DE3406997A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methyl-7-fluor-5-nitro-benzothiophen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-methyl-7-fluor-5-nitro-benzothiophen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitro-
  • benzothiophen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen sowie bei der Herstellung benutzte Zwischenprodukte und deren Herstellung.
  • Die deutsche Patentanmeldung P 33 11 349.4 beschreibt 7,8,9,10-Tetrahydrothieno/3,2-e7-pyrido/4,3-b7-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen stellt ein Schlüsselprodukt bei der Synthese von 1-Methyl-9-ethyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrothienol3,2-e7-pyridoz4,3-b7-indol dar.
  • Die Synthese des 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophens in der erwähnten Patentanmeldung bereitet insbesondere bei der Herstellung größerer Substanzmengen einige Schwierigkeiten. So verlangt die Umsetzung von 1,1-Dimethyl-3- (3-methyl-5-nitrobenzothiophen-7-yl) -triazen mit Flußsäure zum 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen den Einsatz von Spezialapparaturen. Die Diazotierung des 3-Methyl-5-nitro-7-aminobenzothiophens bedarf des Ein- satzes von Nitrosylschwefelsäure in konzentrierter Schwefelsäure und führt dadurch zu einem beträchtlichen Anfall von anorganischen Salzen bei der Triazenbildung; ferner ist eine säulenchromatographische Reinigung erforderlich. Die Reduktion von 3-Methyl-5,7-dinitrobenzothiophen mit Ammoniumsulfid führt zwar überwiegend zum gewünschten 3-Methyl-5-nitro-7-aminobenzothiophen, jedoch ist auch hier eine säulenchromatographische Reinigung erforderlich.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen, welches die genannten Schwierigkeiten umgeht.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen, das darin besteht, daß man a) 2-Fluoranilin (II) nach bekannten Herstellungsverfahren in 7-Fluorisatin (III) überführt, b) 7-Fluorisatin (III) nitriert und anschließend zur 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) oxidiert, c) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) diazotiert und mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid zur 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) umsetzt, d) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid (VI) umsetzt e) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid (VI) mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester zum (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester (VII) umsetzt, f) (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester (VII) mit Propionsäure in Gegenwart von Schwefelsäure zum 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) umsetzt, g) 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) mit Mercaptoessigsäure in (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio) essigsäure (IX) überführt und h) letztere zum 3-(Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I) cyclisiert.
  • Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auf das folgende Formelschema verwiesen: 1. Stufe: 2. Stufe 3. Stufe 4. Stufe n 5. Stufe 6. Stufe 7. Stufe Die Herstellung der bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Schritte (2) bis (6) erfolgt nach an sich bekannten Methoden; die Kombination der Verfahrensschritte (1) bis (7) stellt jedoch einen wesentlichen Fortschritt bei der Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen dar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in der R1 eine Carboxylgruppe oder gegebenenfalls substituiertes Carbonyalkyl bedeutet und R2 für Halogen, eine Aminogruppe oder eine Thioalkylcarboxylgruppe steht insbesondere die Verbindungen 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (in), 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V), deren Halogenide (z.B. VI), (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)-malonsäurediethylester (VII), 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) und (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio)essigsäure (IX) sind neu und ebenso wie ihre Herstellungsverfahren Gegenstand der Erfindung.
  • Die einzelnen Syntheseschritte für die im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren eingesetzten Zwischenprodukte werden im folgenden näher erläutert.
  • 1. Stufe: 7-Fluorisatin (III) ist bekannt. Die Herstellung erfolgt aus in technischen Mengen verfügbarem 2-Fluoranilin (II).
  • (Vgl.: S.J. Holt und P.W. Sadler, Proc. Roy. Soc. (London) 148 B, 481-494 (1958); R.R. Smolders et al., Ing. Chim.
  • (Brussels) 1982, 64(303), 3-6).
  • 2. Stufe: 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV). Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Nitrierung von 7-Fluorisatin und Oxidation mit Wasserstoffperoxid.
  • Die Nitrierung erfolgt bevorzugt mit 100 %iger Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure.
