DE2731662A1 - 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- und 5-(3-thenoyl)-1,2- dihydro-3h-pyrrolo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrrol-1-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (CA, USA)

5-(2-Furoyl)-, 5-(2-Thenoyl)-, 5-(3-Furoyl)- und 5-(3-ThenoyI)-I,2-dihydro-3K-pyrrolo-[l,2~a]-pyrro1-1-carbon
säurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Pyrrol-1-carbonsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrol-1-carbonsäuren, die in der 5-Stellung durch eine 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, 3-Furoyl- oder 3-1'henoylnruppe substituiert sind und der Formel

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21.6.77.Dr.PB/vw

^Xv-

oder

(A)

.COOH

(B)

entsprechen, und deren einzelne ^SSureisomeren und

d-Säureisomeren und deren pharmazeutisch unbedenkliche* nicht toxische Ester und Salze, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei allfällige Substituenten R in den Verbindungen der Formel A in der 3-, ¹J- oder 5-Stellung des Furan- oder Thiophenrings vorliegen; ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die oben und weiter unten vollständiger beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen mit Ausnahme der

d-Säureisomeren und der Derivate derselben zeigen eine entzündungshemmende, anaigetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur.

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JQ

Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Ester und Salze", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf von unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkylester bzw. auf von pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze.

Typische Alkylestergruppen sind Methyl-,' Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.

Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, AIuminium-, Perri-, Manganisalze und dergl. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht toxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen

harzen
Ionenaustauscher/, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin,

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Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cbolin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze und dergl. Besonders bevorzugte organisehe nicht toxische Basen sind Isopropylainin, Diäthylamin, Aethanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.

Die neuen Verbindungen der Formeln A und B sowie der weiter unten angegebenen Formeln XI und XII liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enantiomorphen) vor, d.h. als d^-Gemische. Jedoch umfasst die vorliegende Vevbindung sowohl die einzelnen optischen Isomeren als auch die &£~Gemische davon.

Wenn die neuen erfindungsgem'issen Verbindungen verwendet werden sollen, um eine physiologische Reaktion hervorzurufen, z.B. eine entzündungshemmende, analgetische" oder antipyretische Wirkung, d.h. wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, besteht eine bevorzugte Untergruppe aus den Verbindungen der Formeln A und B und deren /£-Säureisomeren sowie deren Estern und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel verwendeten Verbindungen umfasst die Verbindungen der Formeln A und die ^-Säureisomeren der Formel A und deinen Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze; diese Untergruppe

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AS

kann in zwei weitere Untergruppen unterteilt werden, die (a) die Verbindungen der Formel A, d.h. die d^-Verbindungen, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und (b) die /^-Säureisomeren der Formel B, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze umfassen.

Die d-Säureisomeren der Formeln A und B und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der d-^-Säuren der Formeln A und B brauchbar, wie weiter unten mehr im einzelnen beschrieben werden wird.

Die neuen erfindungsgemässen d£-Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird:

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NH. I ' CH. I ' CH. I ' OH

(I) (III)

(XII)

(XI)

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COOH

(A)

(X)

\ 1

(XII)

COOH

(B)

worin X, R und R¹ die obigen Bedeutungen haben und R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl oder η-Butyl, bedeutet.

Bei der praktischen Ausführung des oben umrissenen Verfahrens werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet, äquimolare Mengen Aethanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ca. 0 ⁰C bis ca. Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamine der Formel III bildet, das dann, vorzugsweise in situ, unter wasserfreien Bedingungen in einem

geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd behandelt wird, und zwar bei ca, ¹IO bi3 ca. 100 ⁰C während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden. Geeignete Lösungsmittel

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für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyä'than, Chloroform, Dichlormethan und dergl. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur ca. 1 Stunde lang ausgeführt. Der 2-Bromacetaldehyd bzw. 2-Chloracetaldehyd, die als Reagentien dienen, sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäuredihydrat erhalten werden. Um die Verbindungen der Formel IV herzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wässriges Gemisch aus Aethanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäureester der Formel II mit einer Verbindung der Formel:

0
R³-C-CH₂X

worin X Brom oder Chlor bedeutet und Rr eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanon oder l-Brom-2-hexanon, bei ca. ¹IO bis ca. 100 ⁰C während eines Zeitraums von ca. Minuten bis ca. 16 Stunden behandelt. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von

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ca. -10 ⁰C bis ca. Raumtemperatur während ca. einer bis ca. 6 Stunden ausgeführt. Die Reagentien der Formel:

O
R³-C-CH₂X

sind bekannte Verbindungen.

Durch Veresterung der Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d.h. Triäthylamin, Pyridin und dergl., gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von ca. -10 ⁰C bis ca. Raumtemperatur während ca. 10 Minuten bis ca. 2 Stunden erhält man das entsprechende Mesylat der Formel V, das dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur während ca. einer bis ca. 10 Stunden in das entsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel VI übergeführt wird.

Durch Umsetzung der Jodäthylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, werden dann 1,2-üihydro-JH-pyrrolo-fl^-al-pyrrol-l^-dicarbonsäuredimethyl- ester und dessen in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate der Formel VII erhalten. Diese Cyclisierung wird unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter einer Argon- oder Stickstoff atmosphäre, bei Temperaturen in der Grössenordnung von

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ca. 15 bis ca. kO ⁰Z während eines Zeitraums von ca. 15 Minuten bis ca. '» Stunden ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, und zwar ca. 30 Minuten lang, wenn R Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VII können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel V mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei ca. -10 ⁰C bis ca. Raumtemperatur während ca. 30 Minuten bis ca. 2 Stunden erhalten werden.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl., in einem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur während ca. Ί bis ca. 2Ί Stunden liefert die entsprechende freie Disäure der Formel VIII, d.h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ca. 10 Stunden ausgeführt.

Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel VIII wird dann durch Behandlung mit

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einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol und dergl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, um die entsprechende 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon- · säurealkylester-7-carbonsäure der Formel IX zu erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 50 ⁰C ca. 1 bis ca. k Stunden lang ausgeführt.

Die Decarboxylierung der inonoveresterten Verbindungen der Formel IX zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X, den Schlüsselzwischenprodukten im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel IX während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraums auf eine erhöhte Temperatur in der Grössenordnung von ca.

230 bis ca. 280 ⁰C erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann anhand der Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung und anhand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ca. Ί5 bis ca. 90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester und dessen 6-Alkylderivate der Formel X, kann durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel IX kann das Reaktionsprodukt

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der Formel X aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert werden,

Die Kondensation einer Verbindung der Formel X

mit einem Amid der Formel:

CON

t —" "τ

oder

IJ

worin X und R die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester der Formel XI bzw. XII.

Diese Reaktion wird in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ca. 1 bis ca. 72 Stunden unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere ca. 2 bis ca. 10 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wird. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid; verwendet werden.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 1,1 bis 2 molaren Aequivalenten sowohl des gewünschten Amides als auch

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ι ι

von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch ca. 2 bis ca. Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und danach ca. 3 bis ca. 10 molare Aequivalente Natriumacetat hinzugibt, v/orauf man weitere ca. ¹J bis ca. 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.

Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl., Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.

Repräsentative Beispiele von verwendbaren N,N-Dimethylamiden sind:

N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid, N.N-Dimethyl^-methylthiophen^-carboxamid, N,N-Dimethyl-il-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-^-chlorthiophen-2-carboxamid, l^N-Dimethyl-S-chlorthiophen^-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-^I»-methylfuran-2-carboxamid, NjN-Dimethyl-r'l-chlorfuran-S-carboxamid,

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N,N-Dimethyl-5'-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-^-bromfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5'-bromfuran-2-carboxamid, NjN-Dimethylthiophen-J-carboxamid und N,N-Dimethylfuran-5-carboxamid.

