DE3100592A1 - Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE3100592A1
DE3100592A1 DE19813100592 DE3100592A DE3100592A1 DE 3100592 A1 DE3100592 A1 DE 3100592A1 DE 19813100592 DE19813100592 DE 19813100592 DE 3100592 A DE3100592 A DE 3100592A DE 3100592 A1 DE3100592 A1 DE 3100592A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
methyl
mentioned above
meanings mentioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813100592
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Dr. 4148 Pfeffingen Ott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Publication of DE3100592A1 publication Critical patent/DE3100592A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 2-Aminomethyl-6-halogenphenole, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Britische Patentanmeldung Nr. 2013655A beschreibt eine Klasse von 2-Aminomethyl~6-halogenphenolen mit einer gegebenenfalls durch Alkyl substituierten Alkylenkette zwischen den Stellen 3 und 4 oder 4 und 5 des Phenolringes und mit einer Aminogruppe, welche gegebenenfalls alkylsubstituiert ist. Von den Verbindungen wird erwähnt, dass sie als Entzündungshenuner, Änalgetika, Antipyretika, Diuretika und Kypotensiva eingesetzt werden können. Wir haben nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen dieser Klasse, besonders
130CU9/0527
1OO-5328
solche mit einem Bromatom, in Stellung 6 und/oder eine α,α-dialkylsubstituierte Trimethylenkette und eine unsubstituierte Aminogruppe und Derivate dieser Verbindungen eine besondere pharmakologische Aktivität, z.B. eine anti-hypertensive und salidiuretische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, R-
worin eines von A und B X und das andere
NRL
10 darstellt,
entweder X Brom, η 1 oder 2, R- und R_ beide entweder H oder Methyl oder eines von R- und R H und das andere Methyl und beide R- entweder H oder lineares (C1-4) Alkyl sind oder X Jod, η 1, R, und R beide H und beide R3
(Cl-4)Alkyl Oder Rl und R2 beide itethy1 oder eines von R. und R_ H und das andere
Methyl ist und beide R- entweder H oder (C1-4)Alkyl sind,
130049/0527
- 9 - 100-5328
oder η 2, eines von R1 und R H und das
andere Methyl oder beide R- und R_ Methyl und beide R entweder H oder (C1-4)Alkyl sind.
Die Verbindungen der Formel I werden hiernach als Verbindungen der Erfindung angedeutet.
Eine Gruppe von Verbindungen ist solche der Formel Ia,
Ia
worin
R , R , X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben und beide R' entweder H oder Methyl sind.
Eine andere Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel I, worin A
-C—-NH2 R2
und B X darstellt und R1, R-, R_, X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben.
130049/0527
100-5328
Eine dritte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel Ib,
(CH
Ib
worin
Rl und R' beide H oder eines von Rl und R' H und das andere Methyl und beide R' entweder H oder
Methyl sind und X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben.
Eine vierte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel Ic,
CEL
Ic
worin
R', R' und X die oben erwähnten Bedeutungen haben.
130049/0527
- 11- 100-5328
Eine fünfte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel I, worin A, B, beide R und η die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und R.. und R2 beide Methyl oder eines von R, und R_ H und das andere Methyl ist.
In Formel I ist X vorzugsweise Brj η vorzugsweise 1, beide R^vorzugsweise Methyl und mindestens eines von R. und R ist vorzugsweise H. Die bevorzugtesten Verbindungen sind solche, in denen diese Bedeutungen kombiniert sind.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
a) Verbindungen der Formel I, worin E
-C 0
und A X darstellt und R, , R-, beide R-, η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Bromieren oder Jodieren einer entsprechenden Verbindung der Formel II,
130049/0527
10O-5328
(CHn)
2 η
II
worin
R , R , beide R und η die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
b) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
-C-NH2 R2
darstellt und R. und R^ H sind und beide R , η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen der Formel III,
(CH,
Acyl-NH
III
OH
worin beide R , X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben,
130049/0527
- 13 - 100-5328
c) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
R2
darstellt und eines von R. und R H und das andere Methyl ist, beide R und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel IV,
R.
