F. 184 bis 186°C.

C. 3-[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat

Eine Lösung von 10,0 g (0,028 Mol) 2-[[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydro- chlorid von Abschnitt B in 60 ml Methanol wird mit 1,5 g (0,032 Mol) Methylhydrazin gemäß Beispiel 1, Abschnitt B, zu 9,0 g eines öligen Produkts umgesetzt.

Eine Lösung von 8,0 g des vorstehenden Produkts in 25 ml Aceton wird mit einer Lösung von 1 Äquivalent (2,1 g) Oxalsäure in 25 ml Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wird allmählich mit 50 ml Diäthyläther verdünnt. Man erhält 8,2 g eines gelben Feststoffs vom F. 129 bis 131°C, Erweichung 80°C. Nach Umkristallisation aus Aceton/Methanol und anschließend aus Äthanol erhält man ein Produkt vom F. 151 bis 153°C.

Beispiel 6

3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-2-methyl-2H-naphtho-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:2)

A. 2-[[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-methylen]-3,4-di-hydro-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid (1:1)

Eine Lösung von 13,2 g (0,09 Mol) [kleines alpha]-Tetralon und 20 g (0,09 Mol) 4-(Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd in 75 ml Äthanol wird auf -20°C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von 0,6 g KOH in 20 ml Äthanol behandelt. Sodann entfernt man das Eisbad und läßt das Gemisch auf 25°C erwärmen. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und sodann zur Entfernung von einer geringen Menge an unbekanntem Material filtriert.

Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser extrahiert, über MgSO[tief]4 getrocknet und zu 34 g eines Öls eingeengt. Das erstarrte Material wird mit Hexan behandelt und anschließend über Nacht kühl gestellt. Man erhält 20 g gelbbraune Kristalle vom F. 50 bis 52°C. Eine Lösung dieses Produkts in 20 ml warmem Isopropyläther wird mit 20 ml Hexan verdünnt, wobei allmählich 15,3 g (50 % d.TH.) eines cremefarbenen Produkts vom F. 50 bis 52°C auskristallisieren.

Eine Lösung von 3,0 g dieses Produkts in 15 ml Acetonitril wird mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure behandelt. Man erhält 2,8 g eines orangefarbenen Feststoffs vom F. 154 bis 156°C. Nach Kristallisation aus 5 ml Äthanol erhält man 2,1 g (64 % d.Th.) gelbe Kristalle vom F. 168 bis 170°C.

B. 3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-2-methyl-2H-naphtho-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:2)

Eine Lösung von 10,0 g (0,028 Mol) der Base von Abschnitt A und 6,5 g (0,14 Mol) Methylhydrazin in 75 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Hexan verrieben. Man erhält 9,4 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 62 bis 64°C. Das IR-Sepktrum dieses Produkts bestätigt die erwartete Struktur. Nach Kristallisation aus 40 ml Isopropyläther erhält man 7,1 g nahezu farblose Kristalle vom F. 73 bis 75°C.

Eine Lösung dieses Produkts in 20 ml Äthanol, das 2 Äquivalente äthanolische Salzsäure enthält, wird mit 50 ml Acetonitril verdünnt. Diese Lösung wird auf etwa die Hälfte ihres ursprüng- lichen Volumens eingeengt. Nach dem Animpfen und Abkühlen dieser Lösung erhält man 7,6 g farblose Kristalle vom F. 211 bis 213°C (Zers.). Nach Kristallisation aus 20 ml Äthanol erhält man 6,0 g (48 % d.Th.) Produkt vom F. 211 bis 213°C (Zers.).

Beispiele 7 bis 23

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle des Benzaldehyds im Abschnitt A eine äquivalente Menge des in Spalte I angegebenen Benzaldehyds. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

Beispiele 24 bis 41

Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet aber in Abschnitt A eine äquivalente Menge der in Spalte I angegebenen substituierten Benzaldehyde und erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

Beispiele 42 bis 59

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte I angegebenen substituierten Benzaldehyde und anstelle von Indanon eine äquivalente Menge an Suberon. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

Beispiele 60 bis 83

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte I angegebenen Benzaldehyde und in Abschnitt B anstelle von Methylhydrazin die in Spalte II angegebenen Verbindungen. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte III und R die in Spalte IV angegebenen Bedeutungen haben.

