DE2934508A1

DE2934508A1 - Alpha -alkyl-o-oxybenzylamin- derivate, ihre herstellung und sie enthaltende heilmittel

Info

Publication number: DE2934508A1
Application number: DE2934508A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-09-06
Filing date: 1979-08-27
Publication date: 1980-03-20
Also published as: PT70142A; AU5056579A; SU895283A3; NL7906557A; IL58169A0; FI792676A; DK362379A; GB2029830A; SE7907185L; YU215279A; WO1980000561A1; FR2435461A1; ES483865A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf oc-Alkyl-o-oxybenzylamin-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Heilmittel.

Sie betrifft neue a-Alkyl-o-oxybenzylamin-Derivate, die im Phenylring durch ein oder höchstens zwei Haloger.atome mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 substituiert sind, wobei das bzw. die Halogenatom(e) in meta-Stellung zum Aminoalkylrest steht(en), hiernach kurz erfindungsgemässe Verbindungen genannt.

Unter die obige Definition fallen auch im Aminorest substituierte Derivate. Der Oxyrest kann z.B. Hydroxy oder Acyloxy bedeuten.

15 Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen Verbindungen der Formel I,

030012/0706

-9' - 100-5061 , __ΑΑ

worin R, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R„ bis R. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und

entweder Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und
W Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis

bedeuten,

oder Z für Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 10 bis 53 und

W für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen stehen,
oder Z und W Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 bedeuten, mit der Einschränkung, dass sie nicht beide Fluor bedeuten,

und ihre 0- und/oder N-Acyl-Derivate.

N-Acyl-Derivate kommen nur dann in Frage, wenn in Formel

I zumin< deutet.

I zumindest einer der Reste R» und R. Wasserstoff be-

0- und/oder N-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel I sind solche Derivate, in denen die Hydroxy und/oder Aminogruppe in acylierter Form vorliegt. Die Verbindungen der Formel I sind bevorzugt gegenüber ihren Derivaten. Von den Derivaten sind diejenigen bevorzugt,

25 die lediglich am Stickstoffatom acyliert sind.

Stehen R., R_, R und/oder R. für Alkyl, so enthalten sie vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom (e).

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- 10 - 100-,

Sie sind vorzugsweise geradkettig. Steht Z oder W für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 3-5, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Es ist vorzugsweise verzweigt in«-Stellung zum Phenylringkohlenstoffatom, wie in Isopropyl oder tert-Butyl. Halogen bedeutet vorzugsweise Brom oder Iod, insbesondere Brom.

R₃ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutet es Alkyl, so ist es vorzugsweise mit R, identisch. R^ und/oder R. bedeuten vorzugsweise Wasserstoff. Stehen R_ und R. für Alkyl, so sind sie vorzugsweise identisch. Stehen R~ und/oder R. für Alkyl, so bedeutet R, vorzugsweise Wasserstoff.

Z bedeutet vorzugsweise Alkyl oder Halogen, insbesondere Alkyl. W steht vorzugsweise für Halogen oder Alkyl, insbesondere Halogen.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa

H-NH-R₂

worin

R, und R„ obige Bedeutung besitzen und

20 Z^pa Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und

w" Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten.

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100-5

3^34508

Eine v/eitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,

,pb

Ipb

)H

worin

R₁ und R_ obige Bedeutung besitzen und Z^ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 und W^p Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel lpe,

,pe

H-NH-R,

IpC

worxn
R, und Ry obige Bedeutung und

Z^⁰ Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 und W* Kalogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipd,

ORIGINAL INSPECTED

030012/0706

- 12 - 100-5^34508

,pd

Ipd

OH

worin

R₁ und R„ obige Bedeutung besitzen, pd

RiC Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder Z^ Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und od
\r Halogen mit einer Ordnungszahl von 17

bis 53 bedeuten, "
oder Z^D für Halogen mit einer Ordnungszahl von 17

bis 53 und
W^p für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen stehen, t>d
oder Z^ Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis

und

W^ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten.

Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen analog zu bekannten Methoden, z.B. indem man entsprechende orAlkyl-o-oxybenzylamin-Derivate, die im Phenylring durch höchstens ein Halogenatom substituiert sind, zweckmässig chloriert, bromiert oder iodiert.

Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren 0- und/oder N-Acyl-Derivaten, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,

II

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ORIGINAL INSPECTED

- 13 -

2W45Q8

worin

R₁ bis R. "obige Bedeutung besitzen und

entweder Z¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und
5 W Wasserstoff bedeuten,

oder Z¹ für Wasserstoff und

W¹ für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen stehen

oder Z¹ Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis ¹⁰ 53 und

W Wasserstoff bedeuten,

oder Z¹ für Wasserstoff und

W¹ für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 stehen,

mit den Massgaben, dass

A) falls Z und W Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten und verschieden sind, eines von Z¹ und W¹ für Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 steht und

B) falls Z oder W Fluor bedeutet, dementsprechend Z¹ oder W¹ für Fluor steht,

oder ihre 0- und/oder N-Acyl-Derivate, zweckmässig chloriert, bromiert oder iodiert.

Das erfindungsgemässe Halogenierungsverfahren kann 25 analog zu bekannten Methoden für die Herstellung von analogen o-Oxy-halobenzylaminen durch Mono- oder Dihalogenierung durchgeführt werden.

030012/0706

Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -10 bis etwa +50⁰C, vorzugsweise etwa 0 C bis Zimmertemperatur.

Die Chlorierung oder Bromierung kann z.B. durch direkte Umsetzung mit Chlorgas oder Brom durchgeführt werden. Zweckmässig wird ein Katalysator, wie Eisen oder Eisen-(III)Chlorid eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure.

Die Jodierung kann z.B. mit Jodchlorid erfolgen. Die Umsetzung wird z.B. in Wasser durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung eines zusätzlichen hydrophilen Lösungsmittels, wie Dioxan. Zweckmässig verwendet man saure Bedingungen.

Falls Z¹ und W Wasserstoff bedeuten, kann ein Gemisch von Verbindungen entstehen, das in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Krystallisation, aufgetrennt werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze

INSP6CTED

030012/0706

- 15 - 100-5061

gewinnen und umgekehrt. Säureadditionssalze lassen sich mit Säuren, wie z.B. Malein-, Furaar-, Wein- und Chlorwasserstoffsäure, gewinnen. Stellt der Oxyrest eine Hydroxygruppe dar, so lassen sich Salze mit starken Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, gewinnen.

Sind R. und R_ verschieden, so ist das Kohlenstoffatom, das diese Substituenten trägt, asymmetrisch substituiert. Diese Verbindungen können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Die Verbindungen in optisch aktiver Form kann man in bekannter Weise gewinnen, z.3. ausgehend von den entsprechenden Racematen/. durch bekannte Auftrennungsmethoden, wie fraktionierte Krystallisation der entsprechenden diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren,

15 z.B.Weinsäure, Apfelsäure oder Mandelsäure.

Die Ausgangsverbindungen können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.

Die 0- und/oder N-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel II erhält man z.B. durch 0- und/oder N-Acylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel II, nötigenfalls selektiv.

Die Verbindungen der Formel Ha, Hb oder lic erhält man z.B. unter Verwendung der im folgenden Diagramm geschilderten Methoden, wobei

25 R^ bis R. obige Bedeutung besitzen,

R, für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und

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_ _i6 _ . 100-5061

entweder Z'¹ Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1-7

Kohlenstoffatomen und W¹' Wasserstoff bedeuten, oder Z¹¹ für Wasserstoff und

W¹' für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen.