(CH2)
worin beide R , X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben,
d) Verbindungen der Formel I, worin B X und A C
darstellt und R und R beide Methyl sind und beide R und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch katalytische Hydrogenierung entsprechender Verbindungen der Formel V,
130049/0527
100-5328
worin R_, η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben und ein Substituent X, falls er durch die Hydrogenierung entfernt wurde, durch Eromierung oder Jodierung erneut eingeführt wird.
Verfahren a) kann in konventioneller Weise ausgeführt werden, wie sie für die Herstellung analoger Halogenphenole üblich ist. Das Verfahren kann z.B. bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +5O0C, vorzugsweise zwischen etwa 0° und Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Bromierung oder Jodierung kann durch direkte Umsetzung mit Br_ bzw. ClJ ausgeführt werden. Das Bromierungsverfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie 2-Iethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Eisessig.
Die Jodierung wird vorzugsweise mit ClJ ausgeführt. Die Reaktion kann in Eisessig oder in Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausgeführt werden, das sich
130049/0527
- 15 - 1OO-5328
unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, wie Dioxan. Das Verfahren wird in geeigneter Weise unter sauren Bedingungen ausgeführt.
Verfahren b) kann in bekannter Weise, wie für die Hydrolyse analoger Acylaminoverbindungen üblich, ausgeführt werden, vorzugsweise durch Hydrolyse mit einer starken Säure, wie konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol, wie Aethanol, oder in einem mit Kasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Dioxan, unter Rückfluss ausgeführt.
Verfahren c) kann in konventioneller Weise wie für die Reduktion analoger Iminoverbindungen üblich, ausgeführt werden, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie NaBH., LiAlH., Diboran oder Boran-Dir.ethylsulphid-4 4
komplex und kann in einem Lösungsmittel, das für das gewählte Reduktionsmittel geeignet ist, wie Tetrahydrofuran, Methanol, Aethanol oder Aether, bei etwa O bis 7O°C ausgeführt werden, wie im Eeispiel 2c) beschrieben wurde.
Verfahren d) kann in konventioneller Weise zum katalytischen Hydrogenieren analoger Azidoverbindungen ausgeführt werden, z.B. mit Palladium oder Platin, vorzugsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel bei etwa 20 bis 6O°C und 5 bis 20 Atmosphärendruck ,
1 30049/0527
- 16 - 100-5328
wie im Beispiel 6c) beschrieben wurde. Wird ein Halogenatom durch die Hydrogenierung entfernt, kann es durch ein Halogenierungsmittel mit einer bromierenden oder jodierenden Wirkung wieder eingeführt werden, in analoger Weise wie im Verfahren a). Die Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte kann in bekannter Weise stattfinden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können in mehreren Reaktionsschritten, wie in den folgenden ReaktionsSchemen I und II angedeutet, aus einem Indanol oder einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthol der Formel IX hergestellt werden.
Die erste Substitution der Verbindung IX, ob sie nun die Acylaminoir.ethylierung, die Acetylierung oder die Halogenierung ist, findet, falls ein Indanol substituiert wird, hauptsächlich in Stellung 6, oder, falls ein Tetrahydronaphthol substituiert wird, hauptsächlich in Stellung 3 und in geringem Ausmass in Indanolstellung 4 oder Tetrahydronaphthol-Stellung 1 statt. Die zweite Substitution findet dann in der freigebliebenen zweiten ortho-Stellung des Phenolringes statt. In den Reaktionsscheinen I und II ist die hauptsächlich stattfindende Substitution angegeben. Die Ausgangsprodukte der erfindungsgemässen Verfahren können durch drei verschiedene Verfahren gebildet
1 30049/0527
- 17 - 1OO-5328
werden, abhängig davon, ob die Aminomethylengruppe in ortho-Stellung des Phenolringes unsubstituiert oder durch eine oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist.
130049/0527
Reaktion s s c h e m a
C*.
