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Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitro-
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benzothiophen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen sowie bei der Herstellung benutzte Zwischenprodukte
und deren Herstellung.
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Die deutsche Patentanmeldung P 33 11 349.4 beschreibt 7,8,9,10-Tetrahydrothieno/3,2-e7-pyrido/4,3-b7-indole,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen
stellt ein Schlüsselprodukt bei der Synthese von 1-Methyl-9-ethyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrothienol3,2-e7-pyridoz4,3-b7-indol
dar.
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Die Synthese des 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophens in der erwähnten
Patentanmeldung bereitet insbesondere bei der Herstellung größerer Substanzmengen
einige Schwierigkeiten. So verlangt die Umsetzung von 1,1-Dimethyl-3- (3-methyl-5-nitrobenzothiophen-7-yl)
-triazen mit Flußsäure zum 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen den Einsatz von
Spezialapparaturen. Die Diazotierung des 3-Methyl-5-nitro-7-aminobenzothiophens
bedarf des Ein-
satzes von Nitrosylschwefelsäure in konzentrierter
Schwefelsäure und führt dadurch zu einem beträchtlichen Anfall von anorganischen
Salzen bei der Triazenbildung; ferner ist eine säulenchromatographische Reinigung
erforderlich. Die Reduktion von 3-Methyl-5,7-dinitrobenzothiophen mit Ammoniumsulfid
führt zwar überwiegend zum gewünschten 3-Methyl-5-nitro-7-aminobenzothiophen, jedoch
ist auch hier eine säulenchromatographische Reinigung erforderlich.
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Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen, welches die genannten Schwierigkeiten
umgeht.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen,
das darin besteht, daß man a) 2-Fluoranilin (II) nach bekannten Herstellungsverfahren
in 7-Fluorisatin (III) überführt, b) 7-Fluorisatin (III) nitriert und anschließend
zur 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) oxidiert, c) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure
(IV) diazotiert und mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid zur 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure
(V) umsetzt,
d) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) mit Thionylchlorid
zu dem entsprechenden Säurechlorid (VI) umsetzt e) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid
(VI) mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester zum (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)
-malonsäurediethylester (VII) umsetzt, f) (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester
(VII) mit Propionsäure in Gegenwart von Schwefelsäure zum 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon
(VIII) umsetzt, g) 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) mit Mercaptoessigsäure
in (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio) essigsäure (IX) überführt und h) letztere
zum 3-(Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I) cyclisiert.
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Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auf das folgende
Formelschema verwiesen: 1. Stufe:
2. Stufe
3. Stufe
4. Stufe n
5. Stufe
6. Stufe
7. Stufe
Die Herstellung der bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Schritte (2) bis
(6) erfolgt nach an sich bekannten Methoden; die Kombination der Verfahrensschritte
(1) bis (7) stellt jedoch einen wesentlichen Fortschritt bei der Herstellung von
3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen dar.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in der R1 eine Carboxylgruppe oder gegebenenfalls substituiertes Carbonyalkyl bedeutet
und R2 für Halogen, eine Aminogruppe oder eine Thioalkylcarboxylgruppe steht
insbesondere
die Verbindungen 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (in), 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure
(V), deren Halogenide (z.B. VI), (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)-malonsäurediethylester
(VII), 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) und (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio)essigsäure
(IX) sind neu und ebenso wie ihre Herstellungsverfahren Gegenstand der Erfindung.
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Die einzelnen Syntheseschritte für die im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren
eingesetzten Zwischenprodukte werden im folgenden näher erläutert.
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1. Stufe: 7-Fluorisatin (III) ist bekannt. Die Herstellung erfolgt
aus in technischen Mengen verfügbarem 2-Fluoranilin (II).
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(Vgl.: S.J. Holt und P.W. Sadler, Proc. Roy. Soc. (London) 148 B,
481-494 (1958); R.R. Smolders et al., Ing. Chim.
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(Brussels) 1982, 64(303), 3-6).
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2. Stufe: 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV). Die Herstellung erfolgt
in an sich bekannter Weise durch Nitrierung von 7-Fluorisatin und Oxidation mit
Wasserstoffperoxid.