030012/0706

katalytische Hydrierung und gewünschtenfalls anschliessende Mono- oder umalkylierung

Thionylchlorid lö_, ,

Einführung von COR

IGO-5306.1 -

Hc

Umsetzung mit

Umsetzung mit R₃ HgBr oder

durch Friedel-Crafts Acylierung und simultane Aetherspaltung

Imin-Reduktion und gewünschtenfalls anschliessende Mono- oder Dialkylierung

0-Alkyl

VI ·

VII

Einführung von -COR

in 2-Stellung durch
0-Acylierung und anschlicssende Friessche Verschiebung in Gegenwart einer Lewis-Säure

030012/0706

2934SQ8

lÖp-5061

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder
nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

03Ö012/0706

- 19 ■- 1OO-5O&1

Beispiel 1: 2- (1-Aminoäthyl) -6--brom -4-tert-butylphenol

5,0 g 2-(1-Aminoäthyl)-4-tert-butylphenol v/erden in ml Essigsäure gelöst. Dazu tropft man unter Rühren 5,8 g Brom bei Raumtemperatur und lässt noch eine Stunde weiterrühren. Die Reaktionslönung wird nun im VaJtV. .im zur Trockne verdampft; der Rückstand v/ird im Wasser gelöst und verdünnte Ammoniaklösung zugetropft. Die Titelverbindung schlägt nieder (Smp. 9 2-94° - aus Hexan/Petrolätherj Smp. des Hydrochlorids: 195-198° - aus Aethanol/ Aether).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

a) 70 g Aluminiumchlorid in 350 ml Schwefelkohlenstoff werden bei 10 unter Rühren langsam mit 40 g Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde werden 70 g 4-tert-Butylanisol innert 15 Minuten zugetropft und diese Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 5-tert-Butyl-2-hydroxyacetophenon (Sdp. _ _o, ^_11n _Hcr = 130°). '

b) 10 g 5-tert-Butyl-2-hydroxyacetophenon werden in 70 ml mit Ammoniak gesättigtem Aethanol über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält das 5-tert-Butyl-2-hydroxyacetophenonimir (Smp. 12'-122 - aus Hexan).

Ö30012/0706

_ on ~

100-5061

c) Eine Lösung von 44 g 5-tert~Butyl-2-hydroxyacetophenonimin in 250 ml Methanol wird portionenweise bei Raumtemperatur mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 5 Minuten wird zur Trockne verdampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure zersetz.t und mit Aether extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Man erhält das 2-(1-Aminoäthyl)-4-tcrtbutylphenol (Smp. 78-79° - aus Hexan/Petroläther ;

10 Smp. des Hydrogenmaleinats 164-165°). Beispiel 2: 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol a) In racemischer Form

4,7 g 2-(1-Aminoäthyl)phenol werden in 100 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur innert 30

15 Minuten total 11,0 g Brom zugetropft. Dann wird noch

eine Stunde weitergerührt. Die farblose Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und durch tropfenweisen Zusatz von verdünntem Ammoniak die Titelverbindung in kristalliner Form ausgefällt

20 (Smp. 187-188°).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

22,4 g 2-Hydroxyacetophenonimin v/erden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran teilweise gelöst und dazu langsam 24 ml Boran-dimethylsulfid unter Argon-Atmosphäre zugetropft.. Nach dem Abklingen der ersten Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene farblose Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Aether und verdünnte Salzsäure verteilt.

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1OO-5O61

Die saure wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibt das 2-(1-Aminoäthyl)phenol als beiger kristalliner Rückstand (Smp. des Hydrochlorids 176-177 - aus isopropanolischcr Salzsäure).

k) In optisch aktiver Form

30 g racemisches 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol und 17 g L(+)-Weinsäure werden zusammen in 300 ml Wasser heiss gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert allmählich ein Tartrat aus, dessen Base eine Drehung [a]_D von -6° aufweist. Dieses Salz wird mehrmals umkristallisiert, bis die daraus mit Ammoniak freigesetzte Base eine fixe Drehung aufweist. Man er-

hält das (-)-Antipode von 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol : [et]^⁰ - 12° (c = I,' 0,1 N HCl); Smp. 165-166° ( aus Aethanol).

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausgehend von D-(-)-Weinsäure. Man erhält das (+)-Antipode von 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol: fccjp⁰ + 11,8° (c = l; 0,1 N HCl); Smp. 166-167° - aus Aethanol).

