DE2234802A1 - Substituierte phenylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte phenylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2234802A1
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acid
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Ray Ward Fuller
Kenneth Lee Hauser
Bryan Barnet Molloy
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Eli Lilly and Co
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. F. VOITHENLEITNER 8 MÜNCHEN 40
SCHIEISSHEIMER STR.299-TEL 3592201/205
X-3529
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Substituierte Pheny!verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Phenylverbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder Halogen,
R Wasserstoff oder Fluor,
2
R die Gruppe
R3 O CH3
-CH-NH2 , -C-CH3 oder -CH-NH-CHO ,
worin R Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt,
sowie die mit nicht-toxischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen,
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:
(1) umsetzung einer alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-essigsäure mit einem entsprechenden Methylmetallsalz unter Bildung eines alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-acetons;
(2) Umsetzung eines alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-acetons mit Formamid und Ameisensäure unter Bildung eines ß-R -ß-fluor-ß-(R-phenyl)-alpha-methyläthylamins;
(3) Umsetzung eines alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-acetons mit Formamid unter Bildung eines ß-R -ßfluor-ß-(R-phenyl)-alpha-methyl-N-formyläthylamins;
(4) überführen des N-Formyläthylamins von Stufe (3) mit einer Säure in die Äthylaminverbindung von Stufe (2) ;
(5) Reduktion eines ß-R1-ß-fluor-ß-(R-phenyl)-alphamethyläthylazids mit Natriumborhydrid zu der Äthylaminverbindung von Stufe (2);
(6) Überführung der Äthylaminverbindungen von Stufe (2) in ihre Salze mit nicht-toxischen Säuren.
ß-Phenyl-alpha-methyläthylamin und ß-Phenyl-alpha,alphadimethyläthylamin, die unter den Bezeichnungen Amphetamin bzw. Phentermine bekannt sind, sind starke auf das Zentralnervensystem (CNS) wirkende Stimulantien sowie Sympathomimetica, die auf die alpha- und die ß-Rezeptoren wirken. Ihre Pharmakologie ist allgemein bekannt, da sich beide
20 9 886/1390
Arzneimittel bereits seit über 2O Jahren auf dem Markt befinden. Ferner sind verschiedene chlorierte Amphetamine bekannt (vergleiche französisches Patent BS M 3780 und die GB-PS 916 789), ß-Chlor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin ist als Zwischenprodukt in chemischen Synthesen eingesetzt worden (vergleiche Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 292-293) und wurde ferner in Verbindung mit Untersuchungen über die Aziridinbildung hergestellt (vergleiche Tetrahedron Letters 24,5677, 1968). Goodman und Gilman haben angegeben, daß ß-Phenyl-ß-hydroxy-alpha-methyläthylamin ein auf alpha-Rezeptorstellen wirkendes Sympathomimeticum ist, das sich als Mittel gegen Nasalkongestionen eignet.
Zu den Säureadditionssalzen gehören Salze, die sich von nicht-toxischeri anorganischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure und Phosphor-, säure sowie von nicht-toxischen organischen Säuren ableiten, wie Essigsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 2,4-Dinitrobenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Naphthoesäure und p-Toluolsulfonsäure. Die in ■ Verbindung mit der obigen Formel gebrauchte Bezeichnung "Halogen" umfaßt Chlor, Brom und Fluor.