NH-Acyl Hydrolyse
'Acylaminomethylierung
Ha
CO CD O 4>-CD
IX OH
Acetylieruitg
/CH3 NH3
XIII
xi 0H Sh
oder CH3MgHaI
(CH2)J-R3
XIV
(CH2)n-f-R3
Kat.-Hydrierung
CH
Reaktionsschema II
Acyl-HN
(III)
*)/Äcylaminor.ethylierung
οι;
(IX)
(VI) CH3Li oder CK3MgHaI
(CKJn.
(V)
- 20 - 100-5328
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder
können nach bekannten Verfahren hergestellt werden,
z.B. wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist. Insofern die Herstellung eines besonderen Aus-
gangsproduktes nicht beschrieben wurde, ist dieses
bekannt oder kann es in bekannter Weise oder in
analoger Weise, wie hier beschrieben, hergestellt
werden. Freie Basenformen der erfindungsgemässen Verbindungen und der Basisausgangsprodukte und Zwischenprodukte können in bekannter Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Geeignete
Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Bromwasserstoffsäure.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen
in Celsiusgraden. Sie sind unkorrigiert.
130049/0527
- 21- 1OO-5328
Beispiel 1: 6-Aminonethyl-4-brom-l,1-dimethylindan 5-ol (I) [Verfahren a)]
(IX)
20 g 6-Amino-l,l-dimethylindan werden in 100 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei 0-5° tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g Natriumnitrat in 80 ml Wasser versetzt. Die entstandene Reaktionslösung wird nun in eine siedende Lösung von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Wasser eingetropft. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Titelverbindung durch Wasserdampfdestillation abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther in weissen Kristallen vom Smp. 96-98° erhalten.
8,1 g 1,l-Dimethylindan-5-ol werden in einem Gemisch von 60 ml Eisessig und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 10° portionenweise mit total 6,2 g 2-Chlor-N-hydroxymethylacetair.id versetzt und noch 2 Stunden bei 15-20° gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf Eiswasser gegossen und die Titelverbindung aus der wässrigen Lösung mit Aethylessigester extrahiert. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe c) eingesetzt.
(Ha)
Das unter b) beschriebene Rohprodukt wird in einem Gemisch von 80 ml Aethanol und 80 ir.l konzentrierter
1300A9/0527
- 22 - 100-5328
Salzsäure 4 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Entfernen des Aethanols im Vakuum wird auf den üeberschuss verdünnter Ammoniak gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase kann die rohe Base zwecks Reinigung mit HBr in Aethanol in das kristalline Hydrobromid vom Smp. 220-224° übergeführt werden.
1,0 g G-Aminomethyl-l/l-dimethylindan-B-ol werden in 10 ml Eisessig gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,1g Brom in 2 ml Eisessig versetzt. Die Reaktion ist nach 3-4 Stunden beendet. Nach schonendem Abdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibt die Titelverbindung als kristallines Rohprodukt, das durch Umkristallisierung aus Aethanol/Aether gereinigt werden kann. Smp. 197-198° (Hydrobromid).
Beispiel 2: §zlizAmirioäthYl)_34-bromindan-5-ol}_ (I)
[Verfahren a)] a) 62AcetYlindan-5=ol (XIII)
100 g 5-Indanol werden in 200 ml Acetanhydrid und 200 ml Pyridin 4 Stunden auf 60° erhitzt und anschliessend im Vakuum vollständingvon den leichtflüchtigen Anteilen befreit. Hierauf werden portionenweise total 113 g Aluminiumchlorid zugefügt und dieses Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 14O° erhitzt. Nach dem Zersetzen mit Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid und
1 30049/0527
- 23 - 1OO-5328
Eindampfen der organischen Phase verbleibt 6-Acetylindan-5-ol als langsam kristallisierende Masse, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe b) eingesetzt werden kann.
(XI)
20 g des unter a) beschriebenen rohen Ketons werden in 150 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das Iniin in gelben Kristallen auskristallisiert und abfiltriert werden kann. Smp. 229-230°.
3,5 g 6-(1-Iminoäthyl)indan-5-ol werden in 30 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur portionenweise mit 2,0 g NaBH. versetzt und eine Stunde stehengelassen. Anschliessend wird überschüssiges NaBH. mit wenig verdünnter Salzsäure zersetzt und im Vakuum eingeengt. Nun wird mit Wasser verdünnt, die alkalische Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft und das verbleibende gelbe OeI aus Aether kristallisiert. Smp. 114-115°.