Beispiel 3: 2-(1-Amino-l-methylethyl)-4-tert-butyl-6-jodphenol

1,6 g 2-(1-Amino-l-methylethyl)-4-tert-butylphenolhydrochlorid werden in 15 ml Wasser und 5 ml verdünnter Salzsäure gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 1,3 g Chlorjod versetzt und noch eine Stunde

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-22 - 100-5061

bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt die Titelverbindung (Smp. 136-137° - aus Hexan).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

a) 30 g 2-Acetyl-4-tert-butylphenol werden in 250 ml trockenem Aether gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur innert 30 Minuten mit 300 ml einer 1-molaren Lösung von Methyllithium in Aether versetzt und noch v/eitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 4-tert-Butyl-2- (l-hydroxy--l-methylethyl) phenol (Smp. 66-67°).

b) Eine Mischung von 23 g 4-tert-Butyl-2-(1-hydroxy-lmethylethyl) phenol und 14,4 g Natriumazid in 250 ml Chloroform wird auf -10 abgekühlt und dazu eine Mischung von 45 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Chloroform zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2-(1-Azido-l-methylethyl)-4-tert-butylphenol (hellbraunes OeI) .

c) Eine Lösung von 26 g 2-(1-Azido-l-methylethyl)-4-tert-butylphenol (Rohprodukt aus Ij) ) in 250 ml

Alkohol werden in Gegenwart von 900 mg PtO„ bei
5 Atü. und 50° hydriert. Das Reaktionsgemisch wi) durch Filtration vom Katalysator befreit und das

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- 23 - 1OO-[»O61

Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2-(1-Amino-lmethylethyl)-4-t-butylphenol (Smp. 89-90° - aus
Hexan).

Analog erhält man durch Chlorierung, Bromierung ».der Jodierung von entsprechenden Verbindungen der Formol II folgende Verbindungen der Formel I:

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100-5061

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030012/0706

100-5061

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030012/0706

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a) Man erhält ein Gemisch von Verbindungen der Formel I, in denen das Halogenatom in 4-Stellung bezüglich der Hydroxygruppe steht,von Verbindungen der Formel I, in denen das Halogenatom in 6-Stellung bezüglich der Hydroxygruppe steht und von Verbindungen der Formel I, die in 4- und 6-Stellung halogeniert sind. Das Gemisch wird in bekannter Weise aufgetrennt, entweder durch franktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie mit Silicagel als Absorptionsmittel und Chloroform mit zunehmenden Mengen von Methanol als Elutionsmittel.

b) Ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der Z¹ Wasserstoff bedeutet und W'

! nicht für Wasserstoff steht.

c) Ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der W' Wasserstoff bedeutet und Z¹ nicht für Wasserstoff steht.

d) Ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der For-

mel II, in denen entweder nur Z¹ oder nur W' a)

j oder beide

Z¹ und W¹ Wasserstoff bedeuten

b = in freier Form

in Hydrochloric!-
form

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in Hydrogenmaleinatform

in Naphthalen-1,5-disulfonat-

form

Et = Aethyl
iPr = Isopropyl
Me = Methyl
tBu = tert-Butyl

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_ οβ. _ 100-5061

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.

Sie besitzen salidiuretische Eigenschaften. Aufgrund ihrer salidiuretischen Wirkung können sie als Saudiuretika, beispielsweise zur Behandlung von Oedema und Hypertonie verwendet werden.

Sie besitzen ausserdem antihypertensive Eigenschaften. Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.

Für obige Anwendungen variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg erhalten; diese Dosis kkann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 20 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 12, insbesondere 1 und 2.

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht

030012/0706

XÜO--5OG1

werden. Die Arzneiforreen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Heilmittel, die die erf xndungsgeitiassen Verbindungen enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägcstoffe verwendet v/erden.