Diese Amide können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Thiophen- bzw. Furan-2- oder -3-carbonsäuren hergestellt werden, d.h. durch Ueberführung in die Säurechloride und anschliessende Behandlung mit Dimethyl-

10 amin.

Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe

in einer Verbindung der Formel XI bzw. XII werden die entsprechenden freien Säuren der Formel A bzw. B erhalten. Die Hydrolyse wird in herkömmlicher V/eise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl., in einem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol und dergl., bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur ca.

30 Minuten bis ca. ¹I Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur ca. 2 Stunden lang ausgeführt .

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Die Verbindungen der Formel A und B können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, um
die entsprechenden einzelnen Isomeren zu erhalten. So kann z.B. die Verbindung der Formel A, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer v/eiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterworfen werden:

COOH

(A¹)

Aufspaltung

d-Amphetaminsalz
des Jc-Säureisomeren
der Formel A¹

/"Gemisch von d-Amphetaminsalz des \ d-Säureisomeren der Formel A* und ί d-Amphetaminsalz des /-Säureisome- ^ der Formel A¹

^-Säureisomer der Formel A¹

Eine detailiertere Beschreibung dieser Verfahrensweise ist in Beispiel 10 B-I wiedergegeben.

Die .^-Säureisomeren und d-Säureisomeren der Verbindungen der Formel A und B können aber auch erhalten wer-

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den, indem man auf die diastereomeren a-Phenyläthylester der Verbindungen der Formel A und B die bekannte Methode der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) anwendet und dann eine Säurespaltung ausführt. Somit kann man z.B. die Verbindung der Formel A, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterwerfen:

COOII

(A¹)

mehrere
Stufen

Gemisch aus .^-a-Phenyläthylester des ./-Säureisomeren der Formel A¹ und .^-α-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A*

Trennung unter Anwendung der HPLC

/-Phenyläthylester
des ,/-Säureisomeren
der Formel A^

/-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A^

-Säureisomer
der Formel A^

d-Säureisomer der Formel A^

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Eine detailiertere Beschreibung dieses Verfahrens ist in Beispiel 10 B-2 wiedergegeben.

Die freien Säuren der Formel A und B können nach herkömmlichen Verfahren in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit (a) dem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat. Die ,£-Säure isomeren können nach den obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester übergeführt v/erden.

Die Salzderivate der Verbindungen der Formeln A und B und deren £-Säureisomere werden hergestellt, indem man diese freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Repräsentative pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniak, CaI-ciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganihydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrab- amin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylgluc-

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a*

amin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze und dergl. Die Reaktion wird in V/asser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische inerte, mit V/asser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das anzuwendende Molverhältnis von Verbindungen der Formel A oder B oder deren ^-Säureisomeren zu Base wird so gewählt, dass sich das für ein beliebiges spezielles Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Wenn man z.B. die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formeln A oder B oder der ^-Säureisomeren davon herstellen will, kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens 0,5 molaren Aequivalenten pharmazeutisch unbedenklicher Base behandelt werden, um ein Neutralsalz herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder B oder der .£-Säureisortieren davon hergestellt werden, wird minde— stens 1/3 molares Aequivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet, wenn man ein Neutralsalz zu erzeugen wünscht.

Nach dem bevorzugten Verfahren können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und

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B und der /£-Säureisomeren davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0,5 molaren Aequivalenten Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 100 ⁰C behandelt. Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens 1/3 molarem Aequivalent eines Aluminiumalkoholate, wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtripropylat und dergl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan und dergl., bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 115 ⁰C behandelt. Aehnliche Verfahren können angewandt

werden, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, die für eine leichte Umsetzung nicht genügend löslich sind.

Es versteht sich, dass die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtaifalls mit Hilfe jedes beliebigen geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens

ausgeführt werden kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläuterungen von geeigneten Tren-

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άο

nungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewandt werden .
■ Obgleich die d-Säureisomeren an und für sich nicht als medizinische Mittel verwendet v/erden, können sie gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze übergeführt werden, und zwar nach den für die Ueberführung der y^-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formeln A und B und deren ^-Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Ester und Salze sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Hemmstoffe für die Agglutination, fibrinolytische Mittel und Relaxantien für die glatte Muskulatur. Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.

Diese Verbindungen enthaltenden Mittel sind brauchbar für die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie entzündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und anderer Gewebe, z.B. für die Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zu-

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stände und Gicht, Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eignen sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung dieser Zustände sowie der Entzündung./Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel A bzw. B oder ihrer Λ^-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann nach beliebigen akzeptierten Verabreichungsverfahren für Mittel für die Behandlung von Entzündüngen, Schmerzen oder fiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe derselben erfolgen. Somit kann die Verabreichung z.B. oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Salben oder dergl., vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen. Die Präparate enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Excipiens und einen Wirkstoff der Formel A oder B oder seine /-Säureisomeren und seine pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze und können ausserdem andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten. JDie bevorzugte Art der

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Verabreichung für die oben angegebenen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer zweckmässigen täglichen Dosierung, die nach dem Grad der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des Wirkstoffes der Formel A oder B oder seiner ^-Säureisomeren und seiner pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze angewandt. Die meisten Zustände reagieren auf Behandlung unter Anwendung einer Dosierung in der Grössenordnung von 0,5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Präparat gebildet, indem man beliebige der normalerweise verwendeten Excipientien, wie z.B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl., einmischt. Derartige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tablet ten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für die protrahierte Freigabe und dergl. vorliegen.

Die Wirkstoffe der Formel A oder B oder ihre y£-Säu·

reisomere und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze können zu einem Suppositorium formuliert werden unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Träger. Flüssige,

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pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben beschriebenen Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise V/asser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Aethanol und dergl., löst, diespergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden, Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl., wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, usw., enthalten.

Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, I¹J. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Falle eine pharmazeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die eine Linderung des speziellen zu behandelnden Zustandes gemäss den Lehren der Erfindung hervorruft.

Die Verbindungen der Formel A und B und ihre Jt-Säureisomeren und ihre nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Ester und Salze, die oben beschrieben wurden, sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur des Uterus

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und sind somit brauchbar für die Aufrecht erhaltung der Gravidität von graviden Menschen und Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des Fötus, bis die Beendigung dor Gravidität vom medizinischen Standpunkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, dass die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen in bestimmten Fällen, z.B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, d.h. v/enn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt, insbesondere in der Nähe des Geburtstermins, den graviden Zustand nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten vermag. In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen höchstwahrscheinlich etwas "verlängert"; dieser Faktor kann für die Mutter und/ oder den Fötus vorteilhaft sein.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A und B und ihre ^-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Der Ausdruck "zur Verzögerung des Beginns der Geburt ⁿ _f wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindung der Formel A oder B oder ihrer ^-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn

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der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll der oben erwähnte Ausdruck die Verhinderung des Abortus in frühen Stadien der Gravidität, d.h. ehe der Fötus "lebensfähig" ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen; der letztere Ausdruck wird manchmal in bezug auf diejenigen vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Gravidität auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders nützlich bei der Behandlung von Frauen, die bereits spontanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzeitige Geburten, d.h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren haben. Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, dass die Gravidität vor diesem Zeitpunkt been-., det werden könnte, und wenn die Verabreichung als günstig für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird.

Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewandt werden, um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren zu synchronisieren, so dass sie im gleichen Zeitpunkt oder ungefähr im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem gewünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit

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grösserer Leichtigkeit behandelt werden können.