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Die Nitrierung erfolgt bevorzugt mit 100 %iger Salpetersäure in konzentrierter
Schwefelsäure.
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Es können aber auch andere Nitriermittel wie Alkalinitrate, gemischte
Anhydride der Salpetersäure oder Salpetersäureester oder andere Lösungsmittel wie
Eisessig oder chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet
werden. Die
Reaktionstemperaturen können variiert werden.
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Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -200 und 400,
vorzugsweise bei 00.
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(Vgl.: W.C. Sumpter und W.F. Jones, J. Amer. Chem.
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Soc. 65, 1802 (1943)).
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3. Stufe: 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V). Die Herstellung
erfolgt in an sich bekannter Weise durch Diazotierung der entsprechenden Anthranilsäure
und Umsetzung mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid.
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Die Diazotierung erfolgt vorzugsweise mit Natriumnitrit in wäßriger
Salzsäure. Es können aber auch andere Reagenzien wie Nitrosylschwefelsäure oder
Alkylnitrite oder Lösungsmittel wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure oder
Eisessig oder Gemische hieraus verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können
hierbei von -5° bis 300 variiert werden. Der Austausch der Diazoniumgruppe gegen
Chlor erfolgt mit wäßriger Salzsäure in Gegenwart von Kupfer-Katalysatoren. Bevorzugter
Katalysator ist Kupfer(I)-chlorid.
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(Vgl.: Houben-Weyl, Bd. V/3, S. 846 ff (1962)).
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4. Stufe: (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylester (VII).
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Er kann in an sich bekannter Weise aus der entsprechenden Benzoesäure
über das Säurechlorid (VI) erhalten werden.
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Die Bildung des Säurechlorids erfolgt durch Umsetzung mit anorganischen
Säurechloriden wie Thionylchlorid,
Phosphor(V)-chlorid oder Phosphor(III)-chlorid.
Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder chlorierten
Kohlenwasserstoffen oder auch in überschüssigem Chlorierungsmittel bei Temperaturen
zwischen 200 und 1000 durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Thionylchlorid
bei Rückflußtemperatur.
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Zur Umsetzung des Säurechlorids mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester
eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel; besonders bevorzugt
wird Toluol.
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(Vgl: A.P.G. Kieboom, Synthesis 1975, 327; S.R. Alpha, J. Org. Chem.
38, 3136 (1973)).
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5. Stufe: 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (III).
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Seine Darstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung
des (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylesters mit Propionsäure und
Schwefelsäure.
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Acylierte Malonester lassen sich durch Verseifung und Decarboxylierung
in Methylketone überführen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind hierbei das Erwärmen
in Propionsäure in Gegenwart katalytischer Mengen konzentrierter Schwefelsäure bis
zur beendeten CO2-Entwicklung.
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(Vgl.: N.B. Chapman et al., J. Chem. Soc. (C) 1968, 518; Houben-Weyl,
Bd. VII/2, S. 1338 ff (1976)).
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6. Stufe: (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure (IX) Sie
kann in an sich bekannter Weise durch Reaktion von 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon
mit Mercaptoessigsäure erhalten werden.
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Die Reaktion wird in Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmitteln (z.B. Alkohole oder niedere Ketone) in Gegenwart von Alkali (z.B.
Alkalibicarbonate, -carbonate, -hydroxide oder tert. Aminen) durchgeführt.
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Bevorzugt wird die Verwendung von Natriumhydrogencarbonat in wäßrigem
Isopropanol. Die Reaktionstemperaturen können von 200 bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels variiert werden; bevorzugt werden 450 bis 500.
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(Vgl.: A. Ricci und N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome) 45, 172 (1955);
C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 47, 705 (1957); S. Middleton, Austr. J. Chem. 12,
218 (1959)).
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7. Stufe: Die Cyclisierung der (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure
zum 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I) erfolgt in Gegenwart von Carbonsäuren
als Kondensationsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen
Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 500 und 2000.
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Die Verwendung von Propionsäure hat sich als besonders vorteilhaft
erwiesen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt hierbei im Bereich von 1100 bis
1500.