3700/VA/GD

030 0 12/070-6

Claims

Sandoz-Pater.t-C-mbH. lÜO-Stf&l» / C Q O

Lörrach

cc-ALKYL-o-OXYBENZ^LAHIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE HEILMITTEL

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von neuen ct-rikyl-ooxybenzylamin-Derivaten, die im Phenylring durch ein oder höchstens zwei Halogenatome mit einer Ordnungs-

5 zahl von 17 bis 53 substituiert sind, wobei das bzw. die Halogenatom(e) in meta-Stellung zum Aminoalkylrest steht (en), dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechen de cx-Alkyl-o-oxybenzylamin-Derivate, die im Phenylring durch höchstens ein Halogenatom substituiert sind,

10 zweckmässig chloriert, bromiert oder iodiert, und die

so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder

in Salzform gewinnt.

' 2«) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I,

worin

R₁ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₂ bis R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und

entweder Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und

W Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten,

030012/0706 ORIGINAL INSPECTED

100-5

^34508

oder Z für Halogen mit einer Ordnungszahl von

bis 53 und

W für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen stehen,

oder Z und W Halogen mit einer Ordnungszahl von

bis 53 bedeuten, mit der Einschränkung, dass sie nicht beide Fluor bedeuten,

und deren 0- und/oder N-Acyl-Derivate, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindüngen der Formel II,

Z¹

II

worin

R. bis R, obige Bedeutung besitzt und

entweder Z'

oder

oder

oder

Z¹ W¹

Z¹ W

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff bedeuten,

für Wasserstoff und

für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen

stehen,

Halogen mit einer Ordnungszahl von bis 53 und Wasserstoff bedeuten,

für Wasserstoff und

für Halogen mit einer Ordnungszahl von

9 bis 53 stehen,

030012/0706

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mit den Mansyaben, dass

A) falls Z und W Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten und verschieden sind, eines
von Z¹ und W für Halogen mit einer Ordnungszahl

von 17 bis 53 steht und

B) falls Z oder W Fluor bedeutet, dementspreche Λ Z¹ oder W für Fluor steht,

oder ihre 0- und/oder N-Acyl-Derivate, zweckmässig chloriert, bromiert oder iodiert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ipa

_zpa

Ipa

worin

R, und R₂ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und

Z^pa Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und

W^^a Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten,

herstellt.

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- 4 - 100-5061 „_Λ_

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I pb,

pb

Ipb

worin

R, und R_ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und

Z^p Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 und W^P Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,

herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel lpe,

lpe

XH-NH-R₂

OH

worin

R, und R die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und

zP^c Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 und

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W^D Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 bedeuten,

herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ipd,

worin

R. und R- die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und entv/eder Z™ Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und

pd
Vr^ Halogen mit einer Ordnungszahl von

bis 53 bedeuten,

pd
oder Z^v für Halogen mit einer Ordnungszahl von

17 bis 53 und

W™ für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen

stehen,

oder Z™ Halogen mit einer Ordnungszahl von bis 53 und

Pd

W^ Halogen mit einer Ordnungszahl von bis 53 bedeuten,

herstellt.

ORIGINAL.,. !ΝοΓϋΟΓΕΓ».

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_6 - 100-j

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol herstellt.

8. Neue a-Alkyl-o-oxybenzylamin-Derivate, die im Phenylring durch ein oder höchstens zwei Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 substituiert sind, wobei das bzw. die Halogenatom(e) in meta-

5 Stellung zum Aininoalkylrest steht (en), und ihre Salze,

9. Neue Verbindungen der Formel I, worin R, bis R^, Z und W die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, und deren 0- und/oder N-Acyl-Derivate, sowie deren Salze.

10 1O. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 8 definierten Verbindungen bzw, ihre physiologisch verträglichen Salze

enthalten»

11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekenn-15 zeichnet, dass sie die Formel Ipa aufweisen, worin

'λ,, R₂, Z^ und W^pa die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, und deren Salze.

12. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch

gekennzeichnet, dass sie die Formol Ipb ciuf weisen, worin R, , R₂, Z^p und W^p die im Anspruch 4 angege bene Bedeutung besitzen, und deren Salze.

13. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel lpe aufweisen, worin R,, R„, Z^pc und W^pc die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, und deren Salze.

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14. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel Ipd aufweisen, worin R,, R₂, R^ , Z^p und W^p die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen, und deren Salze.

15. Das 2-(1-Aminoäthyl)-4,6-dibromphenol und seine Salze.

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