FI63407C

FI63407C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-2-furoyl)- 5-(2-tenoyl)- 5-(3-furoyl)- och 5-(3-tenoyl)- 21,dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyraderivat

Info

Publication number: FI63407C
Application number: FI772154A
Authority: FI
Inventors: Joseph M Muchowski; Arthur F Kluge
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-11
Publication date: 1983-06-10
Also published as: CH644861A5; IL52492A; DE2731662A1; GB1554076A; IE45302B1; FR2361396A1; YU43157B; SU793400A3; JPS6254110B2; FI63407B; GR61607B; FR2361396B1; DK152652C; SE434644B; NO772493L; AU2697677A; SU664566A3; CH651045A5; DE2731662C2; PT66779B

Description

G3P«1 m. KUULOTUSJUIKAISU £-lAnn jm» lJ ** utlAogninosskrift 00407 C Patentti myönnetty 10 C6 1933 (45) Patent medcclnt ^ T ^ (51) K».lk?/lnta3 C 07 D 4-87/04- SUOMI —FINLAND (21) PK«nulh*k*mit-Ptt«WHwekiWn| 772154 (22) Htk«mltpUvt —Ameknln|*d»g 11.07.77 ^ ' (23) AlkupiWt—GlM|h«tsd*c ll.O7.77

(41) Tullut |ulklMkal — MMt offantNg 3.5 01 7Q

htMtl- J. „ ***„*«, p„._

Patent- och refiatentyralMn AnaMun utltgd och utUkrtftM publlcarad 28.02.83 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolk*u*—B#ftrd prior** 14.07.76 23.02.77 USA(US) 704857, 771283 (71) Syntex (U.S.A.) Inc., 3401 Hillview Avenue, Palo Alto, California 94304, USA(US) (72) Joseph M. Muchovski, Echegaray, Mexico, Meksiko-Mexico(MX),

Arthur F. Kluge, Los Altos, California, USA(US) •(74) Oy Kolster Ah (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-furoyyli)-, 5-(2--tenoyyli)-, 5~(3-furoyyli)- ja 5“(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyr-rolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5-(2-fu-royl)-, 5-(2-tenoyl)-, 5~(3-furoyl)- och 5-(3-tenoyl)-l,2-dihydro--3H-pyrr01o/l,2-a/pyrrol-l-karboxylsyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen A ja B mukaisten R^e 7

r1 F I I j J00* Il 1 >C OOM

x iVn «nT^rV1 b> o 3'- (A) 0 3I-12 5-(2-furoyyli)-, 5-(2-tenoyylij-, 5-(3-furoyyli)- ja 5-(3-tenoyyli) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-aZpyrfoli"l"karboksyylihappojohdannaisten tai niiden (1)-happoisomeerien valmistamiseksi, joissa kaavoissa X on happi tai rikki, R on vety tai C^-C^-alkyyli, R1 on vety, metyyli, kloori tai bromi, ja M on vety C^-C^-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön kationi, jolloin kaavan (A) mukaisen yhdisteen R1-substituentti on furaani- tai tiofeenirenkaan 3-,4- tai 5-asemas-sa.

s 63407

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktiovaiheista: a) kondensoidaan kaavan (X) K._ | | COOR2 (X) mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R2 on C,-C.-alkyyli, amidin kanssa, jonka kaava on 14 CON (CH3)2 F" I ‘ tai I i (XVI) (XVII) X—^v^CON(CH3) 2 "'^-X-'-^ joissa X ja R^- merkitsevät samaa kuin edellä, kaavojen R _

Rl—f- ] |ί | COOR2 X^JI^^COOR2 (XII) mukaisiksi yhdisteiksi, noissa R ,R ja X merkitsevät samaa kuin edellä; b) hydrolysoidaan kaavan (XII) tai (XI) mukainen yhdiste kaavan (A) tai (B) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on vety; c) valmistetaan kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan (A) tai (B) mukaista vapaata happoa ekvivalenttisella määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä; d) kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon tai sen (1)- tai (d)-isomeerin karboksyylihappofunktio esteröidään C^-C^alkanolilla, vastaavalla diatsoalkaanilla tai C^-C4-alkyylijodidilla vastaavaksi kaavan (A) tai (B) mukaiseksi C^-C^alkyyliesteriksi; e) kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon tai niiden erillisten isomeerien epäorgaaniset tai orgaaniset suolat muutetaan vastaaviksi hapoiksi

V

reaktiossa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, jonka p 2-arvo on pienempi kuin 3; f) kaavan (A) tai (B) mukainen happo jaetaan sinänsä tunnetulla tavalla optisiksi isomeereiksi.

g) (d)-happoisomeeri tai sen suola rasemisoidaan vastaavaksi kaavan (A) tai (B) mukaiseksi yhdisteeksi.

3 63407

Vielä erään lääkkeinä käytettävien yhdisteiden alaryhmän muodostavat kaavan (XIII) mukaiset yhdisteet ja kaavan (XEII)muka is et (1)-happoisomeerit ja niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joka alaryhmä voidaan edelleen jakaa käsittämään alaryhmän (a) so. (dl)-yhdisteet, joissa R ja ovat vety, ja X on rikki, ja (b) kaavan (B) mukaiset (1)-happoisomeerit, joissa R ja ovat vety, ja X on rikki ja näiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavojen(XIII)jaDpV) mukaiset (d)-happoisomeerit ja niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavojen (A) ja (B) mukaisia (dl)-happoja, kuten jäljempänä kuvataan.

Keksinnön mukaisia uusia (dl)-yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, jota kuvaa seuraava reaktiokaavio: i 4 63407 NHL / GOOCH, GOOCH., I + ( CXXXH R-= H-> f f2 ^ ^X^GOOCH, T2 m (ID **V** (III) OH (I) XX, 00 X ,/COOCH3 _ R . OOOCH3 L· J^axcHg ^ ^nJJ\^oooch3 p2 X. H2j:^CH2 CH, ,,7> Xv CH (IV) I 2 v OSO-CH, 4/ 2 3 Xg po·.

T2 (VI) I (VII)

!H2c I

Rx. pOOOH / R OOCH

VNiJ^YOOOR2 ^ "(I j OOOH

L_j ^ X Jy FL .°00¾ —y r1 -FI "1 i] ooor2 / Vr ";χΛιΛνγ / (X) 0 (XI) CLL0*" mu)

s J

V R OOOR2 R . _ F i _^cJFjL/00® (Xj a (XII) (XIV) 63407

1 2 joissa kaavoissa X, R ja R merkitsevät yllä määriteltyä, ja R

on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, esim. metyyli, etyyli, isopropyyli tai n-butyyli.

Yllä olevan menetelmän suorituksessa sellaisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, ekvi-molaariset määrät etanoliamiinia (1) ja dimetyyli-1,3-asetoni-dikarboksylaattia (II) saatetaan reagoimaan keskenään lämpötilassa noin 0°:sta noin huoneen lämpötilaan, jolloin muodostuu helposti vinyyliamiinin (III) liuos, jota sitten käsitellään , edullisesti in situ, sopivassa inertissä, orgaanisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa 2-bromiasetaldehydillä tai 2-klooriase-taldehydillä noin 40° - noin 100°C;ssa noin 0,5-16 tuntia. Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, kloroformi, dikloorimetaani, ym. Edullisesti reaktio suoritetaan asetoninit-riililiuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin tunnun kuluessa. 2-bromi-(kloori)-asetaldehydireagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä, tai niitä voidaan valmistaa pyrolysoimalla vastaavia dietyyliasetaaleja oksaalihappodihydraatin läsnäollessa.

Valmistettaessa sellaisia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, jossa R on alempi alkyyli, edullisesti suoraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä,etanoliaraiinin (I) ja dimetyyli-1,3-asetoni-dikarboksylaatin (II) seosta vedessä käsitellään kaavan (XV)

O

II

R3 - C - CH2X (XV) mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa X on bromi tai kloori, ja

O

R on alempi alkyyli, edullisesti suoraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä, ja edullisesti 1-bromiasetonilla, l-bromi-2-buta-nolilla, l-bromi-2-pentanolilla tai l-bromi-2-heksanolilla, noin 63407 6 noin 40° - noin 100°C;ssa noin 0,5 ?· 16 tunnin ajan, Edullisessa menetelmässä reaktio suoritetaan noin -· 10°C;n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa noin 16- tunnin aikana. Kaavan (XV) mukaiset reagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä.

Yhdisteen (IV) esteröinnillä metaanisulfonyylikloridilla tertiäärisen amiinin, so, trietyyliamiinin, pyridiinin yro, läsnäollessa. mahdollisesti lisäliuottimen, kuten dikloorimetaanin läsnäollessa, lämpötiloissa noin - 10°C:sta noin huoneen lämpötilaan ajanjaksoina noin 10 minuutista noin 2 tuntiin saadaan vastaava mesylaatti (V), joka muutetaan vastaavaksi kaavan (VI) mukaiseksi N-(2-jodietyyli)-pyrroliksi reaktiossa natriumjodidin kanssa asetonitriililiuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1 - noin 10 tunnin aikana.