  • Es können aber auch andere Nitriermittel wie Alkalinitrate, gemischte Anhydride der Salpetersäure oder Salpetersäureester oder andere Lösungsmittel wie Eisessig oder chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können variiert werden.
  • Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -200 und 400, vorzugsweise bei 00.
  • (Vgl.: W.C. Sumpter und W.F. Jones, J. Amer. Chem.
  • Soc. 65, 1802 (1943)).
  • 3. Stufe: 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V). Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Diazotierung der entsprechenden Anthranilsäure und Umsetzung mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid.
  • Die Diazotierung erfolgt vorzugsweise mit Natriumnitrit in wäßriger Salzsäure. Es können aber auch andere Reagenzien wie Nitrosylschwefelsäure oder Alkylnitrite oder Lösungsmittel wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Eisessig oder Gemische hieraus verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können hierbei von -5° bis 300 variiert werden. Der Austausch der Diazoniumgruppe gegen Chlor erfolgt mit wäßriger Salzsäure in Gegenwart von Kupfer-Katalysatoren. Bevorzugter Katalysator ist Kupfer(I)-chlorid.
  • (Vgl.: Houben-Weyl, Bd. V/3, S. 846 ff (1962)).
  • 4. Stufe: (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylester (VII).
  • Er kann in an sich bekannter Weise aus der entsprechenden Benzoesäure über das Säurechlorid (VI) erhalten werden.
  • Die Bildung des Säurechlorids erfolgt durch Umsetzung mit anorganischen Säurechloriden wie Thionylchlorid, Phosphor(V)-chlorid oder Phosphor(III)-chlorid. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen oder auch in überschüssigem Chlorierungsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 1000 durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur.
  • Zur Umsetzung des Säurechlorids mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel; besonders bevorzugt wird Toluol.
  • (Vgl: A.P.G. Kieboom, Synthesis 1975, 327; S.R. Alpha, J. Org. Chem. 38, 3136 (1973)).
  • 5. Stufe: 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (III).
  • Seine Darstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylesters mit Propionsäure und Schwefelsäure.
  • Acylierte Malonester lassen sich durch Verseifung und Decarboxylierung in Methylketone überführen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind hierbei das Erwärmen in Propionsäure in Gegenwart katalytischer Mengen konzentrierter Schwefelsäure bis zur beendeten CO2-Entwicklung.
  • (Vgl.: N.B. Chapman et al., J. Chem. Soc. (C) 1968, 518; Houben-Weyl, Bd. VII/2, S. 1338 ff (1976)).
  • 6. Stufe: (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure (IX) Sie kann in an sich bekannter Weise durch Reaktion von 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon mit Mercaptoessigsäure erhalten werden.
  • Die Reaktion wird in Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Alkohole oder niedere Ketone) in Gegenwart von Alkali (z.B. Alkalibicarbonate, -carbonate, -hydroxide oder tert. Aminen) durchgeführt.
  • Bevorzugt wird die Verwendung von Natriumhydrogencarbonat in wäßrigem Isopropanol. Die Reaktionstemperaturen können von 200 bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variiert werden; bevorzugt werden 450 bis 500.
  • (Vgl.: A. Ricci und N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome) 45, 172 (1955); C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 47, 705 (1957); S. Middleton, Austr. J. Chem. 12, 218 (1959)).
  • 7. Stufe: Die Cyclisierung der (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure zum 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I) erfolgt in Gegenwart von Carbonsäuren als Kondensationsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 500 und 2000.
  • Die Verwendung von Propionsäure hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt hierbei im Bereich von 1100 bis 1500.
  • (Vgl.: DE-OS 3 031 738).
  • Die vorliegende Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden: Beispiel 1 a) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (aus 7-Fluorisatin) 33,0 g 7-Fluorisatin (0,2 Mol) werden in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Unter Kühlung werden bei 0° innerhalb von 20 Minuten 8,3 ml 100 %ige Salpetersäure zugetropft. Es wird 30 Minuten bei 0° nachgerührt. Darauf wird der Ansatz auf 400 g Eis gegeben und bei 20 bis 300 mit 45 %iger Natronlauge alkalisch gestellt. Bei 20e werden innerhalb von 10 Minuten 30 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugetropft.