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(Vgl.: DE-OS 3 031 738).
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Die vorliegende Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert
werden: Beispiel 1
a) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (aus 7-Fluorisatin) 33,0 g 7-Fluorisatin (0,2 Mol)
werden in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Unter Kühlung werden bei 0°
innerhalb von 20 Minuten 8,3 ml 100 %ige Salpetersäure zugetropft. Es wird 30 Minuten
bei 0° nachgerührt. Darauf wird der Ansatz auf 400 g Eis gegeben und bei 20 bis
300 mit 45 %iger Natronlauge alkalisch gestellt. Bei 20e werden innerhalb von 10
Minuten 30 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugetropft.
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Man läßt noch 30 Minuten nachrühren und fällt das Produkt mit konzentrierter
Salzsäure bis pH 2 aus.
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Es wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei
500 getrocknet.
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Ausbeute: 34,5 g ^ 86,3 % der Theorie Fp.: 243 bis 2460 (Zers.) b)
3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (aus N-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetamid ohne
Isolierung des 7-Fluorisations)
d) N- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxy-iminoacetamid
Eine Mischung aus 400 ml Wasser, 110 g wasserfreiem Natriumsulfat und 10,7 g (0,154
Mol) Hydroxylaminhydrochlorid wird auf 850 erwärmt. Während 60 Minuten läßt man
bei 850 eine Lösung aus 24,8 g (0,15 Mol) Chloralhydrat, 15,6 g (0,14 Mol) 2-Fluoranilin
und 12 ml konz. Salzsäure in 50 ml Wasser zutropfen. Man rührt 60 Minuten bei 850
nach und kühlt auf 300 ab.
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Der Ansatz wird mit 200 ml Dichlormethan ausgerührt.
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Die organische Phase wird abgetrennt, mit 70 ml Wasser versetzt und
mit Natronlauge auf pH 12 gestellt. Nach 30-minütigem Rühren stellt man mit verdünnter
Salzsäure auf pH 10,5. Die wäßrige Phase wird sauber abgetrennt und das Produkt
bei 200 - 25° durch Zugabe von Salzsäure bis pH 7 ausgefällt. Es wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet.
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Ausbeute 15,5 g - 60,8 % d. Th.
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Fp.: 113 - 1150.
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B) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure In 150 ml konzentrierter Schwefelsäure
werden in 20 Minuten bei 80 - 850 50 g (0,274 Mol) N-(2-Fluor-
phenyl)-2-hydroxy-iminoacetamid
eingetragen. Darauf wird noch 40 Minuten bei 80 - 850 nachgerührt. Der Ansatz wird
auf 0° abgekühlt. Während 30 Minuten werden bei 0° 13 ml 100 %ige Salpetersäure
zugetropft und noch 30 Minuten bei 0° nachgerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen
und mit Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Nach Zugabe von 50 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid
wird 30 Minuten bei 200 gerührt.
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Darauf wird das Produkt durch Zugabe von Salzsäure bis pH 2 ausgefällt,
abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und i. V. bei 500 getrocknet.
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Ausbeute: 31,8 g - 58,0 % d.Th.
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Fp.: 237 - 2390 (Zers.) Beispiel 2
3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure Zu einer Suspension von 20,0 g 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure
(0,1 Mol) in 100 ml konzentrierter Salzsäure tropft man bei -100 eine Lösung aus
6,9 g Natriumnitrit (0,1 Mol)
und 20 ml Wasser. Während 1 Stunde
läßt man von -10° auf 200 erwärmen und rührt eine weitere Stunde bei 200 nach.
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Die erhaltene Suspension wird bei 200 zu einer Mischung aus 13 g Kupfer(I)-chlorid
und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei die Temperatur auf 45" ansteigt.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird auf 700 erwärmt und darauf auf Raumtemperatur
abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge dreimal mit je 150
ml Diisopropylether extrahiert. Der Niederschlag wird in den vereinigten Etherauszügen
gelöst und über Kieselgel filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum
wird der Rückstand mit 50 ml Petrolether (40/60) kristallisiert, abgesaugt und im
Vakuum bei 500 getrocknet.