Der Ausdruck "Hinausschieben der Geburt", wie er hier verv/endet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel A oder B oder ihrer /£-Säureiserneren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschliesslich des Zeitpunkts innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem die Kontraktionon begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der Kontraktionen, beeinflusst die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Resultate. Die Wirkung kann z.B. darin bestehen, dass die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang "verlängert" wird) oder dass die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Graviditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas grosser sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder

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3%

Ort zu verursachen,

In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen der Formel A oder B oder ihrer .6-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxisehen Ester und Salze für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veter rinären Praxis verträglich sein, um den Nutzen für die Kutter und den Fötus zu optimieren. Z.B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus stirbt.

Bei der praktischen Ausführung der erfindungsgemässen Verfahren wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel A bzw. B oder ihrer i?-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxisehen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem graviden Menschen oder Säugetier mittels beliebiger üblicher und akzeptierter bekannter Verfahren verabreicht. Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Diese Verbindung bzw. Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht wer-

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den. Im typischen Falle erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält. . Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dergl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche nicht toxische feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyalkylenglycole, wie Polypropylenglycol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Aethanol und dergl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschten-

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falls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl·., z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, ΐΊ, Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulierung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0,5 bis ca. 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen tägliche Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmässigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab.

Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung "t.l.c." bedeutet "Dünnschichtchromatographie", und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind VoIu-

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I_-

menverhältnisse. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 30 ⁰C) ausgeführt.

Herstellung

Ein Gemisch aus 23 g ^-Chlorthiophen-2-carbonsäure (J, Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 1_3, 393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen Ί Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (60 °C/2 mm) destilliert, wobei 18 g ¹J-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhalten werden.

Eine Lösung von 10,5 g ^-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 Minuten lang langsam Dimethylamin durch die Lösung perlen lässt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere 15 Minuten lang aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml 10 i£-iger Natriumchloridlösung verdünnt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ί-iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo-

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ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um N,N-Dimethyl-'l-chlorthiophen-2-carboxamid herzustellen.

In ähnlicher Weise werden die unter I aufgeführten Thiophen- und Furan-2"Carbonsäuren in die unter II aufgeführten Ν,Ν-Dimethylamide übergeführt:

Thiophen-2-carbonsäure

Puran-2-carbonsäure

3-Methylthiophen-2-carbonsäure

4-Methylthiophen-2-carbonsäure

5-Methylthiophen-2-carbonsäure

5-Chlorthiophen-2-carbonsäure

3-Bromthiophen-2-carbonsäure

il-Bromthiophen-2-carbonsäure

5-Bromthiophen-2-carbonsäure

3-Methylfuran-2T-carboneäure

70988

II

N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid

N_>N-Dimethyl-3-rnethylthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-¹l-methylthiophen-2· carboxamid

N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-^-bromthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid 3/1021

ⁱ4-Methylfuran-2-carbonsäure

5-Methylfuran-2-carbonsäure

3-Chlorfuran-2-carbonsäure

¹l-Chlorfuran-2-carbonsäure

5-Chlorfuran-2'-carbonsäure

ⁱJ'-Bromfuran-2-carbonsäure

5-Bromfuran~2-carbonsäure

Thiophen-3-carbonsäure Furan-3-carbonsäure

N,N-Dimethyl-¹l-methylfuran-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-^-chlorfuran-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid

N,N-D.imethyl-^-bromfuran-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2~ carboxamid

N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid

N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid

Beispiel 1

Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird direkt (über einen der äusseren Hälse) mit Hilfe eines Anschlussstückes für eine Vorlage und eines kurzen Wasserkühlers (76>2 mm) an die Acetalpyrolysenvorrichtung angeschlossen. Diese letztere Vorrichtung besteht aus einem 100 ml-Rundkolben, der vorher

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mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyddiacetal [das aus Vinylacetat wie von P. Z. Bedoukian, J. Am.Chem.Soc. £6, 65I (19^) beschrieben hergestellt ist] beschickt worden ist und auf dem sich eine 152,¹I mm-Vigreux-Kolonne befindet, die ein Thermometer trägt und mit dem oben erwähnten Kühler verbunden ist.

Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Aethanolamin, das in einem Eisbad auf 0 bis 10 ⁰C abgekühlt worden ist, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 β 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthylamino)-acryl-

der Formel III
säuremethylester/. Wenn die Zugabe beendet ist, v/ird das

Eisbad entfernt, worauf 100 ml trockenes Acetonitril zugesetzt werden. Der Pyrolysenteil des Apparates wird in ein Oelbad gebracht und die Temperatur desselben auf 150 bis I60 ⁰C erhöht. Die Bromacetaldehydlösung (Siedepunkt 80 bis 83 °C/58O mm), die sich bildet, wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins der Formel III destilliert. Wenn die Destillationstemperatur unter 80 ⁰C fällt, wird die Pyrolysenvorrichtung entfernt und durch einen Rückflusskühler ersetzt, der mit einem Trockenrohr versehen ist, das Calciumchlorid enthält. Die Lösung wird 1 Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Methanol und 20 g

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Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel gegeben, die in Hexan gefüllt worden ist. Die Säule wird dann mit einem Gemisch aus Hexan und Aethylacetat (80:20, 500 ml) und einem Gemisch aus Hexan und Aethylacetat (1:1, 9x500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und 1,3-Acetondicarbonsöuredimethylester. Die Fraktionen Ί bis 8 liefern 1|,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel IV, R = H), der nach Uinkristallisation aus einem Gemisch aus Aether und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 5¹J ⁰C hat.

Beispiel 2

Eine Lösung von Ί,Ι g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester in 35 ml trockenem Dichlormethan, die auf -10 ⁰C gekühlt ist, wird unter Rühren mit 2,65 ml Triäthylamin und danach tropfenweise mit 1,Ί6 ml Methansulfonylchlorid versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -10 bis -5 ⁰C hält. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Aceton (90:10) verfolgt. Wenn die Reaktion beendet zu sein scheint (ca. 30 Minuten nach dem Ende der Zugabe des Methansulfonyl·

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Chlorids) werden langsam 10 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rück-Standes aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7 %) N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel V, R = H) vom Schmelzpunkt 99 bis 101 ⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 785 mg N-(2--Mesyloxyäthyl)-3~ carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester und 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97 %) N-(2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel VI, R = H) vom Schmelzpunkt 137 bis I38 ⁰C erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g N-(2-Jodäthyl)~3-carbomethoxy-

pyrrol-2-essigsäuremethylester in 5 ml trockenem Dimethyl-

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formamid v;ird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50#igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Produkt wird dreimal rr.it je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Aethylacetat (k:1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (80 %) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro1-1,7-dicarbonsäuredinethylester (Formel VII, R = H) vom Schmelzpunkt 70 bis 71 ⁰C.

Eine Lösung von 1,80 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-l^-dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1,51 g (95 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (Formel VIII, R = H) vom Schmelzpunkt 220 ⁰C

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(unter Zersetzung) erhält.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,3^ g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50 ⁰C hält. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft; dieser Prozess wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester-T-carbonsäure (Formel IX, R = H, R² = 1C₃H₇), die nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Aethylacetat einen Schmelzpunkt von IM bis 1^5 ⁰C hat.

Wenn man anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Aethanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet, erhält man in ähnlicher Weise:

l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-

säuremethylester-7-carbonsäure,

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- Tfi -

l^-Dihydro-JH-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrol-1-carbon-

säureäthylester-7-carbonsäure,

l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-

säurepropylester-7-carbonsäure und
. i^-Dihydro-JH-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurebutylester-7-carbonsüure.