Saatettaessa kaavan (VI) mukainen jodietyyliyhdiste reagoimaan natriumhydridin kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, saadaan dimetyyli- l,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksyylaatti ja sen 6-alkyylisubstituoituja johdannaisia (VII). Tämä syklisointi suoritetaan inertissä kaasukehässä, esim. argon- tai typpikehässä, lämpötila-alueella noin 15°- noin 40°C ajanjaksona noin 15 minuutista noin 4 tuntiin. R;n ollessa vety parhaat tulokset saadaan, kun reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin aikana.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa syklisoimalla suoraan mesylaatti (V) natriumhydridillä dimetyyliformamidiliuoksessa lämpötila-alueella noin - 10°C:sta noin huoneen lämpötilaan noin 0,5-2 tunnin aikana.

Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen emäksisellä hydrolyysillä alkalimetallihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla, esim. natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla ym., vesipitoisessa, alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, lämpötila-alueella huo- 63407 neen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan noin 4 - noin 24 tunnin aikana saadaan vastaava kaavan (VIII) mukainen vapaa dihappo , so. 1,2-dihydro-3H-pyrrolo.£].,2-_a7pyrroli-l,7-dikarboksyy-lihappo ja sen 6-alkyylijohdannaisia. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti kaliumhydroksidin liuoksella vesipitoisessa metanolis-sa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 10 tunnin aikana.

Tämän jälkeen yhdisteen (VIII) C-l-asemassa oleva karboksyy-lihapporyhmä esteröidään selektiivisesti käsittelemällä alemmalla alifaattisella alkoholilla, esim. metanolilla, etanolilla, iso-propanolilla, n-butanolilla jne., kloorivedyn läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (IX) mukainen alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l ,2-äJ pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo.

Reaktio suoritetaan noin 0° - noin 50°C:ssa noin 1 - noin 4 tunnin aikana.

Monoesteröidyn yhdisteen (IX) dekarboksylointi vastaavaksi kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi, joka on päälähtöaine keksinnön mukaisessa menetelmässä, suoritetaan kuumentamalla yhdistettä (IX) korotetussa lämpötilassa, noin 230° - noin 280°C, riittävän kauan reaktion loppuunviemiseksi. Reaktionkulkua voidaan seurata hiilidioksidin kehittymisnopeudesta ja ohutkerroskromatografian avulla. Dekarboksylointi on yleensä päättynyt noin 45 - noin 90 minuutissa. Reaktiotuote, so. alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-^7-pyrroli-l-karboksylaatti ja sen 6-alkyylijohdannaiset (X) voidaan puhdistaa kromatografisesti. Toisena mahdollisuutena, varsinkin dekarboksyloitaessa pieniä eriä yhdistettä (IX), reaktiotuote (X) voidaan tislata suoraan reaktioastiasta.

Kondensoimalla yhdiste (X) kaavan: ^^c'on(ch3)2

R1 —1— Jj tai I I

^ x con(ch3)2 (XVII) (XVI) mukaisen amidin kanssa, joissa kaavoissa X ja R^ merkitsevät edellä määriteltyä, saadaan vastaavat kaavojen (XI) tai (XII) mukaiset alkyyli-5-substituoidut-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7- 8 63407 pyrroli-l-karboksylaatit. Tämä reaktio suoritetaan inertissä, orgaanisessa aproottisessa liuottimessa fosforioksikloridin läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1 - noin 72 tunnin aikana inertissä kaasukehässä ja senjälkeen keittämällä reaktioseos-ta palautusjäähdyttäen natriumasetaatin kanssa noin 2 - noin 10 tuntia. Fosforioksikloridin sijasta voidaan käyttää myös muita happoklorideja, kuten fosgeenia tai oksalyylikloridia.

Edullisessa toteutuksessa tämä kondensointi suoritetaan lisäämällä yhdisteen (X) liuos sopivassa liuottimessa etukäteen palautus jäähdyttäen keitettyyn seokseen, jossa on 1,1 - 2 mooli-ekvivalenttia sekä haluttua amidia että fosforioksikloridia samassa liuottimessa, keittämällä näin saatua reaktioseosta noin 2 - noin 30 tuntia argonkehässä, lisäämällä siihen sitten noin 3 - noin 10 mooliekvivalenttia natriumasetaattia ja keittämällä edelleen noin 4- - noin 6 tuntia palautus jäähdyttäen.

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi jne, dimetoksietaani ja tetrahydrofuraani. Edullisin liuotin on 1,2-dikloorietaani.

Esimerkkeinä käytettäviksi sopivista N,N-dimetyyliamideista ovat: N,N-dimetyylitiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-3-metyylitiofeeni-2-karboksamidi.

N,N-dimetyyli-4-metyylitiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-metyylitiofeeni-2-karboksamidi.

N,N-dimetyyli-4-klooritiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-klooritiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-3-bromitiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-bromitiofeeni-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-3-metyylifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-4-metyylifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-4-kloorifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-kloorifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-4-bromifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-bromifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyylitiofeeni-3-karboksamidi ja N,N-dimetyylifuraani-3-karboksamidi.

Nämä amidit voidaan valmistaa tavallisella tavalla vastaavis- 9 63407 ta tiofeeni- tai furaani-2-(3)-karboksyylihapoista, so. muuttamalla nämä happoklorideiksi, ja käsittelemällä happoklorideja dimetyyli-amiinilla.

Kaavan (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen alkyyliesteriryhmän alkalisessa hydrolyysissä saadaan vastaavasti vapaat hapot(XIII) tai (XIV) Tämä hydrolyysi suoritetaan tavallisella tavalla alkali-metallihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla, esim. natrium-hydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kalium-karbonaatilla jne., vesipitoisessa alemmassa alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa jne., inertissä kaasukehässä lämpötila-alueella noin huoneen lämpötilasta palautusjäähdytys lämpötilaan noin 0,5- noin H tunnin aikana. Edullisesti tämä hydrolyysi suoritetaan kaliumhydroksidin vesi-metanoliliuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 2 tunnin aikana.

Kaavojen (xiii)ja (XlV)mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin jakaa vastaaviksi erillisiksi isomeereikseen. Esimerkiksi sellaista kaavan (Xlll)mukaista yhdistettä, jossa R ja ovat molemmat vety, ja X on rikki, voidaan käsitellä edelleen seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti: 63407 10 (xiii) resoluutio

(XIII)- (I) -happoisomeeri-(d)-amfetamiinisuola V

(XIII)- (1) -happoisomeeri Γ ^ . Λ

(. (XIII) - (d) -happoisomeeri-(d)-amfetamiimsuolan 3a 1 \ (XIII)- (1) -happoisomeeri-(d)-amfetamiinisuolan seos J

Tämän menetelmän yksityiskohtainen kuvaus on esitetty alla olevassa esimerkissä 10 B-l.

Kaavan(xiii) ja (Xiv)mukaisten yhdisteiden (l)-happoisomeerit ja (d)-happoisomeerit voidaan toisaalta saada soveltamalla tunnettua korkeapainenestekromatografiamenetelmää (HPLC) kaavojen (XIII) ja (xiv) mukaisten yhdisteiden diastereoisomeerisiin oC-fene- r 11 63407 tyyliestereihin, ja senjälkeen vapauttamalla happo. Esimerkiksi sellaisia kaavanCXIII) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja ovat vety, ja X on rikki, voidaan käsitellä edelleen seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti: (XIII) useita reaktiovaiheita

\U

(XIII)- (1) -happoisomeeri-(l)-°<--fenetyyliesterin)

ja L

(XIII)- (d) -happoisomeeri-(1)-o<-fenetyylies- f terin seos

erotus korkeapaine-nestekromatografiällä HPLC

(XIII-(1) -happoisomeeri-(1)-fenetyyli- \ esteri \ (XIII) -(d)-happoisomeeri-(l)-fenetyyliesteri Φ J.

(XIII) - (1) -happoisomeeri (XIII) -(d)-happoisomeeri Tämä menetelmä on yksityiskohtaisesti kuvattu esimerkeissä.

12 63407

Kaavan (XXII)ja(XIV) mukaiset vapaat hapot voidaan muuttaa tavanomaisin menetelmin muiksi alkyyliestereiksi, joiden alkyy-lissä on 1-12 hiiliatomia, esim. käsittelemällä (a) haluttua esteriä vastaavalla alkoholilla vahvan mineraalihapon läsnäollessa, (b) diatsoalkaanin eetteriliuoksella tai (c) halutulla alkyylijodidilla litiumkarbonaatin läsnäollessa. (1)-happoisomeerit voidaan muuttaa alkyyliestereikseen yllä olevilla menetelmillä (b) ja (c).