Die monofluorierten Verbindungen der oben angegebenen Struktur (diejenigen, für die R Wasserstoff bedeutet) haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können deshalb als zwei optisch aktive Paare oder Racemate vorliegen, die im allgemeinen als Erythro- und Threo-Paare bezeichnet werden. Alle derartige Isomere werden von der oben angegebenen Formel mit umfaßt»
Die difluorierten Verbindungen der oben angegebenen Formel werden durch Dichlorieren eines Phenylacetonitrils mit Sulfurylchlorid, Ersatz der Chloratome durch Fluoratome
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unter Verwendung von Antimontrifluorid und Hydrolyse des Nitrils zu einer Säure, alpha,alpha-Difluorpheny!essigsäure oder alpha,alpha-Difluor-(4-chlorphenyl)-essigsäure, anschließende Umsetzung der Säuren mit Methyllithium und Behandlung des so erhaltenen entsprechenden Difluorphenylacetons mit Formamid und Ameisensäure in einer Leuckart-Reaktion unter Bildung der gewünschten Amine hergestellt, alpha,alpha-Difluorphenylessigsäure und das entsprechende 4-Chlorderivat können auch durch Umsetzung von Schwefeltetrafluorid mit einem Phenylglyoxylsäureester und anschließende Hydrolyse des gebildeten Esters hergestellt werden.
Alternativ kann alpha-Brompropiophenon mit Schwefeltetrafluorid zu der entsprechenden Difluorbromverbindung ungesetzt werden, die bei der Behandlung mit Natriumazid ein β,β-Difluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylazid liefert, dessen Reduktion mit Natriumborhydrid die gewünschten Verbindungen ergibt.
Diejenigen Verbindungen, in deren Formel R Wasserstoff bedeutet, werden aus 1-Pluor-l-phenyl-isopropylbromid hergestellt, das bei der Reaktion mit Natriumazid die entsprechende Azidoverbindung ergibt, die durch Reduktion in der-oben beschriebenen Weise mit Borhydrid in das gewünschte Amin übergeführt wird.
2 Die Verbindungen, in deren Formel R die Gruppe
R3
-C-NH2
CH.,
bedeutet, sind sympathomimetische Amine und wirken sowohl auf die alpha- als auch auf die ß-Rezeptoren ein. Wegen
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ihrer besonderen fluorierten Struktur zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die hinsichtlich ihrer Wirkung dem Amphetamin nahestehen, eine höhere periphere Wirkung und eine geringere CNS-Erregungswirkung als Amphetamine. Die neuen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von peripheren Störungen, zum Beispiel Nasenkongestion, und verursachen eine Lipidmobilisation wie Amphetamin. Sie eignen sich besonders als Anorectica, da sie eine ausgeprägte Appetitverminderung und eine Erhöhung der Lipidmobilisatipn verursachen, ohne eine zentrale Stimulation in dem Grad zu bewirken, der bei Verwendung von Amphetaminen auftritt und ihre am meisten unerwünschte Nebenwirkung darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler Verabreichung wirksam und können in den gleichen pharmazeutischen Formen wie Amphetamine angewandt werden, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Nasensprays und Flüssigkeiten.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher er- * läutert.
Beispiel 1
ß,ß-Difluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin
In einem mit einem Zugabetrichter, Rühreinrichtungen und einem Trockenrohr ausgestatteten 2 Liter-Kolben werden 300 ml Sulfurylchlorid mit 234 g Phenylacetonitril versetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, überschüssiges Sulfurylchlorid wird durch Erwärmen auf 100 0C entfernt. Durch Destillation des Rückstands erhält man das bei der Umsetzung gebildete Dichlorphenylacetonitril,
Kp. = 86 bis 91 0C bei 8 mm Hg. Ausbeute: 322 g.
2 0 9 8 8 & / 133 O
90 g alpha,alpha-Dichlorpheny!acetonitril werden zu 105 g Antimontrifluorid in einem 1 Liter-Kolben gegeben. Die Mischung wird erwärmt, und es wird ein im Bereich von 100 bis 150 0C übergehendes Destillat aufgefangen. Das Destillat wird siebenmal mit 2n wässriger Salzsäure gewaschen und getrocknet. Durch erneute Destillation an einer mit einem Mantel versehenen Vigreaux-Kolonne bei Atmosphärendruck erhält man das alpha,alpha-Difluorpheny1-acetonitril.
Kp. = 147 bis 150 0C.