Beispiel 6

1,051 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrroll-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure werden in einem trockenen 10 ml-Rundkolben auf 2H0 bis 250 X erhitzt, wobei man das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert. Auf diese Weise werden 7^5 mg (87 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel X, R = H, R² = IC₃H₇), ein blassgelbes OeI, mit den folgenden physikalischen Konstanten erhalten:

U.V.: λ^Μθ°^Η 215 nm (£ 6020);
max

I.R.: IT ^3 1725 cm"¹;
N,M.R.: S ^3 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H),

3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m* IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (6, J = 3 Hz, IH),

6,43-6,53 (m, IH).

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Beispiel 7

Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Blasenzähler versehen ist, wird mit 5,0 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff gespült, worauf der Stickstoffstrom abgestellt wird. Die

auf
Vorrichtung wird in ein/270 ⁰C erhitztes Oelbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung (Blasenzähler) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (90:10:1) als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach ^5 Minuten ist die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wird das Gefass aus dem Oelbad genommen, worauf der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (70:30) bzw. Hexan und Benzol (50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68 %) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel X, R = H, R² = 1C₃H₇), ein OeI, dessen physikalische Konstanten mit denjenigen des Produktes von Beispiel 6 iden-

-'.W-H 709883/1021

tisch sind.

Beispiel 8

710 mg einer 50#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit wasserfreiem Hexan gewaschen und dann in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird auf -5 "C

abgekühlt und mit ¹1,5 g N-(2-Mesyloxymethyl)-3-carbomethoxy· pyrrol-2-essigsäuremethylester versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei -5 bis 0 X rührt. Es wird dann in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehre-.0 re Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei man 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäuredimethylester (Formel VII, R = H) erhält, der mit dem in Beispiel ¹I erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 9

Eine Lösung von 232,5 mg Ν,Ν-Dimethylthiophen-

2-carboxamid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan v/ird 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.

Diese Lösung wird mit einer Lösung von I8l mg 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

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unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Aethylacetat (3:1) eluiert; auf diese Weise erhält man 5-(2-Thenayl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel XI, R und R¹ = H, R² = 1C₃H₇, X = S).

Beispiel IQA

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50J?igem wässrigem Methanol, die 1 % Kaliumhydroxyd enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluss·, erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extra hiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wässrige alkalische Phase wird mit 20*iger Salzsäure ange säuert und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die ver einigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; auf diese Weise erhält man 250 mg rohe 5-(2-Thenoyl)-l,2-

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dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure (Formel A, R und R = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von l'J5 bis 1*J8 ⁰C, die nach Umkristallisation aus Aethylacotat bei 152 bis 153 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel lOB-1

¹JlO mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure und 212,3 mg d-Amphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastoreomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen (612,3 mg) wird in der geringstmöglichen Menge heissem (55 ⁰C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem (-10 ⁰C) Aceton gewaschen. Dieses Umkristallisationsverfahren wird drei weitere Male wiederholt, wobei man 2Ί7 mg £-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-d-amphetaminsalz

CHCl ο
mit a_ 3 -l8l,3 und einem Schmelzpunkt von I68 bis 170 ⁰C erhält.
Das d-Amphetaminsalz des £-Säureisomeren, das unmittelbar zuvor erhalten wurde, wird zu 30 ml Methylenchlorid gegeben und dreimal mit 10 ml 0,1-normaler wässriger Salzsäure geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird

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dreimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigtem Natriumchlorid und Wasser (Volumenverhciltnis 2:1) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 90 mg f-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit cu 3 -177° und einem Schmelzpunkt von 13¹J bis 135,5 ⁰C

Die aus der Aufspaltung, d.h. der mehrfachen Kristallisation, herrührenden Acetonmutterlaugen des diastereomeren Gemisches von d-Amphetaminsalzen, das oben beschrieben wurde, werden vereinigt und unter Verwendung des oben beschriebenen Salzsäure-Spaltungsverfahrens umgesetzt, wobei 2^5 mg eines Gemisches erhalten werden, in dem d-5-(2-Thenoyl)-!,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure angereichert ist und das £-5-(2-Thenoyl) l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure enthält. Dieses Gemisch wird folgendermassen wieder zu einem Gemisch (1:1) der d- und ^-Isomeren von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure racemisiert (im Kreislauf geführt): Die 2^5 mg des Gemisches,in dem das d-Isomere angereichert ist und welches das oben beschriebene ^-Isomere enthält, werden in 15 ml Methanol gelöst. 1,5 ml Methanol und 350 mg Natriumhydroxyd v/erden zugesetzt, viorauf die Lösung unter Stickstoff eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt; 2,5 ml

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Wasser werden zugesetzt, worauf die Lösung mit 10#iger wässriger Salzsäure bis pH = 2 angesäuert wird. Das Gemisch v/ird dreimal mit je IO ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und neutral gewaschen (pH = 7), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 230 mg eines rohen kristallinen Produktes erhält, das bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aethylacetat und Hexan i80 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[i_}2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit α ^e 0,0° und einem Schmelzpunkt von 152 bis ⁰C liefert.

In gleicher V/eise können andere optisch aktive d-Basen in dem obigen Verfahren anstelle von d-Amphetamin verwendet werden. Besonders geeignet sind: d-p-Brom-a-phenyläthylamin

d-a-Phenyläthylamin
d-a-1-Naphthyläthylamin und d-a-2-Naphthyläthylamin,

wobei d-p-Brom-a-phenyläthylamin nach d-Amphetamin am meisten bevorzugt wird.

In ähnlicher Weise werden die d-Säureisomeren, z.B. d-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, erhalten, wenn man die optisch aktiven Z-Basen anstelle der optisch aktiven d-Basen verwendet, z.B.

^-Amphetamin anstelle von d-Amphctamin.

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Beispiel lOB-2

Eine Lösung von 118 mg 5-(2-Thenoyl)~l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml trockenem Benzol wird mit 0,23¹J E Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt; die resultierende Lösung wird auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt und mit 0,55 ß trockenem Triäthylamin und unmittelbar danach mit 0,2 g ^-ct-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und in 20 ml Wasser, die 1 ml Triäthylamin enthalten, gegossen, worauf man mit Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel und überschüssigen £-a-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt j dabei erhält man 0,166 g eines Gemisches aus ^-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-e-a-phenyläthylester und d-5~(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-311-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-l-carbonsäure-tf-ot-phenyläthylester. Dieses Gemisch wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4 % Aethylacetat enthaltendem Hexan auf einer 11 mm χ 50 cm messenden Säule mit 10 um-Lichrosorb Sl-60) getrennt, wobei man 68 mg eines polareren Esters (a|J^e0H -149,1°) und 73 mg eines weniger polaren Esters (otJJ^eOH +105,2°) erhält.

62,1 mg des polareren Esters werden in 3 ml 709883/1021

trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20 ⁰C abgekühlt und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf die Lösung 1 Stunde und ¹JO Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen, worauf die Lösungsmittel im Vakuum und bei Umgebungstemperatur entfernt werden. Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule der oben beschriebenen Art, wobei aber 35 % Aethylacetat enthaltendes Hexan in 0,5 %-iger Essigsäure anstelle des Ί % Aethylacetat enthaltenden Hexans verwendet wird) und liefert 4l mg ^-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit α -1M° und einem Schmelzpunkt von 130 bis 132 ⁰C.

In ähnlicher V/eise liefert die Spaltung des weniger polaren Esters nach dem oben für die Spaltung des polareren Esters beschriebenen Verfahren d-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit _flMe0H _+li|2jlJo _{und einem} schmelzpunkt von 127 bis 129 ⁰C.