Kaavojen(XIII) ja (XIV) mukaisten yhdisteiden ja niiden (l)-hap-poisomeerien suoloja valmistetaan käsittelemällä näitä vapaita happoja sopivalla määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksistä mainittakoon natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, anuno-niumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, magnesiumhydroksidi, ferrohydrok-sidi, sinkkihydroksidi, kuparihydroksidi, manganohydroksidi, alumi-niumhydroksidi, ferrihydroksidi, manganihydroksidi, isopropyyli-amiini, trimetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, tri-propyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyyliaminoetanoli, 2-dietyy-liaminoetanoli, trometamiini, lysiini, arginiini, histidiini, kofeiini, prokaiini, hydrabamiini, koliini, betaiini, etyleenidi-amiini, glukosamiini, metyyliglukamiini, teobromiini, puriinit, piperatsiini, piperidiini, N-etyylipiperidiini, polyamiinihartsit jne. Reaktio suoritetaan vedessä, johon mahdollisesti on lisätty inerttiä, veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, lämpötiloissa noin 0° - noin 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa. Tyypillisiä inertejä, veden kanssa sekoittuvia orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, di-oksaani ja tetrahydrofuraani. Kaavan(xm) tai(xrv) mukaisen yhdisteen tai sen (1)-happoisomeerin ja emäksen moolisuhde valitaan sellaiseksi, että se vastaa kulloinkin haluttua suolaa. Esimerkiksi valmistettaessa yhdisteen(xm) tai (XIV) tai näiden (l)-happoisomee-rien kalsium- tai magnesiumsuoloja lähtöaineena olevaa vapaata happoa voidaan neutraalin suolan saamiseksi käsitellä vähintään puolella mooliekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Valmistettaessa yhdisteen(xm) tai (xrv) tai niiden (l)-happoisomee-rien aluminiumsuoloja neutraalin suolan saamiseksi vastaavaa vapaata happoa käsitellään vähintään 1/3 mooliekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Edullisessa menetelmässä kaavan (XIII) ja kaavan(XIV) mukaisten yhdisteiden ja niiden (1 )-happoisomee- 63407 rien kalsiumsuoloja ja magnesiumsuoloja voidaan valmistaa käsittelemällä niiden vastaavia natrium- tai kaliumsuoloja vähintään puolella mooliekvivalentilla kalsiumkloridia tai magnesiumkloridia vesiliuoksessa tai veden ja orgaanisen, inertin, veden kanssa sekoittuvan liuottimen seoksessa noin 20 - noin 100°C:ssa. Näiden yhdisteiden aluminiumsuolat valmistetaan edullisesti käsittelemällä vastaavia vapaita happoja vähintään 1/3 mooliekvivalentilla aluminiumalkoksidia, kuten aluminiumtrietoksidia, aluminiumtripropoksidia, jne. hiilivety-liuottimessa, kuten bentseenissä, ksyleenissä, sykloheksaanissa tms., noin 20 - noin 115°C:ssa. Vastaavanlaisia menetelmiä voidaan käyttää valmistettaessa sellaisten epäorgaanisten emästen suoloja, jotka eivät reaktion suorituksen kannalta ole riittävän liukoisia.

Tässä kuvattujen yhdisteiden eristys voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- ja puhdistusmenetelmällä, kuten uuttamalla, suodattamalla, haihduttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, ohutkerros- tai pylväskromatografiällä, korkeapaineneste-kromatografiällä tai näiden menetelmien yhdistelmillä. Esimerkeissä on kuvattu sopivia erotus- ja eristysmenetelmiä. Myös muita sopivia erotus- ja eristysmenetelmiä voidaan kuitenkin käyttää.

Vaikka (d)-happoisomeereja ei käytetäkään lääkeaineina, ne voidaan kuitenkin haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, myrkyttömiksi estereiksi ja suoloiksi samanlaisin menetelmin kuin yllä on kuvattu (1)-happoisomeerien muuttamisen yhteydessä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, myrkyttömiksi estereiksi ja suoloiksi.

Kaavan (XIII) ja(XIV)mukaiset yhdisteet, niiden (l)-happoisomee-rit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät myrkyttömät esterit ja suolat ovat hyödyllisiä tulehduksenvastaisina, kipua lieventävinä, verihiukkasten yhteenliittymistä estävinä, fibrinolyyttisinä aineina ja sileiden lihasten rentouttajina, kuten seuraavilla biologisilla kokeilla on osoitettu.

Biologiset kokeet A. Hiiren analgeesiakoe (vääntelehtimisen esto)

Kokeen suoritus

Koeyhdistettä (0,001, 0,0033 ja 0,03 mg) tai vertailuyhdis-tettä (0,33, 1 ja 3 mg asetyylisalisyylihappoa) annetaan kokeen alussa oraalisti pakkoruokinnalla vesiväliaineessa 18-20 g painaville Swiss-Webster-uroshiirille. 20 minuutin kuluttua hiiriin injisoidaan intraperitoneaalisti 0,25 ml 0,02 %:ista fenyylikinoniliuosta. Tämä liuos aiheuttaa vääntelehtimistä. Eläinten vääntelehtimistä tarkkaillaan sitten seuraavien 10 minuutin aikana.

14 63407

Tulosten arviointi;

Todetaan vääntelehtivien hiirien kokonaislukumäärä ja vääntelyjen keskimääräinen luku hiirtä kohti.

Yllä olevalla koesuorituksella saatiin tulokseksi, että 5-(2-tenoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrroli/I,2-a/pyrroli-l-karboksyyli-hapolla on asetyylisalisyylihappoon verrattuna noin 350-kertainen kivunpoistoaktiivisuus, ja (1)-5-(2-tenovvli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapolla on asetyylisalisyylihappoon verrattuna noin 670 - kertainen kivunpoistoaktiivisuus.

Seuraavien yhdisteiden kivunpoistoaktiivisuus määriteltiin:

Aktiivisuus 5-(5-metvyli-2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H- 80 pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(3-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- noin 45 /1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(2-tenoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H- noin 200 pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(4-kloori-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H- noin 130 pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(3-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo 160 /5-,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo B. Tulehduksenvastaisen aktiivisuuden koe käyttäen karragee- nilla aiheutettua rotantassun tulehdusta Kokeen suoritus: Käytetään Simonsen-naarasrottia, jotka painavat 80-90 g, Koeyhdistettä (0,0033, 0,01, 0,09 ja 0,27 mg) annetaan 1 ml vesi-väliaineessa kokeen alussa pakkoruokinnalla. Tunnin kuluttua oikeaan takatassuun injisoidaan 0,05 ml 1 %:sta (0,9 %:isessa NaCl:ssä) karrageeniliuosta. Tämä aiheuttaa tassun tulehtumisen.

4 tunnin kuluttua kokeen alusta rotat tapetaan, takajalat poistetaan ja punnitaan erikseen.

Tulosten arviointi:

Tassun koon kasvu lasketaan %:ina seuraavasti: oikean tassun paino - vasemman tassun paino χ vasemman tassun paino 15 63407

Yllä olevalla koesuorituksella saatiin tulokseksi, että (2-tenoyyli) -1,2-dihydro-3H^pyrrolo/l,2-a7py*roli-l-karboksyyli-hapolla (95 %:n luotettavuusrajat : 32-72) on fenyylibutatsoniin verrattuna 48-kertainen tulehduksenvastainen aktiivisuus.

Seuraavien vhdisteiden tulehduksenvastainen aktiivisuus määriteltiin (vertailu: fenyylibutatsoni):

Aktiivisuus 5-(5-metyyli-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H 10 pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(3-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- 3 /1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(2-tenoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H- 27 pyrrolo/T, 2-<ä7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(4-kloori-2-tenoyyli-l,2-dihydro-3H- 19 pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- noin 30 /1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo dl-metyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro- 60 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti dl-oktyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro- 30 3H-pyrrolo7T., 2-a7pyrroli-karboksylaatti dl-dodekyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro- 20 3H-pyrrolo/l,2-^7pyrroli-l-karboksylaatti dl-natrium-5-(5-metyyli-2-tenoyyli)-1,2-dihydro 10 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti dl-natrium-5-(3-fyroyyli)-l,2-dihydro-3H- 3 pyrrolo/l^-^pyrroli-l-karboksylaatti dl-natrium-5-(2-tenoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro 27 -3H-pyrrolo/X,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti y C. Kuumeenvastaisen aktiivisuuden koe Kokeen suoritus: Käytetään Simonsen naarasrottia, jotka painavat 90-100 g. Rottien "normaali” peräsuolen lämpötila mitataan kokeen alussa, sitten ne saavat subkutaanina injektiona 2 ml hiivasuspensiota ( 1 ml oikealla ja 1 ml vasemmalle puolelle). Injektiokohtia hierotaan suspension lievittämiseksi ihon alla. Kiivainjektio aiheuttaa lämmönnousua (kuumetta). 17 tuntia kokeen alusta rottia hierotaan jälleen lämpötilan kohottamiseksi. 18 tuntia kokeen alusta mitataan toinen peräsuolilämpötila, minkä jälkeen koeyhdistettä (0,03, 0,09, 0,27 ja 0,8 mg tenoyyliyhdistettä tai vertailuyhdistettä ( 0,5, 1,5 16 63407 ja 4,5 mg asetyylisalisyylihappoa) annetaan oraalisti pakkoruo-kinnalla 1 ml vesiväliaineessa, Kolmas peräsuolilärapötila mitataan 2 tuntia koeyhdisteen antamisesta.

Tulosten arviointi:

Lasketaan lämpötilan aleneminen (°C) toisen ja kolmannen mittauksen välillä.

Yllä olevalla koesuorituksella saatiin tulokseksi, että 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyyli-hapolla on asetyylisalisyylihappoon verrattuna 17-kertainen kuu-meenvastainen aktiivisuus.