<Tabelle>

Beispiele 84 bis 104

Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet aber in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte I angegebenen substituierten Benzaldehyde und in Abschnitt B anstelle von Methylhydrazin äquivalente Mengen der in Spalte II angegebenen Hydrazine. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte III und R die in Spalte IV angegebenen Bedeutungen haben.

<Tabelle>

Beispiele 105 bis 126

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte I angegebenen substituierten Benzaldehyde und anstelle von Indanon äquivalente Mengen an Suberon. In Abschnitt B verwendet man anstelle von Methylhydrazin äquivalente Mengen der in Spalte II angegebenen Hydrazine. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte III und R die in Spalte IV angegebenen Reste bedeuten.

<Tabelle>

Beispiele 127 bis 147

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber in Abschnitt A anstelle von 1-Indanon substituierte 2-Benzal-1-indanone der allgemeinen Formel in der X die in Spalte I angegebenen Substituenten bedeutet. Ferner verwendet man in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte II angegebenen substituierten Benzaldehyde und in Abschnitt B anstelle von Methylhydrazin äquivalente Mengen der in Spalte IV aufgeführten Hydrazine. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte IV, R die in Spalte V und X die in Spalte I angegebenen Bedeutungen haben.

<Tabelle>

Beispiele 148 bis 168

Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet aber substituierte 1-Tetralone der allgemeinen Formel in der X die in Spalte I angegebenen Bedeutungen aufweist. Ferner verwendet man in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte II angegebenen Benzaldehyde und in Abschnitt B anstelle von Methylhydrazin äquivalente Mengen der in Spalte III aufgeführten Hydrazine. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte IV, R die in Spalte V und X die in Spalte I angegebenen Bedeutungen haben.

<Tabelle>

Beispiele 169 bis 189

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber in Abschnitt A anstelle von Indanon substituierte Suberone der allgemeinen Formel in der X die Spalte I aufgeführten Substituenten in der angegebenen Stellung bedeutet. Ferner verwendet man in Abschnitt A äquivalente Mengen der in Spalte II angegebenen substituierten Benzaldehyde und in Abschnitt B anstelle von Methylhydrazin äquivalente Mengen der in Spalte IV aufgeführten Hydrazine. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel in der B-alkylen die in Spalte IV, R die in Spalte V und X die in Spalte I angegebenen Bedeutungen haben.

<Tabelle>

Beispiel 190

3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol-N-oxid

Eine Lösung der freien Base von Beispiel 1 B in Acetonitril wird mit 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Essigsäure behandelt. Die Lösung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das angegebene Produkt.

Beispiel 191

3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-propylideno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat (1:1)

A. 3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-propylindeno-[1,2-c]-pyrazol

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,028 Mol) 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 2, Abschnitt B, hergestellt worden ist, und 4,2 g (0,056 Mol) N-Propylhydrazin in 60 ml Methanol wird gerührt und erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und mit überschüssigem K[tief]2CO[tief]3 behandelt. Die Base wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Man erhält 11,1 g eines bernsteinfarbenen, öligen Rückstands.

Diese Base wird an 250 g Woelm-Aluminiumoxid IV chromatographiert. Nach Elution mit 1 Liter eines 1:1-Gemisches aus Hexan und Benzol erhält man 7,1 g Öl.

B. 3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-propylindeno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat (1:1)

Eine Lösung der Base von Abschnitt A in Diäthyläther wird mit einer Lösung von 1 Äquivalent (1,70 g) Oxalsäure in 25 ml Diäthyläther behandelt. Man erhält 6,6 g eines gelben Feststoffs vom F. 80 bis 85°C. Nach Kristallisation aus 50 ml Aceton erhält man 5,1 g eines gelben Feststoffs vom F. 144 bis 147°C, Erweichung 130°C. Nach Umkristallisation aus 50 ml Acetonitril erhält man 4,2 g eines hellgelben Feststoffs vom F. 154 bis 156°C, Erweichung 140°C.