Das so erhaltene d-Säureisomer kann gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren racemisiert (und im Kreislauf geführt) werden.

Andere d/-Verbindungen können auf ähnliche Weise in die entsprechenden ./-Isomeren und d-Isomeren übergeführt werden.

709883/1022 /.

Beispiel 11

Eine Lösung von 336 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyyrol-1-carbonsäureisopropylester in IO ml Methanol wird mit einer Lösung von 69O mg Kaliumcarbonat in 5 nil Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in 10 ml 10 55-iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch zweimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristall!- sation des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, die mit dem in Beispiel 1OA erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 12

Durch Befolgung der Verfahren von Beispiel 6 oder 7 v/erden die restlichen, in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen in die folgenden Verbindungen übergeführt:

1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester,

1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-709883/1022

si

säureäthylester,

1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester und

1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurebutylester.

Durch Kondensation dieser Verbindungen mit N, N-Dimethylthiophen-2-carboxamid nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

-N.

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-I-carbonsäuremethylester,

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro--3H-pyrrolo-]l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester, A_mov 265, 328 nm {£ 7580, 17780),

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester und

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurebutylester.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 1,1 bis 2 molaren Aequivalenten

N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid,
NjN-Dimethyl^-methylthiophen^-carboxamid, N,N-Dimethyl-'t-methylthiophen-2-carboxainid,

709883/1022

Z731662

S3

N,N-Dimethyl-5-niethylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-^|4-chlorthiophen-2-carboxamid, I^N-Dimethyl-S-chlorthiophen^-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-brolnthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-'J-bromthiophen-2-carboxamid, NjN-Dimethyl-S-bromthiophen^-carboxamid, NjN-Dimethyl^-methylfuran^-carboxamid, N,N-Dimethyl-^/i-niethylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dirnethyl-3-chlorfuran-2-carboxaInid, N,N-Dimethyl-ⁱ<-chlorfuran-2-carboxamid, N,M-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamrd und N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid

anstelle von N,M-Dimethylthiophen-2-carboxamid und unter Ueberwachung das Verlaufes der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie die folgenden Verbindungen:

5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, ein OeI mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: λ^Μ!!°^Η 275, 332,5 nm (£.8900, 17800);

in α. χ

I.

jTlclX

3 1735, I685, I605 cm

"¹

N.M.R. :i 5^3 1,23 [d, 6H, J = 6 Hz; 2,60-3,00 (m, 2H), 3,90 (dd, IH,

= 6 Hz;

709883/1022

J_nY = 7 Hz; H-D, M,10-1,67 (m, 2H), H,95

[sept., IH, J = 6 Hz; ^

6,00 (d, IH, J = k Hz; H-7), 6,10 (m, IH),-

7,10 (m, IH), 7,23 (d, IH, J = Ί Hz; H-6), 7,U3 ppm (m, IH);

M.S. m/e: 287 (M⁺),

5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(1-Methyl-2-thencyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, Smp. 82-82,5 ⁰C,

5- CJ-Chlor-2-thenoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(3-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(¹l-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(¹«-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrroio-

709883/1022

[1,2-al-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester^

5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Chior-2-furoyI)-I,2-dihydro-3H-pyrrolo-[i,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(1-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l^-al-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(l|-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester bzv/.

5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l^-al-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.

Bei Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach den Verfahren von Beispiel 1OA oder 11 erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:

5-(2-Puroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-

pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 181-18^,5 ⁰C,

5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(4-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H~pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 169-170 ⁰C, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

709883/1021

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2~a]-pyrrol-l~carbonsäure,

5-(i|-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H~pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Brom-2-thenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(i|-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(ⁱl-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro~3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(l|-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonnäure und

5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

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JL

Beispiel

Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird mit 3,36 g Aethanolamin beschickt, in einem Eisbad auf 0 bis 10 ⁰C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäureesterd.imethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 80 ml trockenes Acetonitril zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und danach 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel, die in Hexan gefüllt worden ist, gegeben, wobei man die Säule mit Gemischen aus Hexan und Aethylacetat eluiert. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Hexan und Aethylacetat (1:1) eluiert worden sind, liefern N-(2-Hydroxy äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel IV, R = H), der mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

709883/10ί1

Beispiel 1*J B

Eine Lösung von 6 ml Aethanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,7^ g l^-Acetondicarbonsäuredimethylester versetzt. Das resultierende Gemisch wird schnell auf -10 ⁰C abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, während man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von nicht mehr als ¹IO ⁰C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das dunkle Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis, das mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und dreimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem V/asser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Aethylacetat (70:30) als Eluierungsmittel erhält man 89O mg kristallinen N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl pyrrol-2-essigsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan bei 78 ⁰C schmilzt und die folgende Analyse hat: Analyse für ^ci2^Hi7^N05 ^: Berechnet: C 56,45; H 6,71

Gefunden : C 56,11; H 6,73.

709883/1022

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge l-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon bzv/. l-Brom-2~hexanon anstelle von 1-Bromaceton erhält man:

N-(2-Kydroxyäthyl)-3-carboinethoxy-'l-äthylpyrrol-2-essigsäuremethylester,

N-(2-Hydroxyäthyl)"3-carbomethoxy-ⁱ<-propylpyrrol~ 2-essigsäuremethylester und

N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-ⁱJ-butylpyrrol-2-essigsäuremethylester.

Beispiel 15

Durch Befolgen des Verfahrens von Beispiel 2 wird N-(2-Hydroxyäthy 1)-3-carbomethoxy-*!-methy lpyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel IV, R = CH,) in N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-lJ-methylpyrrol-2-essigsäuremethylester übergeführt, der nach dem Verfahren von Beispiel 8 in Dimethyl-' formamid mit Natriumhydrid zu l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester cyclisiert wird.

Durch Hydrolyse der zuletzt genannten Verbindung mit Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren von Beispiel Ί und anschliessende selektive Veresterung am Kohlenstoffatom 1 und Decarboxylierung am Kohlenstoffatom 7 nach den Verfahren

709883/1022

- «Γα

der Beispiele 5 bzw, 7 erhält man nacheinander 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-l^-dicarbonsäure, 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-l-carbor.säureisopropylester-7-carbonsäure und l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel

X, R = CH,, R² = iC,H ).

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-ⁱl-äthylpyrrol-2-essigsäuremethylester, N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-'ipropylpyrrol-2-essigsäuremethylester und N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-'l-butylpyrrol-2-essigsäuremethylester anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-ⁱ}-methylpyriⁱol-2-essigsäuremethylester als Endprodukte:

1,2-Dihydro-6-äthyl-JH-pyrrolo-· [1,2-a] pyrrol-I-carbonsäureisopropylester,

l,2-Dihydro-6-pi'opyl-3H-pyrrolo- [ 1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw.

1,2-Dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.

Beispiel 16

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 wird 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropyl- ester mit N,N-Dimethylthiophen-2~carboxamid zu 5-(2-Thenoyl)-

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1, a-dihydro-e-inethyl-^H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrol-1-carbonsäureisopropylester (Formel XI, R = CH₃, R¹ = H, R² = 1C₃H X = S) mit einem Schmelzpunkt von 102,5 ⁰C kondensiert.