D. Akuutti oraali myrkyllisyys (LD50)hiirillä.

Kokeen suoritus:

Koeyhdiste suspensoidaan 2-%;iseen tärkkelyksen vesiliuokseen. Yhdisteen pitoisuudet valitaan sellaisiksi, että annokset ovat 0,1 ml/ 10 g kehonpainoa. Käytetään 6 hiiriryhmää, joissa jokaisessa on 6 Swiss-Webster-naarashiirtä. Hiirille annetaan mahaputkea käyttäen yksi oraaliannos 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappoa, annoksen ollessa kehon kg:aa kohti 50, 100, 200, 400, 800 tai 1000 mg. Tämän jälkeen hiiriä tarkkaillaan 2 viikon ajan.

Yllä olevalla koesuorituksella 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon akuutiksi myrkyllisyydeksi LD^q saatiin 631 mg/kg ha 95 %:n luotettavuusrajoissa 404-991 mg/kg.

Yllä kuvatut kaavan (XIII) ja (XIV) mukaiset yhdisteet ja niiden (1)-happoisomeerit sekä niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit ja suolat ovat myös kohdun sileiden lihasten relaksantteja ja sopivat siten käytettäviksi raskaana olevien imettäväisen raskauden säilyttämiseen äidin ja/tai sikiön eduksi siksi kunnes lääketieteellisin perustein raskauden päättymisen voidaan katsoa olevan äidin ja/tai sikiön kannalta edullinen tai edullisempi vaihtoehto. On kuitenkin selvää ,ettei tietyissä tapauksissa,esim. synnytyksen jo alettua (so, äidillä on jo kohdun supistuksia), varsinkin lähellä loppuvaihetta olevia supistuksia), tässä kuvattujen yhdisteiden annolla voida saada raskautta jatkumaan loputtomasti. Tällaisissa tapauksissa raskaus tavallisimmin hieman pitkittyy, mikä saattaa olla edullista äidin ja/tai sikiön kannalta.

Kaavan (XIII) ja(XIV) mukaisia yhdisteitä ja (1)-happoisomee-reja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä estereitä 63407 ja suoloja käytettynä varsinkin synnytyksen alkamisen hidastami-seen tai siirtämiseen. Tässä käytettynä ilmaisulla "synnytyksen alkamisen hidastaminen" tarkoitetaan synnytyksen hidastamista kaavan (XIII) tai (XIV) mukaisten yhdisteiden tai (1)-happoiso-meerien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien esterien tai suolojen antamisen johdosta minä tahansa ajankohtana ennen kohdun lihassupistusten alkamista. Tällä ilmaisulla tarkoitetaan siten myös keskenmenon estoa raskauden aikaisessa vaiheessa (so. ennenkuin sikiö on elinkykyinen) sekä ennenaikaisen synnytyksen viivyttämistä, jota ilmaisua joskus käytetään raskauden myöhemmässä vaiheessa esiintyvistä ennenaikaisista poltoista, jolloin sikiön katsotaan olevan jo elinkykyinen. Kummassakin tapauksessa lääkeaineita annetaan ehkäisevinä lääkkeinä estämään synnytyksen alkamista. Tällainen lääkeanto on erityisen käyttökelpoinen naisten käsittelyyn, joilla on aikaisemmin ollut itsestään tapahtuvia keskenmenoja tai ennenaikaisia synnytyksiä (so, synnytyksiä ennen täyttä raskausaikaa). Tällainen lääkeanto on edullinen myös, jos on oireita siitä, että raskaus saattaa päättyä ennen kuin sen päättymisen katsotaan olevan edullinen äidille ja/tai sikiölle.

Eläimistä kyseen ollen tätä käsittelyä voidaan käyttää hyväksi usempien kantavien eläinten synnytysten säätämiseksi tapahtumaan samanaikaisesti tai tapahtumaan haluttuna aikana ( tai lähes haluttuna aikana) ja halutussa paikassa, milloin synnytykset tällöin voidaan hoitaa helpommin.

Tässä käytetyllä ilmaisulla " synnytyksen siirtäminen" tarkoitetaan, että synnytys kohdun lihasten supistusten jo alettua siirtyy sen johdosta, että potilaalle annetaan kaavan (XIII) tai (XIV) mukaista yhdistettä tai (1)-happoisomeeria tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä tai suoloja. Keksinnön yhdisteillä saavutettaviin tuloksiin vaikuttavat potilaan kunto, mukaanlukien raskauden kestoaika supistusten alkaessa, supistusten voimakkuus ja se miten kauan supistukset ovat jatkuneet. Vaikutus voi esiintyä myös esimerkiksi supistusten voimakkuuden ja/tai keston alenemisena (jolloin itse synnytystapahtuman kesto pitenee), tai supistusten lakkaamisena. Kummassakin tapauksessa vaikutuksena on raskausajan piteneminen, vaikka potilaan kunnosta riippuen, kuten yllä jo kuvattiin, vaikutus voi olla lievä tai sopivissa olosuhteissa jonkin verran voimakkaampi. Tällaisella lääkeannolla voi olla tarkoituksena estää keskenmeno, vaikuttaa äidin kannalta synnytyksen kulkuun helpotta- 18 63407 vast! ja/tai saada ne vähemmän kivuliaaksi tai saada ne tapah-tumaan sopivampana ajankohtana ja/tai sopivammassa paikassa.

Kaikissa tapauksissa kaavan (A) tai (B) mukaisen yhdisteen tai (1)-happoisomeerien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien esterien tai suolojen lääkeannon tässä esitettyihin tarkoituksiin tulisi olla parhaan ja/tai hyväksyttävän lääketieteellisen (tai eläinlääketieteellisen) käytännön mukainen mahdollisimman suurien etujen saamiseksi äidille ja sikiölle. Lääkean-toa ei esimerkiksi tulisi jatkaa niin kauan täyden odotusajan jälkeen, että sikiö kuolee kohtuun.

Seuraavat valmistusesimerkit ja varsinaiset esimerkit valaisevat keksintöä. Lyhennys t.l.c, tarkoittaa ohutkerroskromato-grafiaa, ja kaikki nesteiden seossuhteet on ilmoitettu tilavuussuhteina. Tarvittaessa esimerkit on myös toistettu lisämateriaalin valmistamiseksi seuraavia esimerkkejä varten, Jollei muuta mainita, niin reaktiot suoritetaan huoneen lämpötilassa (20° - 30°C).

Valmistus 1 N,N-dimetyyli-4-klooritiofeeni^2-karboksamidi

Seosta, jossa on 23 g 4-klooritiofeeni-2-karboksyylihappoa (J. Iriarte et ai., J. Heterocyclic Chem. 13, 393) ja 80 ml tio-nyylikloridia, keitetään palautusjäähdyttäen vedettömissä olosuhteissa 4 tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan, ja jäännös tislataan alennetussa paineessa (60°C/2 mm), jolloin saadaan 18 g 4-klooritiofeeni-2-karboksyylihappokloridia,

Liuos, jossa on 10,5 g 4-klooritiofeeni-2-karboksyylihappo-kloridia 500 mlrssa vedetöntä bentseeniä, jäähdytetään jäävesihau-teessa, ja liuoksen lävitse johdetaan hitaasti 30 minuutin aian dimetvvliamiinia. Jäävesihaude poistetaan ia dimetvvliaminia ioh-detaan edelleen 15 minuuttia. Sitten reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a 10-%:sta natriumkloridiliuosta, ia sitä sekoitetaan 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, orgaaninen faasi erotetaan, pestään 10-%: elia kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumdikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan N,N-dimetyyli-4-klooritiofeeni-2-kar-boksamidia.

Vastaavalla tavalla alla sarakkessa I luetellut tiofeeni- ja furaani-2-karboksyylihapot muutetaan sarakkessa II luetelluiksi N,N-dimetyyliamideiksi.

19 63407

I II

Tiofeeni-2-karboksyylihappo N,N*--dimetyylitio;feeni-2-karboksamidi

Furaani-2-karboksyylihappo N, N^dimetyylifuraani-2-karboksamidi 5-metyylitiofeeni-2-karbok·^ N,N^«limetyyli-5-metyylitiofeeni-2-syylihappo karboJcsamidi 3- metyylifuraani-2-karbok- N,N-dimetyyli-3-metyylifuraani-2^ syylihappo karboksamidi 4- metyylifuraani-2-karbok- N,N^dimetyyli^4-metyylifuraani-2- syylihappo karboksamidi tiofeeni-3-karboksyylihappo N,N-dimetyylitiofeeni-3-karboksamidi Furaani-3-karboksyylihappo N,N-dimetyylifuraani-3-karboksamidi.

Valmistus 2

Metyyli’-N- (2-hydroksietyyli) -3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti 250 ml:n 3-kaulapyöröpohjakolvi, joka on varustettu magneetti-sekoitussauvalla ja CaClj-täytteisellä kuivausputkella, on (yhden kaulan välityksellä) yhdistetty suoraan vastaanottoadapterin ja lyhyen (7,5 cm) vedenerottimen välityksellä asetaalipyrolyysilait-teeseen. Tämä laite käsittää 100 ml:n pyöröpohjakolvin, johon on etukäteen viety 15,6 g oksaalihappodihydraattia ja 11,82 g bromi-asetaldehydidietyyliasetaalia, joka on valmistettu vinyyliasetaa-tista P.Z. Bedoukian 1 in, J.Am.Chem.Soc. 66, 651 (1944) kuvaavalla menetelmällä, päällä olevan 15 cm Vigreux-kolonnin, jossa on lämpömittari ja joka liittyy yllä mainittuun vedenerotinjäähdyttäjään.

3-kaulakolviin viedään 3,36 g jäillä jäähdytettyä (0°-10°C) etanoliamiinia, johon lisätään tipoittain ja sekoittaen 8,7 g dime-tyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia. Tällöin muodostuu välittömästi metyyli-3-karbometoks ime tyylit- (2' ^hydroksietyyli) aminoakrylaattia.

(III). Lisäyksen päätyttyä jäähaude poistetaan, ja seokseen lisätään 100 ml kuivaa asetoninitriiliä. Laitteen pyrolyysiosa pannaan öljy-hauteeseen ja lämpötila kohotetaan 150-160°C:seen. Muodostunut bro-miasetaldehydi tislataan (kp. 80^83°C/580 mm) suoraan magneettise-koittajalla sekoitettuun vinyyliamiiniin (III) liuokseen. Tislaus-lämpötilan pudottua alle 80°C pyrolyysilaite irroitetaan ja korvataan palautusjäähdyttäjällä, joka on varustettu CaC^-kuivausputkella. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan, liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 200 ml metanolia ja 20 g piihappogeeliä. Tämä seos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä, ja jäännös viedään pylvään yläosaan, joka on täytetty 200 g:11a piihap- 20 63407 pogeeliä heksaanissa, Tämä pylyäs eluoidaan sitten heksaani/etyy-liasetaatilla (80;20, 500ml) ja heksaani/etyyliasetaatilla (l:lf9 x 500 ml).Fraktioissa 2 ja 3 on vähemmän polaarisia epäpuhtauksia ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia; fraktioista 4-8 saadaan 4,1 g metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbcraetoksipyrroli-2-asetaattia (IV,R=H), jolla uudelleenkiteytettynä eetteri/heksaa-nista on sp. 52-54°C.

Valmistus 3

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometokslpyrroli-2-ase- taatti 250 ml;n magnettisekoittajalla ja CaCl2^kuivausputkella varustettuun 3-kaulapyöröpohjakolviin viedään 3,36 g etanoliamiinia, jäähdytetään jäähauteessa 0-10°C:seen ja sitten lisätään tipoittain ja sekoittaen 8,7 g dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia. Tällöin muodostuu välittömästi metyyli-3-karbometoksimetyyli-3-(21-hydrok-sietyyli) aminoakrylaattikiteitä (III) . Lisäyksen päätyttyä jäähau-de poistetaan, ja seokseen lisätään 80 ml kuivaa asetoninitriiliä. Sitten reaktioseokseen tiputetaan 6,75 g bromiasetaldehydiä 20 ml; ssa asetonitriiliä, ja seosta kuummennetaam palaustusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa , ja jäännökseen lisätään 200 ml metanolia ja 20 g piihappogeeliä. Tämä seos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä, ja jäännös pannaan heksaanin kanssa pakatun piihappogeelipylvään (200 g, piihappogeeliä) yläosaan, ja pylväs eluoidaan heksaani/etyyliasetaattiseoksella (1:1), jolloin saadaan metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-ase-taattia (IV, R = H), joka on identtinen valmistuksessa 2 saadun yhdisteen kanssa.

Valmistus 4

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli- 2-asetaatti

Liuokseen, jossa on 6 ml etanoliamiinia 5 ml:ssa vettä, lisätään 1,74 g dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia, Saatu seos jäähdytetään nopeasti - 10°C:seen, ja siihen lisätään tipoittain ja sekoittaen 15 minuutin kuluessa 1,67 ml 1-bromiasetonia, jolloin läm-pätila ei lisäyksen aikana saa nousta yli 40°C;n. Lisäyksen päätyttyä tummaa reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan kloorivetyhappo/jääseokseen, joka on kyllästetty kiinteällä natriumkloridillä, ja uutetaan etyyliasetaatilla (3xl00ml), Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kylmällä vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja 63407 haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kromatografoimalla jäännös 30 g:11a piihappogeeliä, eluoIinalla heksaani/etyyliase-taatilla (70:30) saadaan 890 mg kiteistä metyyli-N-(2-hydroksi-etyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaattia, jolla uudel-leenkiteytettynä metyylikloridi/heksaanista on sp. 78° ja seuraa-va analyysi:

Laskettu kaavasta C 56,45, H 6,71

Saatu: C 56,41, H 6,73

Valmistus 5

Metyyli-N- {2-mesyylioksietyyli) -3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti

Sekoitettuun - 10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,1 g metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaat-tia 35 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisätään 2,65 ml trietyyli-amiinia ja sen jälkeen tipoittain seoksen lämpötilan ollessa -10°C - -5°C 1,46 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktionkulkua seurataan tlc-analyysillä käyttäen kloroformi/asetonia (90:10).Reaktion päätyttyä (noin 30 minuuttia metaanisulfonyylikloridilisäyksen päättymisestä) seokseen lisätään hitaasti 10 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3x30ml), kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saadaan 4,75 g (77,7 %) metyyli-N- (2-mesyylioksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia (V, R = H), sp. 99-101°C,

Valmistus 6

Metyyli-N-(2-j odietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti Liuosta, jossa on 785 mg metyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia ja 1,83 g natriumjodidia 10 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Jäähdytetty reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännöstä trituroidaan veden kanssa. Liukenematon aine erotetaan suodattamalla ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 840 mg (97%) me-tyyli-N-(2-jodietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia (VI, R=H), sp. 137-138°C.

Valmistus 7 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo a) Liuosta, jossa on 1 g metyyli-N-(2-jodietyyli)-3-karbometok-sipyrroli-2-asetaattia 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitetaan argonkehässä yhdessä 50 %:sen natriumhydridin mineraaliöljysus-pension (137 mg) kanssa. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilas- 22 63407 sa 30 minuuttia, sitten se kaadetaan 100 ml jaan vettä. Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (3Lx5Qro 1) f yhdistetyt uutteet pesitään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografoimalla jäännös 20 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattia (4:1) saadaan 500 mg (80%) dimetyyli-l,2-dihydroi-3H^pyrrolo^l,2-ra7pyrroli-l,7-' dikarboksylaattia (VII, R = H), sp. 70-71°C, b) Liuosta, jossa on 1,80 g diraetyyli-1,2-dihydro-'3H-pyrrolo-£1 r 2-.a7pyrroli-l, 7-dikarboksylaattia 20 ml:ssa metanolia, käsitellään kaliumhydroksidin (4,48 g) liuoksella vedessä (20 ml) keittämällä reaktioseosta palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutetaan kuiviin, ja jäännöstä käsitellään 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saatu liuos tehdään happameksi 6-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3x50ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1,51 g (95%) 1,2-di-hydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa (VIII, R = H), sp. 220°C , hajoaa.

Valmistus 8

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo,/1,2-47pyrroli~lf 7-dikarbok- sylaatti 710 mg natriumhydridln 50 %:sta mineraaliöljysuspensiota pestään typpikehässä vedettömällä heksaanilla ja suspensoidaan sitten 50 ml:aan dimetyyliformamidia, Suspensio jäähdytetään - 5°C:seen, ja siihen listään 4,5 g metyyli^N-(2’-mesyylioksimetyyli)-3-karbo-metoksipyrroli-2-asetaattia, ja reaktioseosta sekoitetaan - 5-0°C: ssa tunnin ajan. Sitten seos kaadetaan jäävesi/NaCl-liuokseen ja uutetaan useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan dimetyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§/pyrroli-l,7-dikarboksylaatti (VII, R = H), joka on identtinen valmistuksessa 7 a) saadun yhdisteen kanssa.

Valmistus 9

Isopropyyli-1,2«dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karbok- sylaatti-7-karboksyylihappo Jäähauteessa jäähdytetty liuos, jossa on 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo>/l,2-a7pyiuroli-l, 7-dikarboksyylihappoa 50 ml:ssa isopropanolia, kyllästetään kloorivetykaasulla, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään 50°C:n alapuolella. Jäähaude poistetaan ja reaktio- 23 63407 seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, seos haihdu-detaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 10 ml bentseeniä, ja liuos haihdutetaan jälleen kuiviin tyhjiössä. Tämä toistetaan kaikkiaan 3 kertaa ylimääräisen kloorivedyn poistamiseksi täydelleen. Näin saadaan 1,58 g (96 %) isopropyyli-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l, 2-a7pyrroli-l~karboksylaatti-7-karboksyylihappoa 2 (IX, R = H, R = iC3H7), jolla kiteytettynä metanoli/etyyliasetaa-tista on sp. 144-145°C.

Vastaavalla tavalla, kuitenkin käyttämällä yllä olevassa menetelmässä käytetyn isopropanolin sijasta metanolia saadaan;

Metyyli-1,2-dihydro-3H~pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksy- laatti.

Valmistus 10

Isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-karboksy- laatti 1,054 g isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl, 2-.a7pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa kuummennetaan 240-250°C:ssa kuivassa 10 ml:n pyörökolvissa, ja reaktiotuote tislataan suoraan reaktioastiasta. Tällä tavoin saadaan 745 g (87 %) isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloZI,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia (X, R = H, R = iC^H^) väaleankeltaisena öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot; U.V.: 215 nm ( 6020); I. R. : ^max13 1725 cm " 1? N.M.R,: 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73- 5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H).

Valmistus 11

Isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-.a7pyrroli-l-karbok- sylaatti 100 ml:n 3-kaulakolviin, joka on varustettu jäähdyttäjällä, typen sisäänjohtoputkella ja pesupullolla, jonka lävitse poistuva kaasu kuplii, viedään 5,0 g isopropyyli,1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/Tf 2-a7pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa. Laite huuhdotaan perusteellisesti typellä, sitten typpivirta pysäytetään. Laite upotetaan 270°C öljyhauteeseen, ja reaktionkulkua seurataan CC^-kehitystä (pesupullo) tarkkailemalla ja tlc-analyysillä pii-happogeelillä käyttäen kehitykseen bentseeni/dioksaani/etikkahap-poa (90:10:1). 45 minuutin kuluttua reaktio on lähes päättynyt. Tunnin kuluttua reaktioastia poistetaan öljyhauteesta, ja astian 24 6 3 4 0 7 sisältö siirretään pyöröpohjakolviin,jossa on 500 ml asetonia.Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla 100 g piihappogeellä sisältävällä pylväällä, Hek-saani/bentseenillä (70;30) ja heksaani/bentseenillä {50;50) eluoi-duista fraktioista saadaan 2,77 g (68 %) isopropyyli-1,2-dihydro- I 2 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia (X, R = H, R = iC^H^) öljynä, jonka fysikaaliset vakiot ovat samat kuin valmistuksessa 10 saadulla yhdisteellä.

Valmistus 12

Noudattamalla valmistuksen 10 tai 11 menetelmää muutetaan valmistuksessa 9 saatu yhdiste vastaavasti metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I-2-a7pyrroli-l-karboksy-laatiksi, öljy.

Valmistus 13

Isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l ,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti

Noudattamalla valmistuksen 5 menetelmää muutetaan metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaatti (IV, R = CH^) metyyli-N- (2-mesyylioksietyyli) -3-karbometoksi-4-metyyli-pyrroli-2-asetaatiksi, joka sitten syklisoidaan natriumhydridin avul- i la dimetyyliformamidissa valmistuksen 8 menetelmällä, jolloin saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/T,2-§7pyrroli-l,7-dikarboksylaattia,

Hydrolysoimalla viimeksi mainittu yhdiste kaliumhydroksidillä valmistuksen 7 menetelmällä ja sitten selektiivisesti esteröimällä * | C-l asema ja dekarboksyloimalla C—7 asemassa valmistuksessa 9 ja 11 esitetyillä menetelmillä saadaan peräkkäin 1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo£[,2-§7pyrr°li~l17-dikarboksyylihappo, isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli-l-karboksylaatti-7-kar- boksyylihappo ja isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/T,2-^/ 2 pyrroli-l-karboksylaatti (X, R = CH^, R = iC^H^).

Esimerkki 1

Isopropyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-£J pyrroli-l-karboksylaatti

Liuosta, jossa on 232,5 mg N,N-diraetyylitiofeeni-2-karboks-amidia ja 0,15 ml fosforioksikloridia 2 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisätään 181 mg isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a/pyrroli-l-karboksy-laattia 2 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Reaktioseosta keitetään palau- 25 63407 tus jäähdyttäen argonkehässä 8 tuntia, siihen lisätään 450 mg nat-riumasetaattia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen vielä 5 tuntia. Saatu seos haihdutetaan sitten kuiviin, ja jäännös kromato-grafoidaan 12 g;11a piihappogeeliä, eluoidaan heksaani: etyyliasetaatilla (3:1) , jolloin saadaan isopropyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-^pyrroli-l-karboksylaattia (X, R ja R1 H H, R2 = iC3H7, X = S) .

Kondensoimalla valmistuksessa 10 saadut yhdisteet N,N-dime-tyylitiofeeni-2-karboksamidin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan vastaavasti: etyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti MeOH 2 328 7580, 17780).

O IQcLX s

Noudattamalla esimerkissä 1 esitettyä menetelmää ja käyttämällä 1,1-2 mooliekvivalenttia valmistuksessa 1 saatuja seuraavia yhdisteitä: N,N-dimetyylifuraani-2-karboksamidi, N,N-dimetyyli-5-metyylitiofeeni-2-karboksamidi N,N-dimetyyli-4-klooritiofeeni-2-karboksamidi N,N-dimetyylitiofeeni-3-karboksamidi, N,N-dimetyylifuraani-3-karboksamidi Ν,Ν-dofenyylitiofeeni-karboksamidin sijasta, ja seuraamalla reaktion kulkua ohutkerroskromatografian avulla, saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: isopropyyli-5-(2-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-§7 pyrroli-l-karboksylaatti, öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: U.V. 275, 332,5 nm ( 8900, 17800): I.R. V ffi1 1735, 1685, 1605 cm"1; „ m p CDCl-j S tms 1'23 {d' 6H' J = 6 Hz? (ch3)2ch), 2,60-3,00 (m, 2H) , 3,90 (dd, 1H, 6 Hz; JBX = 7 Hz; H-l) , 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 (sept., 1H, J « 6 Hz; (CH3)2CH), 6,00 (d, 1H) J = 4 Hz; H-7), 6,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7,43 ppm (m, 1H); M.S. m/e 287 (M+) 26 63407 isopropyyli-5- (5-metyyli-^2^tenoyyli) r 2"-dihydro-3H-pyrrolq^"I , 2-atf pyrroli-l-karboksylaatti, jolla on sp. 82°-82,5°C, isopropyyli-5- (4-kloori-2-tenoyyli^l, 2-dihydro»*3H*‘pyrrolo/T, 2-a7 pyrroli-l-karboksylaatti, öljy, isopropyyll-5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrroloZI,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 67-68°C, isopropyyli-5- (3-furoyyli) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo^I, 2-§7pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

Hydrolysoimalla isopropyyliesteriryhmä esimerkin 3 tai 4 mukaisesti saadaan vastaavat vapaat hapot: 5-(2-fyroyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli—1-karboksyyli-happo, jolla on sp. 184-184,5°C.

5-(5-metvvli-2-tenovvli)-1,2-dihvdro-3H-pvrrolo/"I,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, jonka sp.on 169-170°C.

5-(4-kloori-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-aTpyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 169,169-5°C, 5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrroloZT,2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happo, sp. 166-167,5°C, 5- (3-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l-2-a7ovrroli-l-karboksyyli-happo, sp, 156°C.

Noudattaen esimerkin 1 menetelmää isopropyyli-l,2-dihydro- 6- metyyli-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti kondensoidaan N,N-dimetyylitiofeeni-2-karboksamidin kanssa, jolloin saadaan iso-propyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/I,2-Ä7 pyrroli-l-karboksylaattia (XI, R = CH^, R^ = H, R2 = iC^H^, X = S), jolla on sp. 102°C,

Esimerkki 2

Isopropyyli-5-(3-tenoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrro-li-l-karboksylaatti

Liuosta, jossa on 232,5 mg N,N-dimetyylitiofeeni-3-karboks-amidia ja 0,15 ml fosforioksikloridia 2 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 181 mg isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-.a7 pyrroli-l-karboksylaattia 2 ml;ssa 1,2-dikloorietaania. Reaktioseos-ta keitetään argonkehässä palautusjäähdyttäen 8 tuntia, sitten liuosta käsitellään 450 mg:11a natriumasetaattia, ja sitä keitetään jälleen 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Saatu seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 12 g:11a piihappogeeliä, eluoi-daan heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (3:1), jolloin saadaan isopropyyli-5- (3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l- 27 63407 karboksylaattia (XIf R = Hf R2 = iC3H7, X = S) ,

Samalla menetelmällä käyttäen N,N-dimetyylitiofeeni-3-karb-oksamidin sijasta N,N-dimetyylifuraani-3-karboksamidia saadaan vastaava 5-(3-furoyyli)«johdannainen: isopropyyli-5- (3-furoyyli) -1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-^7 pyrroli-l-karboksylaatti, öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: U,v· MeOH 222 244-277 (olka) 314 nm ' max r ( 6750, 4250, 14800)? I.R. CHC1-.

VI3Q, 1610, 1560 cm"x; max N.M.R. CDC1, STMS 1*23 (d' 6H, J = 6 Hz? (CH)j 2CH).

2,50-3.00 (m, 2H) , 3,92 (dd, 2H, =6Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 (sept., 1H, J = 6 Hz? (CH3 )2CH), 5,95 (d, 1H, J = 4Hz; H-7), 6,78 (m, 1H) 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz? H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H)? M.S. m/e 270 (M+),

Esimerkki 3 I I % w n \ % Ί 5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l- karboksylaatti

Liuosta, jossa on 300 mg isopropyyli-5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/pyrroli-l-karboksylaattia 30 ml:ssa 50%: sta vesi/metanoliseosta, joka sisältää 1 % kaliumhydroksidia, keitetään palautusjäähdyttäen typpikehässä 2 tuntia. Sitten metanoli poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu emäksinen liuos laimmennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla saippuoimat-toman tuotteen poistamiseksi, Alkalinen vesihaasi tehdään happamek-si 20 %:lla kloorivetyhapolla ja uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 250 mg raakaa 5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihap-poa((B), R = H, X = S).

28 63407

Samalla menetelmällä saadaan vastaavasta isopropyyli-5-(3-furoyyliyhdisteestä 5- (3-furoyyli) -1,2~dlhydro~3H*vpyrroloZl 1S^^pyrroli-l-karboksyyli-happo, jolla on sp. 156°C,

Esimerkki 4 5-(2-tenoyyli)-1f2-dihydro-3H-pyrrolo,/l,2-aZpyrroli-l-kar-boksyylihappo

Liuosta, jossa on 300 mg isopropyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-_a7pyrroli-l-karboksylaattia 30 ml:ssa 50 %:sta vesipitoista metanolia, joka sisältää 1 % KOH, keitetään palautus-jäähdyttäen typpikehässä 2 tuntia, Metanoli poistetaan alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt emäksinen liuos laimennetaan vedellä ja uutetaan sitten kloroformilla saippuoiraattoman tuotteen poistamiseksi, Alkalinen vesifaasi tehdään happameksi 20 %:lla kloorivetyhapolla ja uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 250 mg raakaa 5-(2-tenoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l-'karboksyylihappoa ( (A) , R ja R1 = H, X = S), jolla on sp. 145-148°C,uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista, sp. 152-153°C, hajoaa.

Esimerkki 5 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo

Liuosta, jossa on 336 mg isopropyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihvdro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli^l-karboksylaattia 10 ml:ssa metanolia, käsitellään liuoksella, jossa on 690 mg kaliumkarbonaattia 5 ml:ssa vettä. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen typpikehässä 2 tuntia, seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin,Jäännös liuotetaan 10 ml:aan 10 %:sta kloorivetyhappoa ja 50 mliaan vettä, ja saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (2x50ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-py rrolo/1,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo, joka on identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen kanssa. Esimerkki 6

1 I « I I 1· I I

5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo£T,2-a7pyrro-li-l-karboksyylihappo

Liuosta, jossa on 500 mg isopropyyli-5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/lf 2-ji/pyrroli-l-karboksylaattia 15 ml:ssa metanolia, käsitellään liuoksella, jossa on 1,05 g kalium-karbonaattia 8 ml:ssa vettä.Reaktioseosta keitetään palautusjääh- 29 63407 dyttäen typpikehässä 3 tuntia, seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 ml saan 10 % ;sta vesipitoista kloo-rivetyhappoa ja 50 ml:aan vettä, ja saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (3x50ml). Yhdistetyt uutteen kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/£l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa ((A), R = CH^, R^ = H, X = S), sp. 166°C.

Esimerkki 7 (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l- karboksyylihappo 410 mg 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli- 1-karboksyylihappoa ja 212,3 mg (d)-amfetamiinia liuotetaan 15 ml: aan absoluuttista metanolia, ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, minkä jälkeen metanoll poistetaan tyhjiössä. Saatu diastereoisomeerinen (d)-amfetamiinisuolaseos (612,3 mg) liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa (55°C) asetonia, liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja pestään 2 ml:11a kylmää (-10°C) asetonia. Tämä kiteytys-menetelmä toistetaan vielä 3 kertaa, jolloin saadaan 247 mg (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^I,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo-(d)-amfetamiinisuolaa, jolla on wCHCl, - 181° ja sp. 168-170°C.

D J

Yllä saatu (1)-happolsomeerl-(d)-arafetamiinisuola lisätään 30 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan 0,1-n kloorivedyn vesi-liuoksen kanssa (3xl0ml). Metyleenikloridiliuos pestään 3 kertaa 15 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuos/vesiseosta (2:1 v/v) ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, Suodattamalla ja haihduttamalla tyhjiössä orgaaninen liuotin saadaan 90 mg (l)-5-(2-tenoyyli)-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, jolla on O^CHCl3 -177° ja sp. 134-135,5°C.

D

Yllä kuvatusta diastereomeerisen (d)-amfetamiinisuolaseok-sen resoluutiosta (so. useampikertaisesta kiteytyksestä) saadut asetoniemäliuokset yhdistetään ja muutetaan yllä kuvattua HCl-hajo-tusmenetelmää käyttäen seokseksi (245 mg)f jossa on rikastuneena (d)-5-j( 2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo ja joka sisältää (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyr-rolo</1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa. Tämä seos rasemioidaan seuraavasti (viedään uudelleen kiertoon) viemällä se takaisin 5-(2-te- 30 6 3 4 0 7 noyyli) «1,2-dihydro-3H-pyrrolo</l, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon (d)- ja (1)-isomeerien Is 1-seokseen; 245 mg yllä kuvattua seosta, jossa (d)-isomeeri on rikastuneena, ja joka sisältää (1)-isomeeriä, liuotetaan 15 ml saan metanolia. Liuokseen lisätään 1,5 ml me-tanolia ja 350 mg natriumhydroksidia ja seosta keitetään typpi-kehässä palautusjäähdyttäen tunnin ajan, Metanoli poistetaan tyhjiössä, lisätään 2,5 ml vettä ja liuos tehdään happameksi pH 2seen 10 %:lla vesipitoisella HClsllä, Seos uutetaan 3 kertaa 10 mlsn annoksilla metyleenikloridia, ja metyleenikloridiuutteet yhdistetään ja pestään neutraaliksi (pH 7), kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 230 mg kiteistä raakatuotetta, josta uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaa-nista saadaan 180 mg 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7-

pyrroli-l-karboksyylihappoa, jolla on fvMeOH

D 0,0° ja sp. 152-154°C,

Esimerkki 8 (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H~pyrrolo/I,2-ä7pyrroli- 1-karboksyylihappo

Liuokseen , jossa on 118 mg 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo,/!, 2-a7"pyrroli-l-karboksyylihappoa 8 mlsssa kuivaa bentsee-niä, lisätään 0,234 g trifluorietikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, ja saatu liuos jäähdytetään 0-5°C:seen ja siihen lisätään 0,55 g kuivaa trietyyliamii-nia ja välittömästi sen jälkeen 0,2 g (1)- c^C-fenyylietyylialko-holia. Saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, ja sitten seos kaadetaan 20 ml:aan vettä, jossa on 1 ml trietyyliamii-nia, tämän jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuut-teet kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin ja ylimääräinen (1)- (£-fenyylietyylialkoholi poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 0,166 g (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo-(1)- OC-fenyyliesterin ja(d)-5-(2-tenoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-l-karboksyylihappo-(1)- (X- fenyyliesterin seosta, joka erotetaan korkeapainenestekromatografiällä (käyttäen 4 %:sta EtOAc/-heksaaniseosta, 11 mm x 50 cm pylvästä, 10 pm Lichro-sorb Sl-60), jolloin saadaan 68 mg polaarisempaa esteriä ( c<_ 149fi°) ja 73 g vähemmän polaarista esteriä ( (X”eOH +105,2o )# 63407

62,1 rag polaarisempaa esteriä liuotetaan 3 ml;aan kuivaa bentseeniä, Liuos jäähdytetään 15--20oC;seen ja siihen lisätään 2,5 ml trifluorietikkahappoa, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti 40 minuuttia. Reaktioliuos kaadetaan sitten 60 mljaan kuivaa bentseeniä ja liuottimet haihdutetaan tyhjiössä huoneen lämpötilassa. Puhdistus suoritetaan korkeapainenestekromatografiällä (käyttäen samaa pylvästä kuin yllä, 4 %;sen EtOAc/heksaanin sijasta käytetään 35 %:sta EtOAc/heksaaniliuosta 0,5 %:ssa etikkahapos-sa), jolloin saadaan 41 mg (1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyr-rolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, jolla or^MeOH

- 144° ja sp. 130-132°C.

Vastaavalla tavalla vähemmän polaarinen esteri hajotetaan yllä kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan (d)-5-(2-tenoyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo£[,2-aZpyrroli-l-karboksyylihappoa, jolla on +142,4° ja sp. 127-129°C, Näin saatu (d)-happoisomeeri voidaan haluttaessa rasemisoida (ja viedä takaisin reaktioon) sinänsä tunnetulla tavalla.

Samalla tavalla voidaan muut (dl)-yhdisteet muuttaa vastaaviksi (1)-isomeereiksi ja (d)-isomeereiksi.

Esimerkki 9

Liuos, jossa on 300 mg 4-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrro-loU, 2-§7pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa isoamyylialkoholia, kyllästetään kloorivedyllä. 24 tunnin kuluttua ylimääräinen alkoholi tislataan pois tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla aluminiumoksidilla, jolloin saadaan isoamyyli-5-(2-tenoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli-l-karboksylaattia♦

Samalla tavalla käyttämällä isoamyylialkoholin sijasta muita alkoholeja, esim. pentsyyli, heksyyli-, oktyyli-, nonyyli-,dode-kyylialkoholia ym., saadaan vastaavat 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon esterit, esim. oktyyli-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-J7pyrroli-l-karboksy-laatti (öljy) ja dodekyyli-5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ JL,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 48-50°C, ym.

Esimerkki 10

Liuokseen, jossa on 300 mg 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-^7pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti natriumhydroksidia 0,1-n liuoksena.

32 6 3 4 0 7

Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessaf ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan metanolia, Saostamalla eetterillä saadaan raakaa natriums' (2-tenoyyli) -1 f 2—dihydro-3H-pyrroloZl , 2-a[7pyrroli-l-karboksy-laattia, joka voidaan kiteyttää isopropanolista.

Samalla tavalla valmistetaan muut 5-(2-tenoyyli)-1,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-a2pynOli-l-karboksyylihapon suolat, esim, ammonium- ja kaliumsuolat, käyttämällä natriumhydroksidin sijasta ammonium -tai kaliumhydroksidia.

Samalla tavalla muut edellä valmistetut 5-substituoidut 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoyhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi natrium-, kalium- ja ammoniumsuoloiksi. Esimerkkejä näistä suoloista ovat: natrium-(1)-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/l,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti, natrium-5-(2—furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£E,2-a7pyirroli-l-karboksylaatti, natrium-5-(4-metyyli-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-£I,2-ä/-pyrroli-l-karboksylaatti, kalium-5-(4-kloori-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyr-roli-l-karboksylaatti, kalium-5- (5-bromi-2-tenoyyli) -1,2-dihydro-SH-pyrrolo,/!, 2-a(7pyrroli- 1-karboksylaatti, natrium-5-(3-metyyli-2-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/I,2rE7~ pyrroli-l-karboksylaatti, ammonium-5-(2-furoyyli)-1f 2-dihydro-3H-pyrrolo/^T,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, ammonium-5-(3-kloori-2-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a/pyr-roli-l-karboksylaatti, natrium-5-(4-metyyli-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/ _T, 2-^a7pyrroli-l-karboksylaatti, kalium-5-(5-kloori-2-tenoyyli)-lf2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/ HL,2-ä7pyrroli-l-karboksylaatti, ammonium-5-(3-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolq/T,2-^ä7pyrroli -1-karboksylaatti ja natrium-5-(3-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2^a7pyrroli-l-karboksylaatti.

33 63407

Esimerkki 11

Liuokseen, jossa on 237 mg 5^(2-tenoyyli)—l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-ä7pyrroli^l^karboksyylihappoa 8 ml:ssa roetanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti kaliumhydroksidia 0,1-n liuoksena, jolloin saadaan kalium-5-(2-tenoyyli)^l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-j£7 pyrroli-l-karboksylaattia sisältävä liuos. 50 mg kalsiumkarbonaat-tia liuotetaan sellaiseen määrään 1-n kloorivetyhappoa, jolla juuri vielä saadaan kalsiumkarbonaatti liukenemaan, liuos puskuroidaan 100 mg:11a kiinteätä ammoniumkloridia, sitten liuokseen lisätään 5 ml vettä. Näin saatua, puskuroitua kalsiumliuosta lisätään ka-lium-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo,£l,2-a7pyrroli-l-kar-boksylaattiliuokseen ja saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan kalsium-5-(2-tenoyyli)-1,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pytroli-l-karboksylaattia.

Vastaavalla tavalla käyttämällä kalsiumkarbonaatin sijasta magnesiumkarbonaattia saadaan magnesium-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla käyttämällä 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon sijasta seuraavia yhdisteitä: (1)-5- (2-tenoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo,/1,2-^ä7pyrroli-l-karbok-syylihappo, 5-(2-furoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happo, 5-(4-kloori-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo7T,2-^pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(3-metyyli-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(5-bromi-2-furoyyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo7J# 2-^7 pyrroli-l-karboksyylihappo ja 5- (3-kloori-2-f uroyyli) -1,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo^I, 2-_a/-pyrroli-l-karboksyylihappo saadaan vastaavat kalsium-ja magnesium-suolat.

Esimerkki 12

Liuokseen, jossa on 237 mg 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa 8 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti kaliumhydroksidia 0,1-n liuoksena. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä. Näin saatu kalium-5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrroloTJr2-Jt7pyrr°li-l"kar” boksylaatin vesiliuos lisätään liuokseen, jossa on 110 mg kuprinit- 34 63407 raatlitrihydraattia 5 ml;ssa yettä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja ilmakuiva taan, jolloin saadaan kuparit- (2-teno-yyli) -1,2-dihydro^3HT>.pyrrolo/l, 2T-a7pyrt oli~l*Kkarboksylaattia,

Vastaavalla tavalla muut vapaat hapot muutetaan vastaaviksi kuparisuoloiksi.

Esimerkki 13

Liuokseen, jossa on 237 mg 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa 15 ml:ssa kuumaa bent-seeniä, lisätään 59 mg isopropyyliamiinia. Liuos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan ja tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5- (2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/J,2-.ä7 pyrroli-l-karboksyylihapon isopropyyliamiinisuola.

Samalla tavalla valmistetaan 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/J,2-^7pyrroli-l-karboksyylihapon muut suolat, esim. dietyy-liamiini-, etanoliamiini-, piperidiini-, trometamiini-, koliini-ja kofeiinisuolat käyttämällä vastaavia amiineja isopropyyliamiinin sijasta.

Samalla tavalla voidaan muut vapaat hapot muuttaa vastaaviksi isopropyyliamiini-, dietyyliamiini-, etanoliamiini-, piperidiini-, trometamiini-, koliini- ja kofeiinisuoloiksi.

Claims

35 63407 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen 7 tai R__ r1-i- 1 1 IL 500M rl il ^co°« ’ Il /ΓΊΤ P ä s L_T (A) 0 3 - 3 X J (B) mukaisten 5- (2-furoyyli) 5»· (2*-tenoyyli) -, 5" P-'furoyyli) - ja 5- (3-tenoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo£I., 2-a7py*‘*‘oli'-l-karboksyyli-happojohdannaisten tai niiden (1)^happoisomeerien valmistamiseksi, joissa kaavoissa X on happi tai rikki, R on vety tai C,-C.-alkyyli, 1 ^ ^ R on vety, metyyli, kloori tai bromi, ja M on vety, C^-C^-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön kationi, jolloin kaavan (A) mukaisen yhdisteen R^-substituentti on furaani- tai tiofeeni-renkaan 3-, 4- tai 5-asemassa- tunnettu siitä, että suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktiovaiheista: a) kondensoidaan kaavan (X) |i-COOR2 (X) ^ N' --f . 2 mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on C^-C^-alkyyli, amidin kanssa, jonka kaava on _ __r^€ON (CH ). Rl -E^JLcON(ch , tai IL*J (XVII) <XVI) joissa X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kaavojen P H coor2 B~T I Joor2 trxs (XII) (XI) 1 2 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R,R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä; 36 63407 b) hydrolosoidaan kaayan (XII) tai (XI) mukainen yhdiste kaavan (A) tai (B) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on vety; c) valmistetaan kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan (A) tai (B) mukaista vapaata happoa ekvivalenttisella määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä; d) kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon tai sen (1)- tai (d)-isomeerin karboksyylihappofunktio esteröidään C^-C^-alkanolilla, vastaavalla diatsoalkaanilla tai C^-C^~alkyylijodidilla vastaavaksi kaavan (A) tai (B) mukaiseksi C^~C4-alkyyliesteriksi; e) kaavan (A) tai (B) mukaisen hapon tai niiden erillisten isomeerien epäorgaaniset tai orgaaniset suolat muutetaan vastaaviksi hapoiksi reaktiossa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, jonka p -arvo on pienempi kuin 3; f) kaavan (A) tai (B) mukainen happo jaetaan sinänsä tunnetulla tavalla optisiksi isomeereiksi; g) (d)-happoisomeeri tai sen suola rasemisoidaan vastaavaksi kaavan (A) tai (B) mukaiseksi yhdisteeksi, 37 Patentkrav 63407 Förfarande för framställning av terapeuriskt användbara 5-(2-furoyl) -,5*·(2~tenoyl)*>r 5^ (3^f uxoyl) ^ och 5^(3*'tenoyl)"lf2’-di-hydroOH^pyrrolo/T,2-§7pyrrol—l^karboxylsyraderivat med formlerna r1 -1* eiier n il qoom ΓίΤ—ΐΓ π 1 «A» ° ^ ° eller deras (1)-syraisomer, i vilka formler X är syre eller sva-vel, R är väte eller en C^-C^-alkyl, R^ är väte, metyl, klor eller brom och M är väte, en C,-C4-alkyl eller en farmaceutiskt godtag-bar, ogiftig kation, varvid substituenten R i föreningen med for-meln (A) är i furan- eller tiofenringens 3-, 4- eller 5-ställningf kännetecknat därav, att man utför en eller flera av följande reaktionsteg; a) kondenserar föreningen med formeln (X) R _ Ln -JL__-coor2 (X) I__| 2 väri R har ovan nämnda betydelse och R är en C^-C^-alkyl, med amiden med formeln ___CON (CH,)^ -1 —F I ΓΊ --X-----"CON (CH3)2 eller (XVI) (XVII) väri X och har ovan nämnda betydelse. tili föreningar med formlerna ^ "‘-ET3L *1 i «*·,— t O I 1—J Q -1 U (XI) 1 2 väri R, R , R och X har ovan nämnda betydelse; b) Hydrolyserar föreningen med formeln (XII) eller (XI) tili en förening med med formeln (A) eller (B), varo M är väte;