Ein Gemisch aus 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 g alpha,alpha-Difluorpheny!acetonitril wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Das gebildete alpha,alpha-Difluorpheny!acetamid scheidet sich als kristalline Masse ab und wird durch Filtrieren isoliert. Das so erhaltene Amid wird in 250 ml 10-prozentiger Natronlauge gelöst, und die Mischung wird über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit 2n Schwefelsäure angesäuert, und die so gebildete alpha,-alpha-Difluorphenylessigsäure wird mit Äther aus der sauren Lösung extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand besteht aus alpha,alpha-Difluorphenylessigsäure, die nach wiederholtem Umkristallisieren aus Hexan bei 74 bis 75 0C schmilzt.
Eine Lösung von 1,72 g alpha,alpha-Difluorphenylessigsäure in 25 ml Äther wird in einem mit einem Kühler, einem Trockenrohr, Rückeinrichtungen und einem Zugabetrichter versehenen 100 ml-Kolben nach Kühlen auf eine Temperatur von unter 20 0C aus dem Zugabetrichter mit 13,7 ml einer 5,08-prozentigen Methyllithiumlösung in Äther versetzt. Nach vollständiger
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Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, worauf es etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt wird. 10 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden langsam unter Rühren zugegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als , Rückstand hinterbleibt 1,1-Difluor-l-phenylaceton.
Nach einer modifizierten Leuckart-Reaktion wird eine Mischung aus 1,2 g 1,1-Difluor-l-phenylaceton, 1,28 ml Formamid und 0,8 ml Ameisensäure in einem wie oben beschrieben ausgerüsteten 25 ml-Kolben etwa 20 Stunden auf 160 0C erwärmt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml Äther wird die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 10-prozentiger Natriumcarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers im Vakuum hinterbleibt als Rückstand N-Formyl-ß,ß-difluor-ßphenyl-alpha-methyläthylamin« Dieser Rückstand wird mit 50 ml 10-prozentiger wässriger Salzsäure über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wodurch das Amin entformyliert und in das Hydrochlorid übergeführt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 75 ml 10-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung in der Kälte versetzt, worauf die basische Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit iO-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, worauf die Aminbase durch Zugabe von in Salzsäure in Form ihres iiydroch}.orids. in die wässrige Schicht extrahiert wird. Nach Eindampfen der wässrigen Schicht im Vakuum liinterbleibt ß,ß-Difluor-ß-pheny1-alpha-methyläthylaminhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei etwa 192 bis 194 0C schmilzt.
.209888/1390
Analyse:
ber.: C 52,05; H 5,83; N 6,75; Cl 17,08; F 18,80 gef.: C 51,94; H 5,74; N 6,95; Cl 16,90; P 18,10
β,β-Difluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin als freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Base, zum Beispiel verdünnnter Natronlauge, zu einer wässrigen Lösung des Salzes, Extrahieren der freien Base mit Äther, Abtrennen der Ätherschicht und Verdampfen des Äthers im Vakuum erhalten.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Chlorphenylacetonitril mit Sulfurylchlorid zu alpha,alpha-Dichlor-4-chlorpheny!acetonitril vom Kp = 110 bis 115 0C bei 9 mm Hg umgesetzt. Die Umsetzung der Dichlorverbindung mit Antimontrifluorid führt zum alpha,alpha-Difluor-4-chlorpheny!acetonitril, das durch Destillation isoliert wird. Das Difluornitril wird dann durch Umsetzung mit Schwefelsäure in das Amid übergeführt. Das so erhaltene alpha,alpha-Dif luor-4-chlorphenylacetamid schmilzt bei 166 bis 167 0C. Es wird mit Natriumhydroxid zur alpha,alpha-Difluor-4-chlorpheny!essigsäure hydrolysiert, die nach Umkristallisieren aus Hexan bei 86 bis 88 C schmilzt. Die Umsetzung dieser Säure mit Methyllithium liefert 1,1-Difluor-l-(4-chlor-phenyl)aceton, das durch eine Leuckart-Reaktion in das N-Formy!derivat übergeführt wird. Letzteres ergibt bei Behandlung mit Säure ß,ß-Difluor-ß-(4-chlorphenyl)-alpha-methyläthylamin-hydrochlorid vom F. etwa 233 bis 235 0C,
Analyse:
ber.: C 44,65; H 4,58; N 5,79; Cl 29,29; F 15,70 gef.: C 44,43; H 4,80; N 5,81; Cl 29,10; F 15,88
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•ß,ß-Difluor-ß-(4-chlorphenyl)-alpha-methyläthylamin als freie Base wird wie oben für das entsprechende 4-Pheny!derivat beschrieben, aus dem Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 2 ß-Fluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin
Aus 195 g flüssigem Fluorwasserstoff und 590 ml Äther von -80 0C wird eine Lösung hergestellt, die langsam mit einer zweiten Lösung versetzt wird, die 209 g Pyridin in 520 ml Äther enthält, wodurch sich ein Pyridinfluorwasserstoffsalz bildet. Man läßt die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen und gibt dann 100 g ß-Methylstyrol und 100 g N-Bromacetamid abwechselnd in Anteilen von jeweils 25 g innerhalb von 2 Stunden zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 68Og Natriumcarbonat in 2 Liter Wasser wird mit Äther beschichtet, und diese Mischung wird vorsichtig bis zu der obigen Reaktionsmischung gegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumnitrit in Wasser behandelt. Die wässrige Schicht wird angesäuert und geschüttelt. Dann wird sie abgetrennt, und die Ätherschicht wird mehrere Male mit Wasser und schließlich mit einer 10-prozentigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt. Durch Destillation des Rückstands erhält man l-Phenyl-l-fluor-2-brompropan, das im Bereich von 109 bis 111 0C bei 0,5 mm Hg übergeht.
21,-7 g der vorstehend beschriebenen Bromfluorverbindung werden in 200 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und mit
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einer Lösung von 9,75 g Natriumazid in 50 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Der Hauptteil des DMF wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, und die wässrige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Benzols im Vakuum hinterbleibt als Rückstand das bei der vorstehenden Umsetzung gebildete 1-Fluor-l-phenyl-isopropylazid als gelbe Flüssigkeit.
In einer Lösung von 12,5 g dieses Azids in 250 ml Isopropanol werden 6 g Natriumborhydrid aufgeschlämmt. Nach 24-stündigem Rückflußsieden wird das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit je 200 ml 2n wässriger Salzsäure extrahiert. Durch Eindampfen der sauren wässrigen Schicht erhält man als weiße kristalline Substanz ß-Fluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei etwa 195 bis 196 0C schmilzt.
Analyse:
ber.: C 56,99; H 6,91; N 7,39,- F 10,02; Cl 18,70 gef.: C 56,77,· H 7,07; N 7,21; F 8,52; Cl 18,95
ß-Fluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin in Form der freien Base wird nach der in Beispiel 1 für die Herstellung der entsprechenden Isopropylaminbase beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
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Beispiel 3 β,β-Difluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin - Alternativmethode
Ein Gemisch aus 21,3 g alpha-Brompropiophenon, 43,2 g Schwefeltetrafluorid und 0,5 ml Wasser als Katalysator wird in einem Autoklaven etwa 40 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach Zugabe von Äther wird die ätherische Lösung, die das bei der obigen Umsetzung gebildete l,l~Difluor-l-phenyl-2-brompropan enthält, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand hinterbleiben 22 g eines Öls, das aus 1,1-Difluorl-phenyl-2-brompropan besteht. Eine Mischung aus 11,75 g dieses Öls in 100 ml DMF und 4,88 g Natriumazid in 25 ml Wasser wird 24 Stunden zum Rückflußsieden erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der aus 1,1-Difluor-1-phenylisopropylazid bestehende Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Benzol aufgenommen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zwei weitere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Benzols erhält man 7,8 g des Azids als Öl. Eine Lösung des Azids in 100 ml Isopropylalkohol wird mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt, über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und anschließend abgekühlt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Feststoff, der in einer Mischung aus Eis und 2n Salzsäure aufgenommen wird. Die saure Schicht wird dreimal mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden verworfen. Dann wird die saure Schicht mit 10-prozentiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, worauf das gebildete ß,ß-Difluor-ß-phenylalpha-methyläthylamin dreimal mit Äther extrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 10-prozentiger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann dreimal mit
209888/139G
je 50 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem ß,ß-Difluor-ß-phenyl-alpha-methyläthylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei etwa 186 bis 188 0C schmilzt.