Γη ähnlicher Weise, aber unter Verwendung der in Beispiel 13 aufgeführten Ν,Ν-Dimethylthiophen- bzw. N, N Dimethylfuran-2-carboxamide anstelle von N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid erhält man die folgenden Verbindungen:

5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrroio-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(I|-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methy1-2-thenoy1)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(1-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurBisopropylester, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-C<-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-inethyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Brom-2-thenoy1)-1,2-dihydro-6-methy1-3H-pyrrolo-[l^-aj-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

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5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(4-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester; 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(i|-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(l|-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(5-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrroloc[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Die restlichen in Beispiel 15 erhaltenen Endprodukte werden gleichfalls in die entsprechenden 5-Puroyl- oder 5-Thenoylderivate übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind:

5-(2-Thenoy1)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester,

5-(2-Puroyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

709883/1022

5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,

5-(l»-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester bzw.

5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropy!ester.

Beispiel 17

Eine Lösung von 500 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10 5?-iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch dreimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure (Formel A, R = CH,, R = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von 166 "C erhält.

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In ähnlicher Weise oder auch nach dem Hydrolysenverfahren von Beispiel 1OA werden die restlichen, in Beispiel 16 erhaltenen Isopropylester in die entsprechenden freien Säuren übergeführt, nämlich:

5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-D-rnethyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-('l-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-inethyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l_J2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(^/»-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, ' 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-(3-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-C5-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

709883/1011

1731662

5- (i|-Methyl-2-furoyl) -1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(i|-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbons/iure,

5-(i|-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Brora-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(2-Puroyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(3-Methyl-2-thenoy1)-1,2-dihydro-6-buty1-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(1-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(5-Methy1-2-furoy1)-1,2-dihydro-6-propy1-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure bzw.

709883/1021

5-(3-Chlor-2-fluroyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsüure.

Beispiel l8

Eine Lösung von 232,5 mg Ν,Ν-Dimethylthiophen-3-carboxamid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.

Diese Lösung wird mit einer Lösung von l8l mg 1,2-Dihydro-

■■■*

3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsSureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, mit ^50 mg Natriumacetat behandelt und v/eitere 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Aethylacetat (3:1) eluiert und 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-

bonsäureisopropylester (Formel XII, R = H, R = ic,H₇, X-S) erhält.

In ähnlicher Weise werden l,2-Dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester und 1,2-Dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester bzw. 5-

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13

1731662

(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-al-pyrroll-carbonsäureisopropylester übergeführt.

Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung von N,M-Dimethylfuran-3-carboxamid anstelle von N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid die entsprechenden 5-(3"Furoyl)· derivate derhalten, nümlichj5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, ein OeI mit den folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.:

I.R.:

N.M.R.

^ ₂'4^-277 (Schulter), 31¹»

Iu el X

(€. 6750, H25O, H»800); ^CHC1

3 _173Oj

_{) 15}ßo cm"¹;

^{H> J} ~~ ^{6 Hz;} (^cH₃)₂ 2,50-3,00 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, J_AX'= 6 Hz,

J_BX = 7Hz; H-I), H,10->l,60 (m, 2H), 1)95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CH^CH], 5,95 (d, IH, J = H Hz; H-7), 6,78 (m, IH), 6,83 (d, IH, J = l\ Hz; H-6), 7,30 (m, IH), 7,83 ppm (m, IH); M.S. m/e: 270 (M⁺),

5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methy1-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester und

5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropy!ester.

709883/1022

.M-

Beispiel 19

Eine Lösung von 300 mg 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50 Ji-igem wässrigem Methanol, die 1 % Kaliumhydroxyd enthalten, wird unter einer Stickstoffatir.osphäre 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wässrige alkalische Phase wird mit 20 ί-iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 250 mg rohe 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-U,2-a] pyrrol-1-carbonsäure (Formel B, R = H, X = S) erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden die restlichen, in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren übergeführt, nämlich in:

5-(3-Thenoy1)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-

[1,2- a]—pyrrol-1-carbonsäure,

5~(3-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-

pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 156 °0,

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5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und

5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 20

Eine Lösung von 200 mg 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Ueberschuss von ätherischem Diazomethan behandelt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagens werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus Aethylacetat und Methanol kristallisiert, wobei man 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester erhält.

In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Diazqäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan werden 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester bzw. 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurepropylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden die restlichen freien " Säuren, die in den Beispielen 1OA, lOB-1, lOB-2 und 13 erhalten wurden, und die Säuren der Beispiele 17 und 19 in

709883/1022

die entsprechenden Methyl-, Aethyl- und Propylester übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind:

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrröl-1-carbonsäuremethylester,

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] pyrrol-r-carbonsäureäthylester,

5-(2-Thenoyl)^:l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester und

die Methyl-, Aethyl- und Propylester von d-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 21

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-l-carbonsä'ure in 5 ml Isoamylalkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gereinigt; man erhält 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisoamylester.

In gleicher Weise werden andere Ester, z.B. Pentyl-Hexyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylester und dergl., von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-

709883/1022

säure erhalten, wenn man andere Alkohole, z.B. Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylalkohol und der^l., anstelle von Isoamylalkohol verwendet.

Nach dem gleichen Verfahren v/erden die in den Beispielen lOB-1, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert, um die entsprechenden Ester herzustellen, z.B.:

5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisoamylester,

5-(H-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepentylester,

5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l^-aj-pyrrol-l-carbonsäurehexylester, 5-(i]-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester,

5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureoctylester,

5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurenonylester, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäuredodecylester,

5-(1-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-

pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurehexylester,

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-

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[l^-aj-pyrrol-l-carbonsäureisoamylester und

5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureoctyloster.

Beispiel 22

Eine Lösung von 300 mg 5~(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol wird mit 1 molarem Aequivalent Natriumhydroxyd in Form einer 0,1-norinalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen; dann fällt man mit Aether und erhält rohes Natrium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, das aus Isopropano] kristallisiert werden kann.

In gleicher Weise werden andere Salze, z.B. Animonium- und Kaliumsalze, von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure hergestellt, indem man Ammoniak bzw. Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd verwendet.

In ähnlicher Weise können die in den Beispielen lOB-1, lOB-2, 13, 17 und 19 erhaltenen in 5-Stellung substituierten l,2-Dihydro-3H-pyrrolO'- [1,2-a] -pyrrol-l-carbonsäuren in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze übergeführt werden./Repräsentative, auf diese Weise

709883/1022

erhaltene Verbindungen sind:

Natrium-£-5-(2-thenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Natrium-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Natrium-5-(H-methyl-2-thenoyI)-I,2-dihydro-

3H-pyrrolo- [l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Kalium-5-('!-chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-

V.

pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Kalium-5-(5-brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Natrium-5-(3-methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-

pyrrolo- [ 1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Ammonium-5-(2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l^-al-pyrrol-l-carboxylat,

Ammonium-5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Natrium-5-(il-methyl-2-thenoy I)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyirrol-1-carboxylat, Kalium-5-(5-chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Ammonium-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und

Natrium-5-(3-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l^-al-pyrrol-l-carboxylat.

709883/1022

SO

Beispiel 23

Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Aequivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-normalen Lösung versetzt, v/obei eine Lösung erhalten wird, die Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat enthält. Eine Lösung von 50 mg Calciumcarbonat in der Mindestmenge 1-normaler SaIzsäure, die zum Auflösen des Calciumcarbonats erforderlich ist, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man weiter 5 ml V/asser zugibt. Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat gegeben; der gebildete Niederschlag wird durch FiI-tration isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt Calcium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l, 2-a]-pyrrol-l-carboxylat .JIn gleicher Weise wird Magnesium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat hergestellt, indem man Magnesiumcarbonat anstelle von Calciumcarbonat verwendet.