Die Bromierung erfolgt ganz analog wie im Beispiel 1 beschrieben. Das 6-(l-Aminoäthyl)-4-bromindan-5-ol kristallisiert aus Aethanol. Smp. 153-154°. (freie Base)
1 30049/0527
- 24 - 100-5328
Beispiel 3: 6- (1-Aminoäthyl) -4-brom-l, l-diimethylindan-5-ol (D [Verfahren a)]
Analog wie im Beispiel 2 werden nacheinander hergestellt:
a) e-Acetyl-^l-diir.ethylindan-S-ol (aus 14,0 g 1,1-Dimethylindan-5-ol)
Gelbes OeI.
b) 6- (l-Iminoäthyl)-l,l-dimethylindan-5-ol, Smp. 172-174° (aus Methanol).
10 c) 6-(l-Aminoäthyl)-l,l-dimethylindan-5-ol , Smp. 134-136°.
d) 6- (1-Aminoäthyl)-4-brom-l, l-dirr.ethylindan-5-ol, Smp. 120-121° (aus Aether) (freie Base). Die Ease wird in das Hydrobromid übergeführt. Smp. 23O-232°C
(Zers.)
Beispiel 4; 6-(1-Aminoäthyl)-4-jodindan-5-ol (D [Verfahren a)]
Zu einer Lösung von 1,8 g 6-(1-Aminoäthyl)indan-5-ol in 20 ml Eisessig gibt man innert 10 Minuten 1,9 g ClJ und rührt das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen der leichtflüchtigen Bestandteile im Vakuum macht man alkalisch mit wässrigem verdünnten Ammoniak und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase verbleibt ein braunes OeI, aus dem die Titelverbindung durch Kristallisation aus Aethanol rein erhalten wird. Smp. 119-121° (freie Base).
1 300A9/0527
- 25 - 100-5328
Beispiel 5 : ^-Aminomethyl-e-brom-l, 1-d!methylindan-5-ol-hydrochloria (I) [Verfahren b)]
Zur Lösung von 25,8 g (3-(3-Methoxyphenyl)-priopionsäuremethylester in 300 ir.l absolutem Aether werden unter Rühren und Eiskühlung langsam 200 ml einer 1,5-molaren ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid zugetropft und dann bei Raumtemperatur noch 1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wird durch Destillation im Hochvakuum bei ca. 100° (Kugelrohrdestillation) als farblose Flüssigkeit erhalten.
b) 5;Methoxy^lzl-dimethvlindan
29.0 g 4-(3-Kethoxyphenyl)-2-methylbutan-2-ol v/erden unter gutem Rühren innert 30 Minuten bei 100° zu 45 ml 85%-iger Phosphorsäure getropft und anschliessend noch 1 Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man die Titelverbindung durch Hochvakuum-Destillation bei
25 80-90° als farbloses OeI.
130049/0527
- 26 - 100-5328
Die Mischung von 8,5 g 5-Methoxy-l,l-dimethylindan und 80 ml 63%-iger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase hinterbleibt die rohe Titelverbindung als kristalliner Rückstand und kann durch Kristallisation aus Hexan gereinigt werden. Smp. 98°
10 d) g-Brom-l^l-diiriethvlindan-S-ol (VIII)
Zur eisgekühlten Lösung von 40 g 1,1-Dimethylindan-5-ol in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter gutem Rühren 15 ml Brom in 70 ml CCl innert einer Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum zur Trockne verdampft und das Produkt im Hochvakuum bei 110° destilliert.