Eine Lösung von 3,6 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 15 ml Methanol wird mit 25 ml Diäthyläther behandelt und über Nacht kühl gestellt. Man erhält 2,3 g (20 % d.TH.) eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 167 bis 169°C.

Beispiel 192

2-Acetyl-3-[3-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-citrat (1:1)

A. 2-Acetyl-3-[3-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol

6,7 g (0,018 Mol) 2-[[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 4, Abschnitt B, hergestellt worden ist, werden in

50 ml Methanol mit 1,2 g (0,037 Mol) wasserfreiem Hydrazin behandelt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und das verbliebene Öl mit Diäthyläther verrieben. Anschließend wird zur Entfernung einer geringen Menge an unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand (6,5 g) wird in 60 ml Essigsäureanhydrid gelöst, 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer bei 80 bis 90°C eingedampft. Man erhält 7,5 g eines öligen Rückstands.

Dieses Produkt wird in Wasser gelöst und 1 Stunde gerührt. Sodann werden nach und nach 4,0 g K[tief]2CO[tief]3 zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gesenkt wird. Die Base wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,8 g eines öligen Rückstands.

B. 2-Acetyl-3-[3-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat (1:1)

Eine Lösung von 6,3 g der Base von Abschnitt A in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 1,5 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Man erhält 6,8 g eines gelbbraunen Feststoffs vom F. 140 bis 143°C (Zers.), Erweichung 138°C. Nach Kristallisation aus 30 ml Acetonitril erhält man 5,2 g eines cremefarbenen Produkts vom F. 153 bis 155°C. Nach Umkristallisation aus einer Lösung von 40 ml Acetonitril und 4,0 ml Methanol erhält man 4,2 g (50 % d.Th.) nahezu farbloser Kristalle vom F. 159 bis 161°C.

C. 2-Acetyl-3-[3-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-citrat (1:1)

Ein Gemisch aus 3,6 g des in Abschnitt B hergestellten Produkts in 50 ml Wasser wird auf 10°C gekühlt, mit CHCl[tief]3 und anschließend mit einem geringen Überschuß an K[tief]2CO[tief]3 behandelt. Die Phasen werden getrennt und das
<NichtLesbar>
über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man
<NichtLesbar>
g eines öligen Rückstands.

Eine Lösung dieses Produkts in einer geringen Menge Äthanol wird mit einer Lösung von 1,5 g Citronensäure in 20 ml Äthanol behandelt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der halbfeste Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Der erhaltene amorphe Feststoff wird bei 56°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3,1 g (35 % d.TH.) eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 75 bis 80°C, Erweichung 65°C.

Beispiel 193

2-Acetyl-3-[2-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-citrat (1:1)

A. 2-Acetyl-3-[2-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol

Ein Gemisch aus 9,7 g (0,027 Mol) 2-[[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 5, Abschnitt B, hergestellt worden ist, in 75 ml Methanol wird mit 1,8 g (0,055 Mol) wasserfreiem Hydrazin behandelt. Die erhaltene Lösung wird anschließend gemäß Abschnitt A von Beispiel 192 behandelt, mit der Abänderung, daß 75 ml Essigsäureanhydrid verwendet werden.

Man erhält 9,7 g eines öligen Produkts (Base).

B. 2-Acetyl-3-[2-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-oxalat (1:1)

Eine Lösung der Base von Abschnitt A in etwa 25 ml Aceton wird mit 1 Äquivalent (2,3 g) Oxalsäure in 25 ml warmem Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wird zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Nach Verreiben mit Diäthyläther erhält man 10,8 g eines gelbbraunen Feststoffs vom F. 78 bis 83°C (Zers.). Eine Lösung dieses Produkts in 80 ml Aceton und 10 ml Methanol wird auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und anschließend über Nacht kühl gestellt. Man erhält 7,45 g (58 % d.Th.) eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 140 bis 142°C.