Wenn man

£-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-

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pyrrol-l-carbonsäure,

5-(i|-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-(5-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-

pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure und

5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-

"v,

pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure anstelle von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a] pyrrol-1-carbonsäure verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.

Beispiel 24

Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Aequivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-normalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 5 ml V/asser gelöst. Die so erhaltene wässrige Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyyrol-l-carboxylat wird zu einer Lösung von 110 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml V/asser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man Kupfer-

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5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.

In ähnlicher V/eise können die in den Beispielen lOB-1, 10B-2, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Kupfersalze übergeführt werden,

Beispiel 25

^ Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 59 mg Isopropylamin behandelt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Aether und trocknet es, v/obei man das Isopropylaminsalz von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.

In gleicher Weise werden andere Aminsalze, z.B.

^di^e Diäthylamin-, Aethanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze, von 5-(2-Thenoyl)~l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure hergestellt, indem man die betreffenden Amine anstelle von Isopropylamin verwendet.

In ähnlicher Weise können die in den Beispielen lOB-1 oder lOB-2, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Aethanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze

709883/1022

S3

übergeführt werden.

Beispiel

Bestandteile

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure

Maisstärke

Lactose, sprühgetrocknet

Magnesiumstearat

Menp;e pro Tablette (mg)

25 20

153 2

Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

Beispiel

Bestandteile

Menge Pro Tablette (mg)

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure

200

/ 50

Maisstärke

Lactose

Magnesiumstearat 5

Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

100 mg /£-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

709883/1021

[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden anstelle der 200 mg der d£-Verbindung in der obigen Tablette verwendet.

Beispiel 28 Bestandteile Menge pro Kapsel (mg)

Kalium-5-(2-thenoyl)-

l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[l,2-a]-pyrrol-l-

carboxylat 108

Lactose 15

Maisstärke 25

Magnesiumstearat 2

Die obigen Bestandteile v/erden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

Beispiel 29	Bestandteile	Menge pro Kapsel (mg)
Calcium-^-(2-thenoyl)-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-
pyrrol-1-carboxylat	115
Lactose	93
Maisstärke	140
Magnesiumstearat	2

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

709883/1022

Beispiel 30 Bestandteile Menge Pro Tablette (mg)

Isopropylammonium-5-(2-thenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-

1-carboxylat 2^5

Maisstärke 75

Lactose 175

Magnesiumstearat 5

'^ Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

Beispiel 31 Bestandteile Menge pro Kapsel (mg)

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-

carbonsäuremethylester 25

Lactose 125

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel Nr. 1 eingeführt.

Beispiel 32 Bestandteile Menge pro Tablette (mg)

5-(2-Thenoy1)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrroll'-carbonsäure 300

Saccharose 709883/1021 ³°°

Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verarbeitet; eine Tablet· te wird alle 3 bis ¹I Stunden verabreicht.

Beispiel 33 Bestandteile Menge pro Tablette (mg)

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester 25*J

Maisstärke 50

Lactose 190

Magnesiumstearat 6

Die obigen Bestandteile v/erden innig, gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

Beispiel V\ Bestandteile Menge pro Kapsel (mg)

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure 100

Lactose Ill8

Dextrose 2

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

50 mg £"5"(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-

709883/1022

[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden anstelle der 100 mg der

dt-Verbindung in der obigen Hartgelatinekapsel verwendet.

Beispiel 35 Bestandteile Menge pro Kapsel (mg)

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester 158

Lactose 92

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

Beispiel 36 Bestandteile Menge pro Tablette (mg)

5-(2-Thenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester 127

Lactose 91

Maisstärke 25

Magnesiumstearat 2

Gelatine 5

Die obigen Bestandteile werden gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

709883/1021

Beispiel 37

Bestandteile Menge pro Tablette (mg)

Calcium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a] pyrrol-1-carboxylat 230

Maisstärke (Paste) lJ0

Maisstärke 50

Magnesiumstearat 2

Lactose 178

Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

Beispiel 38 Bestandteile Menge pro Tablette (mg)

Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-

pyrrol-1-carboxylat 217

Maisstärke 50

Magnesiumstearat 2

Gelatine 226

Lactose 5

Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.

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-JZ-

Beispiel 59 Bestandteile Menge pro Kapsel (mg)

Isopropylammonium-5-(2-thenoy1)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-

carboxylat 122

Maisstärke 30

Lactose 98

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

Beispiel

Bestandteile

Menge pro Kapsel (mg)

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester

32 101

Lactose

Maisstärke 15

Magnesiumstearat 2

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

Beispiel 4l

Ein auf pH = 7 gepuffertes, injiziprbares Präparat mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

709883/1022

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-

pyrrolo-[Ij2-a]-pyrrol-l-carbonsäure 0,2 g

K₂HPO₁₄-PUffer (0,4-molar) 2 ml

KOH (1-normal) bis pH=7

Wasser (destilliert, steril) auf 20 ml

0,1 β >£-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure wird anstelle der 0,2 g der d^-Verbindung in dem obigen Präparat verwendet.

Beispiel k2

Ein insgesamt 2,8 g wiegendes Suppositorium mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-

pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure 25 mg

Witepsol H-15

(Triglyceride von gesättigten
pflanzlichen Fettsäuren; ein
Produkt von Riches-Nelson, Inc.,
New York, N.Y.) Rest

12,5 mg ^-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 25 mg der d/6-Verbindung in dem obigen Suppositorium verwendet.

Beispiel 43

Eine orale Suspension für die pädiatrische Verwendung mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt;

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1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure 0,1 g

Fumarsäure 0,5 g

Natriumchlorid 2,0 g

Methylparaben 0,1 g

granulierter Zucker 25,5 g

Sorbit (70 ?ige Lösung) 12,85g Veegum K (Vanderbilt Co.)' 1,0 g

"Geschmacksstoffe 0,035 ml

Farbstoffe 0,5 mg

destilliertes Wasser auf 100 ml

0,05 g A-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der d-£-Verbindung in der obigen Suspension verwendet.

Beispiele 44 und 45

Puderzubereitungen für die Veterinäre Anwendung mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Beispiel 44 Beispiel 45

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyr-

rol-1-carbonsäure 0,1 g 1,2 g

Saccharose 5,7 g 3,7 g

Polyvinylpyrrolidon 0,3 g 0,3 g

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0,05 g /-5-(2-Thenoyl)-l_J2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden anstelle der 0,1 g der d-^-Verbindung in dem Puder von Beispiel HH verwendet.

0,6 g /-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden anstelle der 1,2 g der d-^-Verbindung in dem Puder von Beispiel '15 verwendet.

Beispiel 46

Biologische Daten

A. Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus Protokoll: Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch Einflössen in einem wässrigen Träger an 18 bis 20 g · wiegende männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später werden 0,25 ml einer 0,02 55-igen Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krürrimungen hervor. Die Tiere werden dann während der nächsten 10 Minuten auf Krümmungen beobachtet.

Endpunkt: Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krümmen, und die durchschnittliche Anzahl Krümmungen pro Maus.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]· pyrrol-1-carbonsäure annähernd die 350-fache analgetische Aktivität von Aspirin hat und dass ^-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihy-

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dro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol'-l'-carbonsäure die 670-fache analgetische Aktivität von Aspirin hat,

B. Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte.

Protokoll: 80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflössen in 1 ml eines wässrigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1 i-igen Lösung von Carraghenin in 0,9 5?-iger Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden in der Stunde ¹J getötet; in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.

Endpunkt: Die prozentuale Zunahme der Pfotengrösse wird berechnet, indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-(l,2-a]· pyrrol-1-carbonsäure die ^8-fache (95 JE-Konfidenzintervall 32 bis 72) entzündungshemmende Aktivität von Phenylbutazon hat.

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C. Test auf die antipyretische Aktivität Protokoll: 90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die "normale" rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massiert, um die Suspension unterhalb der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 v/erden die Ratten wiederum massiert, um eine v/eitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 v/ird die zv/eite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmaterial oral durch Einflössen in 1 ml eines wässrigen Trägers verabreicht v/ird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 Stunden nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.

Endpunkt: Die Temperaturabnahme (⁰C) von der zweiten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure die 17-fache antipyretische Aktivität von Aspirin hat.

D. Akute orale Toxizität (LD ) bei Mäusen Protokoll: Das Testmaterial wird in 2 5?-iger wässriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen werden so ein

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. r

Βί

gestellt, dass die Dosen in Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-V/ebster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale Dosis von entweder 50 mg oder 100 mg oder 200 mg oder ¹IOO mg oder 800 mg oder 1.600 mg 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2~a]~pyrrol-l-carbonsäure pro kg Körpergewicht wird mit Hilfe einer Magensonde an die Mäuse verabreicht . Nach der Verabreichung werden die Mäuse zwei V'ochen lang beobachtet.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird die akute orale LD₅₀ von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]~pyrrol-l-carbonsäure auf 63I mg/kg geschätzt, wobei das 95 *-Konfidenzintervall ¹IO¹J bis 991 mg/kg beträgt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   oder

   und deren einzelne /-Säureisomere und d-Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Ester und Salze, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei ein allfälliger Substituent R~ in den Verbindungen der Formel A in der 3-, ¹I- oder 5-Stellung des Furan- bzw, Thiophenrings vorliegt.

   2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.

   3) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel bedeutet.

   Ί) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

   5) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.

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   ORIGINAL INSPECTED

   6) Verbindung nach Anspruch 2 der Formel A.

   7) Carbonsäure nach Anspruch 6, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten, nämlich 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

   8) Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 7, nämlich 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

   9) Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Methyl bedeutet. 10) Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Chlor bedeutet.

   11) Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Brom bedeutet.

   12) Verbindung nach Anspruch 3 der Formel A.

   13) Carbonsäure nach Anspruch 12, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten, nämlich 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

   14) Aethylester der Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester.

   15) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Methyl bedeutet.

   16) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Chlor bedeutet.

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   17) Carbonsäure nach Anspruch 12, worin der Substituent R sich in der ^-Stellung des Thiophenringes befindet, nämlich 5-('J-ChIoI-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

   l8) Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 17, nämlich 5-('4-Chlor-2-thenoyl)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.

   19) Carbonsäure nach Anspruch 16, worin der Substituent R sich in der 5-Stellung des Thiophenringes befindet, nämlich 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

   20) Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 19, nämlich 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.

   21) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R Brom bedeutet.

   22) Verbindung nach Anspruch 2 der Formel B. 23)'Carbonsäure nach Anspruch 22, worin R Wasserstoff bedeutet, nämlich 5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

   24) Verbindung nach Anspruch 3 der Formel B.

   25) Carbonsäure nach ANspruch 2k _t worin R Wasser stoff bedeutet, nämlich 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

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   26) Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz einer
   Verbindung der Formel A oder B nach Anspruch 1.

   27) Kaliumsalz einer Verbindung der Formel A nach Anspruch 26, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schv/efel darstellt, nämlich Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

   28) ^-Säureisomer der Formel A oder B nach Anspruch 1.

   29) Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Wasserstoff bedeuten.

   30) Verbindung der Formel A nach Anspruch 29,
   worin X Schwefel bedeutet, nämlich .^-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

   31) Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz eines /.-Säureisomeren der Formel A oder B nach Anspruch 1.

   32) Kaliumsalz der Formel A nach Anspruch 31, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, nämlich Kalium-./£-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

   33) Mittel zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber bei Menschen oder Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Excipiens und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel:

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   - 96 -

   COOH

   oder

   COOH

   10

   oder der ^-Säureicomeren der Formeln Λ und B oder deren pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Estern und Salzen besteht, wobei X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei ein allfälliger Substituent R in den Verbindungen der Pormol Λ sich in der 3-, Ί- oder 5-Stellung des Furan- bzw. Thiophenringes befindet.

   34) Mittel zur Verabreichung an eine schwangere Frau bzw. ein trächtiges Säugetier zur Verzögerung des Beginns der Geburt, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Excipiens und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel:

   COOH

   oder

   ^00H

   (B)

   (A)

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   oder der £-Säureisomeren der Formel Λ und B oder der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und SalKe derselben besteht, wobei X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R V/asserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei sich ein allfalliier Substituont R in den Verbindungen der Formel Λ in der 3~> ^- oder ;5-

   Stellung des Furan- bzw, Thiophenringes befindet,

   35) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   Formel:

   COOH

   oder

   al |i

   (A)

   -C-

   OOFI

   J2

   (B)

   oder der einzelnen X-Säureisomeren und d-Säureisomeren derselben oder der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxi-

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   sehen Ester oder Salze derselben, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 'J Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei ein allfälliger Substituent R in den Verbindungen der Formel Λ sich in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan- bzw. Thiophenringes befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine öder mehrere der folgenden Stufen ausführt: a) Kondensation einer Verbindung der Formel:

   COOR

   worin R die obige Bedeutung hat und R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der Formel .

   ^sLOl

   oder

   CON (CH₃)

   worin X und R die obigen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel:

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   - 95 -

   ¹¹ I ⁰ L

   .^COOR

   I II r\****.ws £

   oder

   COOR

   1 2
   worin R, R , R und X die obigen Bedeutungen haben,

   b) Hydrolyse einer Alkylestergruppe unter Bildung der freien Säuren der Formel A oder B,

   c) Auftrennung der freien Säuren der Formel Λ oder B in die entsprechenden ^-Säureisomeren und d-Säurcisomeren,

   d) Racemisierung der d-Säureisomeren oder der Salze derselben zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Λ oder B,

   e) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäurefur.ktion in den Verbindungen der Formel A oder B oder den ^-Säureisomeren oder d-Säureisomeren derselben oder Ueberführung jeder dieser Säuren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salze,

   f) Ueberführung der Salze der Formeln A und B und der einzelnen Isomeren derselben in die entsprechenden freien Säuren.

   36) Verfahren nach Anspruch -W, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phos·-

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   phoroxychlorid ausführt,

   37)Verfahren nach Anspruch Mft> dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid Ν,Ν-Diinethylthiophen-2-carboxamid verv/endet.

   358) Verfahren nach Anspruch M&_y dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid Ν,Η-Diincthylfuran-2-carboxamid verv/endet.

   39) Verfahren nach Anspruch w-, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid Ν,Μ-Dinethyl-'l-

   chlorthioplien-2-carboxamid verwendet.

   ιΓ

   40) Verfahren nach Anspruch -i*0-, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid N,M-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxaniid verv/endet.

   41) Verfahren nach Anspruch-Λθ·, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid N,N-Dimethylthio~ phen-3-carboxamid verwendet.

   sr

   42) Verfahren nach Anspruch-ίθ, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Amid N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid verv/endet.

   ir

   43) /erfahren nach Anspruch -4Θ zur Herstellung von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-lcarbonsiiure oder -£-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsaure.

   44) Verfahren nach Anspruch ■#& ?.uv Herstellung

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   des Hatriumnalzcs von 5-(2-Thenoyl )-l ,2-dihyclrO-3!I-pyrrolo· [1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure oder ^-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-PyTrOlO-[1,2-a]-pyrrol-!-carbonsäure.

   Syntex (U.S.A.) Inc. Vertreter:

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