indan-5-ol (III)
55,8 g 6-Brom-l,l-dircethylindan-5-ol werden in einer Mischung von 60 ml konzentrierter Schwefelsäure und 560 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung
130 0 49/0527
1OO-5328
wird 35 g N-Hydroxymethyl-chloracetamid portionsweise eingetragen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 2 1 Eis/Wasser gegossen und über Nacht kristallisieren gelassen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 78 g der rohen Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
f)
78 g rohes e-Brom-M-chloracetylaminomethyl-lil-dimethylindan-5-ol werden in 400 ml Aethanol und 300 ml konzentrierter Salzsäure während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird zur Entfernung des Alkohols im Vakuum stark eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert beim Abkühlen und Stehenlassen in schönen, weissen Kristallen aus. Smp. 2O4-2O7°C. Die freie Base d^r Titelverbindung erhält man als kristalline Verbindung beim Versetzen der wässrigen Lösung des Hydrochlorids mit verdünntem
20 Ammoniak', Smp. 167-168° (Hydrochlorid) .
Beispiel 6: 6-(l-Amino-l-methyläthyl)-4-brom-l,1-dimethylindan-5-ol [Verfahren a) ]
(XIV)
1 300A9/0527
- 28 - 100-5328
12,7 g e-Acetyl-ljl-diir.ethylindan-S-ol, gelöst in
150 ml absolutem Aether, werden unter Stickstoff mit 90 ml einer 1,6 molaren ätherischen Lösung von Methyllithium tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt und noch eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
auf Eis-verdünnte Salzsäure gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch
Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhält
man die Titelverbindung vom Smp. 94-95°.
b) eziizAzido-l-methYläthYl^-l^l^dimethvlindan^S^ol (XII)
8,5 g 6-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-l,l-dimethylindan-5-ol werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit
5,0 g Natriumazid versetzt. Zu dieser auf -8° abge-
kühlten Suspension tropft man total 15 ml Trifluoressigsäure innert 30 Minute η unter gutem Rühren. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird nun mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt, mit V.'asser nachgewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Azid als gelbliches
OeI anfällt.
^iQlilirSYY^^il^iEY -5-ol
(lic)
8,9 g 6-(l-Azido-l-methyläthyl)-l,l-dimethylindan-5-ol
1 30049/0527
- 29 - 100-5328
werden in 220 ml Aethanol in Gegenv/art von Platinkatalysator unter 5 atü Wasserstoffdruck bei 50° hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtration wird die P.eaktionslösung zur Trockne verdampft. Durch Kristallisation aus Kexan erhält man die reine Titelverbindung vom Smp. 115-117°. Smp. des Hydrochlorids: 180-185°
indanz5=ol (I)
Zur Lösung von 2,2 g 6- (l-Amino-l-methyläthyl)-l,ldimethylindan-5-ol in 20 ml Eisessig gibt man bei tropfenweise eine Lösung von 0,7 ml Brom in 10 ml Eisessig, wobei laufend eine Entfärbung beobachtet wird. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Beim Einengen des Gemisches und Versetzen mit Aether kristallisiert die Titelverbindung als Hydrobromid vom Smp. 219-220°. Durch Freisetzen der Base mit verdünntem wässrigen Ammoniak kristallisiert die Titelverbindung vom Smp. 109-111°.
Beispiel 7: 4-Aminomethyl-6-brom-l , 1-diäthylindan-
5-ol [Verfahren b)]
In analoger Weise wie im Beispiel 5 werden die folgenden Verbindungen nacheinander hergestellt:
130049/0527
100-5328
a) l,l-Diäthylindan-5-ol (IX) farbloses viskoses
b) 6-Brom-l,l-diäthylindan-5-ol S.P. 120-130° (bei 0,1 mm Hg);
c) 6-Brom-4-chloracetylaminoir.ethy 1-1,1-diäthylindan-5-ol - gelbliches OeIJ
d) 4-Aminomethyl-6-brom-l,l-diäthylindan-5-ol Smp. 165-166°.
Tinalog wie in den obigen Beispielen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen der Formel I
Beisp. A B η R3 Smp.1^ Verfahren
8 I -CH(CH3)NH2 1 CH3 132-133° a
9 I -CH3-NH2 1 CH3 137-138° a
10 I -C(CH3J2-NH2 1 CH3 141-142° a
1) freie Base
1 300A9/0527
- 31 - 100-5328
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine pharraakologische Wirkung auf und sind daher als Pharmazeutika indiziert, z.B. für therapeutische Zwecke. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine salidiuretische Aktivität auf, wie dies bei der Ratte im Standardtest, beschrieben in der Schweiz.Med. . Wochenschrift, 9_3, (1963), 1232-1237, nachgewiesen werden kann.