  • Man läßt noch 30 Minuten nachrühren und fällt das Produkt mit konzentrierter Salzsäure bis pH 2 aus.
  • Es wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet.
  • Ausbeute: 34,5 g ^ 86,3 % der Theorie Fp.: 243 bis 2460 (Zers.) b) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (aus N-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetamid ohne Isolierung des 7-Fluorisations) d) N- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxy-iminoacetamid Eine Mischung aus 400 ml Wasser, 110 g wasserfreiem Natriumsulfat und 10,7 g (0,154 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid wird auf 850 erwärmt. Während 60 Minuten läßt man bei 850 eine Lösung aus 24,8 g (0,15 Mol) Chloralhydrat, 15,6 g (0,14 Mol) 2-Fluoranilin und 12 ml konz. Salzsäure in 50 ml Wasser zutropfen. Man rührt 60 Minuten bei 850 nach und kühlt auf 300 ab.
  • Der Ansatz wird mit 200 ml Dichlormethan ausgerührt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, mit 70 ml Wasser versetzt und mit Natronlauge auf pH 12 gestellt. Nach 30-minütigem Rühren stellt man mit verdünnter Salzsäure auf pH 10,5. Die wäßrige Phase wird sauber abgetrennt und das Produkt bei 200 - 25° durch Zugabe von Salzsäure bis pH 7 ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet.
  • Ausbeute 15,5 g - 60,8 % d. Th.
  • Fp.: 113 - 1150.
  • B) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure In 150 ml konzentrierter Schwefelsäure werden in 20 Minuten bei 80 - 850 50 g (0,274 Mol) N-(2-Fluor- phenyl)-2-hydroxy-iminoacetamid eingetragen. Darauf wird noch 40 Minuten bei 80 - 850 nachgerührt. Der Ansatz wird auf 0° abgekühlt. Während 30 Minuten werden bei 0° 13 ml 100 %ige Salpetersäure zugetropft und noch 30 Minuten bei 0° nachgerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und mit Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Nach Zugabe von 50 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid wird 30 Minuten bei 200 gerührt.
  • Darauf wird das Produkt durch Zugabe von Salzsäure bis pH 2 ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und i. V. bei 500 getrocknet.
  • Ausbeute: 31,8 g - 58,0 % d.Th.
  • Fp.: 237 - 2390 (Zers.) Beispiel 2 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure Zu einer Suspension von 20,0 g 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (0,1 Mol) in 100 ml konzentrierter Salzsäure tropft man bei -100 eine Lösung aus 6,9 g Natriumnitrit (0,1 Mol) und 20 ml Wasser. Während 1 Stunde läßt man von -10° auf 200 erwärmen und rührt eine weitere Stunde bei 200 nach.
  • Die erhaltene Suspension wird bei 200 zu einer Mischung aus 13 g Kupfer(I)-chlorid und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei die Temperatur auf 45" ansteigt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird auf 700 erwärmt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge dreimal mit je 150 ml Diisopropylether extrahiert. Der Niederschlag wird in den vereinigten Etherauszügen gelöst und über Kieselgel filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 50 ml Petrolether (40/60) kristallisiert, abgesaugt und im Vakuum bei 500 getrocknet.
  • Ausbeute: 18,5 g = 83,1 % der Theorie Fp.: 147 bis 1480 Beispiel 3 (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzool)malonsäurediethylester 40,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (0,18 Mol) werden in 120 ml Thionylchlorid mit 1 ml Dimethylformamid bis zur beendeten Gasentwicklung unter Rückfluß erwärmt (ca. 2 Stunden). Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert und das gebildete Säurechlorid im Vakuum destilliert.
  • Ausbeute: 40,0 g - 93,0 % der Theorie Kp.: 98 bis 101°/0,1 Torr Zu einer Lösung von 0,25 Mol Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester in 140 ml absolutem Toluol tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 40,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid (0,168 Mol) in 190 ml absolutem Toluol' rührt 15 Minuten nach und gibt den Ansatz auf eine Mischung aus 170 g Eis und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und das Toluol unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von 100 ml Petrolether (40/60) zur Kristallisation gebracht. Es wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Ausbeute: 47,7 g - 78,5 % der Theorie Fp.: 590 Beispiel 4 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon 47,7 g (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylester (0,132 Mol) werden in 55 ml Propionsäure unter Zusatz von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 2,0 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Propionsäure unter Vakuum bis 1000 Innentemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und über eine Al203-Schicht filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 100 ml Petrolether (40/60) zur Kristallisation gebracht.
  • Es wird abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und im Vakuum bei 300 getrocknet.
  • Ausbeute: 25,2 g =A 87,8 % der Theorie, Fp.: 670.
  • Beispiel 5 (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure 25,0 g 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (0,115 Mol) und 21,0 g Natriumhydrogencarbonat (0,25 Mol) werden in einer Mischung aus 90 ml Isopropanol und 30 ml Wasser suspendiert. Innerhalb von 10 Minuten werden bei 45 bis 500 11,1 g frisch destillierte Mercaptoessigsäure (0,12 Mol) zugetropft und der Ansatz noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Verdünnen mit 250 ml Eiswasser wird das Produkt durch Zutropfen von 20 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet.
  • Ausbeute: 29,0 g - 92,3 % der Theorie, Afp. : 110 bis 1150.
  • Beispiel 6 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen 10,0 g (2-Acetyl-6-fluor-4-nitro-phenylthio)essigsäure (0,0366 Mol) werden in 40 ml Propionsäure bis zur beendeten CO2-Entwicklung (ca. 1,5 Stunden) unter Rückfluß erwärmt, Anschließend wird die Propionsäure unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und über Kieselgel filtriert. Darauf wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 450 getrocknet.
  • Ausbeute: 5,1 g - 66,0 % der Theorie, Fp.: 1110.
  • Das erfindungsgemäß hergestellte 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen dient zur Herstellung von 7,8,9,10-Tetrahydrothieno 3,2-e7pyrido 4,3-b7indolen der allgemeinen Formel (XI) in der R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
  • Die neuen substituierten 7,8,9,10-Tetrahydrothieno-/3,2-e/pyrido t4,3-b7indol-Derivate der Formel (XI), die nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zeigen ein besseres zentralnervöses Wirkungsspektrum, insbesondere auch eine bessere therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten und in der Europäischen Patentschrift 12 347 beschriebenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (XI) sowie ihre pharmazeutische Verwendung stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) lassen sich zu pharmazeutischen Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere der Verbindungen (IX) oder deren Salze enthalten, verarbeiten.
  • Zu sochen Zubereitungen gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
  • Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B.
  • Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar- Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindunge, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Betonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talku, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Sxoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opalisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
  • Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgator, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-g der Gesamtmischung, vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (XI) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Die Wirkstoffe der Formel (XI) oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere oral und intravenös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (i.v. oder i.m.) Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 30, insbesondere 0,03 bis 3 mg/kg Körpergewicht.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zu- bereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Die Wirkstoffe der Formel (XI) können auch als Arzneimittel vorliegen, die neben Verbindungen der Formel (XI) noch weitere Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise seien genannt: B-Rezeptorenblocker, Parasympathikolytika, Anxiolytika, Neuroleptika, Hypnotika und Tranquilizer.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) soll an folgenden Beispielen erläutert werden.
  • Beispiel 7 1-Methyl-9-ethyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrothieno 3,2-e7-pyrido/4,3-b7ìndol 0,1 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-hydrazinobenzothiophenhydrochlorid und 0,11 Mol 1-Ethylpiperidon löst man in der Kälte in 300 ml Isopropanol. Die Lösung wird zum Sieden gebracht und in der Hitze innerhalb von 10 Minuten mit 100 ml HCl-gesättigtem Isopropanol versetzt. Nach 1-stündigem Kochen wird auf OOC abgekühlt und das entstehende Kristallisat abgesaugt. Zur Reinigung versetzt man das Rohprodukt mit 300 ml 10-%iger Natronlauge, nimmt die Base in Methylenchlorid auf und trocknet die organische Phase nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Base aus Isopropylether kristallin erhalten.
  • Ausbeute: 75 % der Theorie; Fp. 182 - 183"C nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester.
  • Lactat: 0,05 Mol Base löst man in 700 ml Aceton und versetzt mit 15 g L(+)-Milchsäure. Farblose Kristalle. Ausbeute: 95 % der Theorie; Fp. 203 -2050C.
  • Herstellung der Ausgangsprodukte 3-Methyl-7-fluor-5-hydrazinobenzothiophenhydrochlorid 0,1 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-aminobenzothiophenhydrochlorid werden in 100 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und zwischen -5°C und OOC tropfenweise mit einer Lösung aus 0,11 Mol Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird in ein auf 0°C abgekühltes Gemisch aus 0,21 Mol SnCl2.
  • 2H O und 200 ml konzentrierter Salzsäure eingetropft.
  • 2 Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit 60 ml Isopropanol versetzt, die Kristallmasse abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 88 % der Theorie; Fp. 205 - 2100C (Zers.). 3-Methyl-7-fluor-5-aminobenzothiophenhydrochlorid (Verfahren a) 0,01 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen werden in 300 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle bei 250C hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator engt man das Filtrat auf ca. 100 ml ein, fügt eine Ether-HCl-Lösung hinzu und saugt das Hydrochlorid ab.
  • Ausbeute: 92 % der Theorie; Fp. 273 - 2750C (Zers.).
  • (Verfahren b) 0,09 Mol 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen werden in 220 ml Methanol zusammen mit 2 g Palladiumkohle zum Sieden erhitzt. Anschließend werden 0,35 Mol Hydrazinhydrat innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 2-stündigem Kochen wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Aus der Etherlösung wird das Hydrochlorid gefällt.
  • Ausbeute: 97 % der Theorie; Fp. 273 - 275"C (Zers.).
  • 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (Beschreibung der erfindungsgemäßen Herstellung siehe oben.)

Claims (15)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I), dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2-Fluoranilin (II) nach bekannten Herstellungsverfahren in 7-Fluorisatin (III) überführt, b) 7-Fluorisatin (III) nitriert und anschließend zur 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) oxidiert, c) 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) diazotiert und mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid zur 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) umsetzt, d) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid (VI) umsetzt, e) 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid (VI) mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester zum (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester (VII) umsetzt, f) (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester (VII) mit Propionsäure in Gegenwart von Schwefelsäure zum 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) umsetzt, g) 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) mit Mercaptoessigsäure in (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio)essigsäure (IX) überführt und h) letztere zum 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen (I) cyclisiert.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Fluorisatin (III) in Schwefelsäure löst, mit Salpetersäure nitriert und mit einem Oxidationsmittel oxidiert.
  3. 3. 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV).
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Fluor-5-nitroanthranilsäure (IV) diazotiert und mit Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid umsetzt.
  5. 5. 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V).
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäurechlorid (VI), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (V) mit Thionylchlorid oder einem anderen geeigneten Chlorid umsetzt.
  7. 7. 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäurechlorid (VI).
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)-malonsäurediethylester (VIII), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoesäurechlorid (VI) mit Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester umsetzt.
  9. 9. (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl) -malonsäurediethylester (VII).
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII), dadurch gekennzeichnet, daß man (3-Fluor-2-chlor-5-nitrobenzoyl)malonsäurediethylester (VII) mit Propionsäure in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt.
  11. 11. 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII).
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio)essigsäure (IX), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Fluor-2-chlor-5-nitroacetophenon (VIII) mit Mercaptoessigsäure umsetzt.
  13. 13. (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenylthio)essigsäure (IX).
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-fluor-5-nitrobenzothiophen, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Acetyl-6-fluor-4-nitrophenthio) essigsäure (IX) cyclisiert.
  15. 15. Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in der eine Carboxylgruppe oder gegebenenfalls substituiertes Carbonyalkyl bedeutet und R2 für Halogen, eine Aminogruppe oder eine Thioalkylcarboxygruppe steht.
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