C. 2-Acetyl-3-[2-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-citrat (1:1)

Ein Gemisch aus 6,3 g des in Abschnitt B hergestellten Produkts in 50 ml H[tief]2O wird mit 50 ml Diäthyläther überschichtet, auf 10°C gekühlt und anschließend nach und nach mit einem geringfügigen Überschuß an K[tief]2CO[tief]3 behandelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über MgSO[tief]4 getrocknet und zu einem öligen Rückstand (4,3 g) eingedampft.

Eine Lösung dieser Base in 25 ml Äthanol wird mit 1 Äquivalent (2,3 g) Citronensäure in 25 ml warmem Äthanol behandelt. Die erhaltene Lösung wird zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Beim Verreiben mit Diäthyläther bildet sich ein creme- farbener Feststoff. Dieses Produkt wird bei 56°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 6,7 g (50 % d.Th.) Produkt vom F. 75 bis 80°C (Zers.).

Beispiel 194

2-Acetyl-3-[4-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

A. 2-Acetyl-3-[4-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol

Ein Gemisch aus 11,1 g (0,031 Mol) 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 2, Abschnitt B, hergestellt worden ist, in 75 ml Methanol wird mit 1,9 g (0,058 Mol) wasserfreiem Hydrazin behandelt. Die erhaltene Lösung wird anschließend gemäß Abschnitt A von Beispiel 192 aufgearbeitet, wobei 80 ml Essigsäureanhydrid verwendet werden und 1 Stunde über einem Dampfbad erwärmt wird. Man erhält 8,8 g eines öligen Produkts (Base).

B. 2-Acetyl-3-[4-[3-(dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydroindeno-[1,2-c]-pyrazol-hydrochlorid (1:1)

Eine Lösung der Base von Abschnitt A in 50 ml Aceton wird mit etwas mehr als 1 Äquivalent HCl in Äthanol behandelt. (Durch einen Säureüberschuß ergibt sich ein blaßrot gefärbtes Produkt). Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird mit Diäthyläther unter Bildung eines halbfesten Produkts verrieben. Eine Lösung dieses Produkts in 25 ml warmem Aceton wird über Nacht kühl gestellt. Man erhält 4,9 g gelbe Kristalle vom F. 183 bis 185°C, Erweichung 180°C. Nach Kristallisation aus 15 ml Methanol und 32 ml Diäthyläther (Trübungspunkt) erhält man 3,3 g (26 % d.Th.) cremefarbene Kristalle vom F. 198 bis 200°C.

Claims (25)

1. Pyrazolderivate der allgemeinen Formel I (I)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Akoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Hydroxy-nieder-alkylrest bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat,

B einen niederen Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, Piperidiono-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinorest bedeutet und

"alkylen" einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren N-Oxide und Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R einen niederen Alkylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Aralkylrest bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß N den Wert 1 hat.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 hat.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 3 hat.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß B-alkylen-O in der p-Stellung steht.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß B-alkylen-O in der m-Stellung steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß B-akylen-O in der o-Stellung steht.

13. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß B einen niederen Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Di-nieder-alkylaminorest mit einem gleichen oder verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß B einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest bedeutet.

15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß B einen Morpholinorest, N-nieder-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinorest bedeutet.

16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist.

17. 3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol und dessen Hydrochlorid.

18. 3-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol und dessen Hydrochlorid.

19. 3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol und dessen Hydrochlorid.

20. 3-[3-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol und dessen Hydrochlorid.

21. 3-[2-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylindeno-[1,2-c]-pyrazol und dessen Salz mit Oxalsäure.

22. 3-[4-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-2-methyl-2H-naphtho-[1,2-c]-pyrazol und dessen Hydrochlorid.

23. Verbindungen der allgemeinen Formel IV (IV)

in der X, alkylen, B und n die gleichen Bedeutungen wie in den Ansprüchen 1 bis 16 haben.

24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (IV)

mit einem R-substituiertenHydrazin der allgemeinen Formel V

H[tief]2NNHR (V)

umsetzt.

25. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.