Nach oraler Verabreichung von 1 bis 100 mg/kg tierliehen Körpergewichtes wird ein salidiuretischer Effekt wahrgenommen. Die Verbindungen sind daher als SaIidiuretika indiziert, z.B. zur Behandlung von Oederren. Ausserdein weisen die Verbindungen eine antihypertensive Aktivität auf, was bei der spontan-hypertensiven Ratte im Standardtest, beschrieben in Proc.Soc.Exptl. Biol.and Med. J5J7 (1944) 102, nachgewiesen werden kann.
Nach oraler Verabreichung von 1 bis 100 mg/kg tierlichen Körpergewichtes wird eine blutdrucksenkende Wirkung wahrgenommen. Die Verbindungen sind daher als Antihypertensiva indiziert. Eine angemessene tägliche Dosis liegt zwischen etwa 1 und etwa 150 mg und wird in passender Weise zwei- bis viermal pro Tag in einheitlichen Dosierungsformen, die etwa 0,25 bis etwa 75 mg der Verbindungen enthalten, oder in verzögerter
25 Abgabeform verabreicht.
1300A9/0527
- 32 - 100-5328
Die Verbindungen der Formel I, worin eines von A und B X und das andere
darstellt, X Erom oder Jod ist und η 1 oder 2 darstellt, und beide R, und R H und beide R3 entweder
H oder Methyl sind, besitzen eine günstigere pharmakologische Aktivität als erwartet wird für solche Verbindungen. Sie werden besonders gut vertragen und absorbiert bei peroraler Verabreichung und zeigen v/enig Kaliumionausscheidung und/oder haben eine kräftige langdauernde antihypertensive Wirkung. Die Verbindungen der Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Säureaddionssalz verabreicht werden. Solche Säureadditionssalze haben die gleiche Wirkungsstärke wie die freien Basenformen. Die Erfindung be- trifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Baseform oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz enthalten, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammen-Setzungen können beispielsweise als Lösung oder Tablette vorliegen.
Die bevorzugten Verbindungen sind die der Beispiele 3 und 5.
1300A9/0527

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    Verbindungen der Formel 1, R.
    (CV,n
    worin eines von A und B X und das andere
    darstellt,
    entweder X Brom, η 1 oder 2, P, und R0 Leide entweder H oder Methyl oder eines von R, und R? H und das andere Methyl und beide R_ entweder H oder lineares (C-. 4)Alkyl sind
    oder X Jod, η 1, R1 und R- beide H und beide R3
    (Cl-4)Alkyl Oder Rl Und R2 belde Methyl oder eines von R. und R2 H und das andere
    Methyl ist und beide R- entweder H oder (C1-4)AIkYl sind,
    oder
    η 2, eines von R. und
    H und das andere Methyl oder beide R, und R Methyl und beide R., entweder H oder (C )Alkyl sind,
    oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
    130049/0527
    100-5328
    2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 der Formel Ia,
    Ia
    worin
    R1, R_, X und η die Bedeutungen gemäss Anspruch haben und beide Rl entweder H oder Methyl
    bedeuten.
    3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin A
    C NH2
    R2
    und B X ist und R-, R , R , X und η die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) Verbindungen der Formel I, worin B
    ^Ri
    -NH,
    130049/0527
    100-5328
    und A X darstellt und R , R , beide R,, η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Bromieren oder Jodieren einer entsprechenden Verbindung der Formel II,
    (CH_)
    worin
    R,, R_, beide R_ und η die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
    b) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
    NH
    darstellt und R. und R E sind und beide R_, η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen der Formel III,
    (CHn)
    Acyl-NH.