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Ausbeute: 18,5 g = 83,1 % der Theorie Fp.: 147 bis 1480 Beispiel 3
(3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzool)malonsäurediethylester 40,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure
(0,18 Mol) werden in 120 ml Thionylchlorid mit 1 ml Dimethylformamid
bis
zur beendeten Gasentwicklung unter Rückfluß erwärmt (ca. 2 Stunden). Das überschüssige
Thionylchlorid wird abdestilliert und das gebildete Säurechlorid im Vakuum destilliert.
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Ausbeute: 40,0 g - 93,0 % der Theorie Kp.: 98 bis 101°/0,1 Torr Zu
einer Lösung von 0,25 Mol Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester in 140 ml absolutem
Toluol tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 40,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid
(0,168 Mol) in 190 ml absolutem Toluol' rührt 15 Minuten nach und gibt den Ansatz
auf eine Mischung aus 170 g Eis und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und das Toluol unter Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von 100 ml Petrolether (40/60) zur
Kristallisation gebracht. Es wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum
bei Raumtemperatur getrocknet.
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Ausbeute: 47,7 g - 78,5 % der Theorie Fp.: 590 Beispiel 4
3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon 47,7 g (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylester
(0,132 Mol) werden in 55 ml Propionsäure unter Zusatz von 0,5 ml konzentrierter
Schwefelsäure 2,0 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die
Propionsäure unter Vakuum bis 1000 Innentemperatur abdestilliert. Der Rückstand
wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und über eine
Al203-Schicht filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand durch Zugabe von 100 ml Petrolether (40/60) zur Kristallisation gebracht.
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Es wird abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und im Vakuum bei
300 getrocknet.
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Ausbeute: 25,2 g =A 87,8 % der Theorie, Fp.: 670.
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Beispiel 5
(2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure 25,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon
(0,115 Mol) und 21,0 g Natriumhydrogencarbonat (0,25 Mol) werden in einer Mischung
aus 90 ml Isopropanol und 30 ml Wasser suspendiert. Innerhalb von 10 Minuten werden
bei 45 bis 500 11,1 g frisch destillierte Mercaptoessigsäure (0,12 Mol) zugetropft
und der Ansatz noch 1 Stunde
bei dieser Temperatur nachgerührt.
Nach Verdünnen mit 250 ml Eiswasser wird das Produkt durch Zutropfen von 20 ml konzentrierter
Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet.
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Ausbeute: 29,0 g - 92,3 % der Theorie, Afp. : 110 bis 1150.
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Beispiel 6
3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen 10,0 g (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure
(0,0366 Mol) werden in 40 ml Propionsäure bis zur beendeten CO2-Entwicklung (ca.
1,5 Stunden) unter Rückfluß erwärmt, Anschließend wird die Propionsäure unter Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und über Kieselgel
filtriert. Darauf wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der verbleibende
Rückstand aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Isopropanol
gewaschen und im Vakuum bei 450 getrocknet.
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Ausbeute: 5,1 g - 66,0 % der Theorie, Fp.: 1110.
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Das erfindungsgemäß hergestellte 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen
dient zur Herstellung von 7,8,9,10-Tetrahydrothieno 3,2-e7pyrido 4,3-b7indolen der
allgemeinen Formel (XI)
in der R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
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Die neuen substituierten 7,8,9,10-Tetrahydrothieno-/3,2-e/pyrido t4,3-b7indol-Derivate
der Formel (XI), die nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zeigen ein
besseres zentralnervöses Wirkungsspektrum, insbesondere auch eine bessere therapeutisch
nutzbare in-vivo-Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten und in
der Europäischen Patentschrift 12 347 beschriebenen Verbindungen. Die Verbindungen
der Formel (XI) sowie ihre pharmazeutische Verwendung stellt somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
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Die Verbindungen der Formel (XI) lassen sich zu pharmazeutischen Zubereitungen,
die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine
oder mehrere der Verbindungen (IX) oder deren Salze enthalten, verarbeiten.
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Zu sochen Zubereitungen gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
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Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder
1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise
die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich
einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis
entspricht.
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Unter nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen
genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B.
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Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure,
(b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-
Agar,
Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und
(f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindunge, (g) Netzmittel,
z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Betonit,
und (i) Gleitmittel, z.B. Talku, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Sxoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen, gegebenenfalls Opalisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
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Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler und
Emulgator, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid,
Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und
Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und -sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-g der Gesamtmischung, vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
Verbindungen der Formel (XI) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Die Wirkstoffe der Formel (XI) oder die pharmazeutischen Zubereitungen
können oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere
oral und intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die
Wirkstoffe bei parenteraler (i.v. oder i.m.) Applikation in Mengen von etwa 0,01
bis etwa 10, vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei
oraler Applikation in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 10
mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur
Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 30, insbesondere
0,03 bis 3 mg/kg Körpergewicht.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen,
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zu-
bereitung
und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb
welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen
Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung
der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe
kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Die Wirkstoffe der Formel (XI) können auch als Arzneimittel vorliegen,
die neben Verbindungen der Formel (XI) noch weitere Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise
seien genannt: B-Rezeptorenblocker, Parasympathikolytika, Anxiolytika, Neuroleptika,
Hypnotika und Tranquilizer.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) soll an folgenden
Beispielen erläutert werden.
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Beispiel 7
1-Methyl-9-ethyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrothieno 3,2-e7-pyrido/4,3-b7ìndol 0,1
Mol 3-Methyl-7-fluor-5-hydrazinobenzothiophenhydrochlorid und 0,11 Mol 1-Ethylpiperidon
löst man in der Kälte in 300 ml Isopropanol. Die Lösung wird zum Sieden gebracht
und in der Hitze innerhalb von 10 Minuten mit 100 ml HCl-gesättigtem Isopropanol
versetzt. Nach 1-stündigem Kochen wird auf OOC abgekühlt und das entstehende Kristallisat
abgesaugt. Zur Reinigung versetzt man das Rohprodukt mit 300 ml 10-%iger Natronlauge,
nimmt die Base in Methylenchlorid auf und trocknet die organische Phase nach dem
Waschen mit Wasser über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels
wird die Base aus Isopropylether kristallin erhalten.
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Ausbeute: 75 % der Theorie; Fp. 182 - 183"C nach Umkristallisieren
aus Essigsäureethylester.
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Lactat: 0,05 Mol Base löst man in 700 ml Aceton und versetzt mit 15
g L(+)-Milchsäure. Farblose Kristalle. Ausbeute: 95 % der Theorie; Fp. 203 -2050C.
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Herstellung der Ausgangsprodukte 3-Methyl-7-fluor-5-hydrazinobenzothiophenhydrochlorid
0,1 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-aminobenzothiophenhydrochlorid werden in 100 ml Wasser
und 100 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und zwischen -5°C und OOC tropfenweise
mit einer Lösung aus 0,11 Mol Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung
wird in ein auf 0°C abgekühltes Gemisch aus 0,21 Mol SnCl2.
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2H O und 200 ml konzentrierter Salzsäure eingetropft.
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2 Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit 60 ml Isopropanol versetzt,
die Kristallmasse abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 88 % der Theorie; Fp. 205 - 2100C (Zers.).
3-Methyl-7-fluor-5-aminobenzothiophenhydrochlorid
(Verfahren a) 0,01 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen werden in 300 ml Methanol
in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle bei 250C hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom
Katalysator engt man das Filtrat auf ca. 100 ml ein, fügt eine Ether-HCl-Lösung
hinzu und saugt das Hydrochlorid ab.
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Ausbeute: 92 % der Theorie; Fp. 273 - 2750C (Zers.).
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(Verfahren b) 0,09 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen werden
in 220 ml Methanol zusammen mit 2 g Palladiumkohle zum Sieden erhitzt. Anschließend
werden 0,35 Mol Hydrazinhydrat innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 2-stündigem
Kochen wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Ether gelöst und
mit Wasser gewaschen. Aus der Etherlösung wird das Hydrochlorid gefällt.
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Ausbeute: 97 % der Theorie; Fp. 273 - 275"C (Zers.).
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3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen
(Beschreibung der erfindungsgemäßen Herstellung siehe oben.)