Wach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise kann alpha-Brom-alpha-methylpropiophenon in ß,ß-Difluor-ß-phenylalpha,alpha-dimethyläthylamin übergeführt werden, das als Hydrochlorid isoliert wird.
Beispiel4 Herstellung von Salzen
Andere Salze der freien Basen nach der Erfindung als die Hydrochloride, deren Herstellung in den Beispielen 1 und 2 erläutert wurde, werden durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Äquivalents einer nicht-toxischen Säure ,gleichfalls in Äther, hergestellt. Die so gebildeten Salze, beispielsweise das Sulfat oder Phosphat, sind in Äther unlöslich und können durch Filtrieren gewonnen werden. Stattdessen kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und mit einem Äquivalent der Säure in äthanolischer Lösung versetzen. In diesem Fall werden die gebildeten Salze, da sie im Reaktionsgemisch löslich sind, durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Zu nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhältlichen Salzen gehören auch die Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Acetate, Maleate, Succinate, Tartrate, Citrate, Benzoate und die p-Toluolsulfonate von β,β-Difluor-ß-phenylisopropylamin und den entsrechenden Monofluorderivaten.
2.0 98 8 6 /1390

Claims (9)

a te η tan ä~p r- ü 6 h e
1. Substituierte Pheny Iverb indungen der Formel
R1
wbrin bedeuten:
R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff öder Fluor und
2
R die Gruppe
R3 O I η -C-NH2 , -C-CH3 CH,
Cri3
oder -CH-NH-CHO ,
worin R Wasserstoff oder ein Methylrest ist,
sowie die Salze dieser Verbindungen mit nicht-toxischen Säuren.
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2. Verbindungen nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet,
daß R die Gruppe
R3
-C-NH2
CH3
bedeutet.
3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 ß>ß-öiflüorß-phenyl-alpha-methyläthylamin, ß,B-Di£lüor-ß- (4-chiörpiienyl)-alpha-methyiäthylamin und β,β-Difluor-ß-phehyi-alphamethyläthylamin-hydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R die Gruppe
Il
-C-CH-
und R Fluor bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R die Gruppe
CH3
-CH-NH-CHO
und R Fluor bedeuten.
209386/1390
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der folgenden Stufen anwendet:
(1) Umsetzung einer alpha-R -alpha-fluör-(4-R-phenyl)-essigsäure mit einem Methylmetallsalz zu einem alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-aceton, .
(2) Umsetzung eines alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-acetons mit Formamid und Ameisensäure zu einem ß-R -ß-fluor-ß-(R-phenyl)-älpha-methyläthylamin,
(3) Umsetzung eines alpha-R -alpha-fluor-(4-R-phenyl)-acetons mit Formamid zu einem ß-R -ß-fluor-ß-(R-phenyl)-alpha-methyl-N-formyläthylamin,
(4) Überführung des N-Formyläthylatrdns von Stufe (3) mit einer Säure in die Äthylaminverbindung von Stufe (2),
(5) Umsetzung eines ß-R -ß-fluor-ß-(R-phenyl)-alphamethyläthylazids mit Natriumborhydrid zu dem Äthylamin von Stufe (2),
(6) Überführung der Äthylaminverbindungen von Stufe (2) in ihre Salze mit nicht-toxischen Säuren.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufen 1 oder 3 anwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufen 2, 4, 5 oder 6 anwendet.
9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2 als Wirkstoffe in pharmazeutisch annehmbare Träger enthaltenden Arzneimitteln·
209886/1390 S *
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