    III
    OH
    worin beide R-, X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben,
    130049/0527
    100-5328
    c) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
    darstellt und eines von R. und R_ H und das andere Methyl ist, beide R- und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel IV,
    IV
    worin beide R-, X und η die oben erwähnten Bedeutungen haben,
    d) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
    darstellt und R. und R. beide Methyl sind und beide R3 und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch katalytisch^ Hydrogenierung entsprechender Verbindungen der Formel V,
    130049/0527
    100-5328
    (CH5 )
    worin R-, η und X die oben erwähnten Bedeutungen haben und ein Substituent X, falls er durch die Hydrogenierung entfernt wurde, durch Eromierung oder Jodierung erneut eingeführt wird.
    Verbindungen der Formel XIII,
    XIII
    OH O
    worin beide R. und η die Bedeutungen gercäss Anspruch besitzen.
    Verbindungen der Formel IX,
    4'
    IX
    worin beide R'1 entweder Methyl oder Aethyl sind,
    1300A9/0527
    - G
    ICX)-5 32 8
    7.
    Verbindungen der Formel VI, R.
    VI
    worin beide R , X und η die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 besitzen.
    8.
    Verbindungen der Formel VIII, l3
    VIII
    worin beide R3 entweder H oder lineares (C, .)Alkyl sind und X Brom oder Jod ist.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzung eine
    Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthaltend.
    10. 6-(l-Aminoäthyl)-4-brom-l,l~dimethyl-
    indan-5-ol.
    11.
    5-Ol.
    4-Aminomethyl-6~brom-l, 1-diir.ethylindan-
    130049/0527
DE19813100592 1980-01-14 1981-01-10 Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3100592A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH26780 1980-01-14
CH748380 1980-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3100592A1 true DE3100592A1 (de) 1981-12-03

Family

ID=25684084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813100592 Withdrawn DE3100592A1 (de) 1980-01-14 1981-01-10 Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (11)

Country Link
AU (1) AU6618081A (de)
DE (1) DE3100592A1 (de)
DK (1) DK13781A (de)
FR (1) FR2473512A1 (de)
GB (1) GB2067195A (de)
IL (1) IL61894A0 (de)
IT (1) IT1142256B (de)
NL (1) NL8100078A (de)
PT (1) PT72338B (de)
SE (1) SE8100122L (de)
WO (1) WO1981002012A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4583344A (en) * 1984-06-06 1986-04-22 Butler Delica M Simulated thatched roofing
GB8812342D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Bicyclic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6049183B2 (ja) * 1977-12-29 1985-10-31 小野薬品工業株式会社 ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体
DE2934508A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Sandoz Ag Alpha -alkyl-o-oxybenzylamin- derivate, ihre herstellung und sie enthaltende heilmittel
NZ193729A (en) * 1979-05-28 1982-03-30 Ciba Geigy Ag Substituted phenols medicinal preparations

Also Published As

Publication number Publication date
IT1142256B (it) 1986-10-08
FR2473512A1 (fr) 1981-07-17
IT8147569A0 (it) 1981-01-14
DK13781A (da) 1981-07-15
PT72338A (en) 1981-02-01
IL61894A0 (en) 1981-02-27
NL8100078A (nl) 1981-08-17
GB2067195A (en) 1981-07-22
WO1981002012A1 (en) 1981-07-23
SE8100122L (sv) 1981-07-15
AU6618081A (en) 1981-07-23
PT72338B (en) 1982-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2614406C2 (de)
DE2047658C3 (de) 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2314636C2 (de) Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2006978B2 (de) N- [H3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3103372A1 (de) Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3206885A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2701705A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
DE2323956A1 (de) Substituierte naphthylanthranilsaeure
DE3100592A1 (de) Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0000013B1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE2259471C2 (de) 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
CH542179A (de) Verfahren zur Herstellung des optisch inaktiven oder optisch aktiven N,N'-Bis-(2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl)-hexamethylendiamins und der Salze desselben
DE2630764C2 (de) N-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0120439B1 (de) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno-(3,2-e)-pyrido-(4,3-b)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2618936B2 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1468283C (de)
EP0180890A2 (de) Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 3-Amino-1-benzoxepin-5(2H)-onen
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT371445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
DE1802656A1 (de) Aminoalkanolester und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT360995B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee