CS208724B2 - Method of making the 5-(2-furoyl)-,5-(2-thonoyl)-,5-(3-furoyl) a 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxyl acid derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pyrrol-1-karboxylových kyselin.

Obzvláště se tento vynález týká nových 1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylových kyselin substituovaných v pozici C-5 skupinou 2-furoyl, 2-thenoyl, 3-furoyl nebo 3-thenoyl, které mají obecný vzorec I,

(I) a zvláště l-izomerů a d-izomerů kyseliny a farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí. X je kyslík nebo síra, R^ je vodík, methyl, chlor nebo brom. R¹-substituce je v poI0Z9 3,4 nebo 5 furanového nebo thiofenového cyklu. Jestliže je karbonyl vázán v poloze j 3 furanového nebo thiofenového cyklu, je R^ vodík. R je vodík nebo alkylová skupina * s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny podle vynálezu, popsané výše a podrobněji níže, s výjimkou d-izomerů kyselin a jejich derivátů, vykazují antizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek a jsou tudíž použitelné při léčení zánětů, bolestí a/nebo pyrexie (dlouhotrvající horečnatý stav) prsní žlázy, jak bude detailně popsáno dále. Jsou to také relaxanty hladkého svalu.

Výraz farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli” je zde užíván pro alkylové estery odvozené od lineárních nebo rozvětvených uhlovodíků, majících od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, a solí odvozených od farmaceuticky přijatelných netoxických anorganických a organických bází.

Typické alkylové estery jsou vytvořeny pomoci zbytků mettyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isosmyl, pentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, noryl, isodecyl, 6-metlhyldecyl a dodecyl.

Soli odvozené od anorganických bázi zahrnují soli draslíku, sodíku, lithia, amonia, vápníku, hořčíku, soli železnaté ' i železité, soli zinku, médi, manganu, hliníku. Soli odvozené od farmaceuticky přijateUých netoxických organických bází zahrnují primární, sekundární a terciální aminy, substituované aminy, zahrnující přirozeně ⁴se vyskytující substituované am.ny, cyklické aminy, a bazické iontoméničové prys^^cc, .jako je například iso^^/Ι^ίθω^, diethylamin, triehyLlamiu, Uripoopylamiu, ethanolamin, 2-dimeety 181^^0^8^0, 2-diethylamiuoethanol, UromeUhamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain; hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, metlh/lglukamin, puriny, piperazin, piperidin, N-tthypiperidin, po^am^ové pryskyřice a tak dále. Obbvváátě výhodné jsou isopropylamin, diethylamin, ethann^mi^ piperidin, Uromethamin, cholin a kofein.

Nové sloučeniny obecného vzorce I popsané níže se vysky^jí jako dvojice optických isomerů (nebo to jest jako směs 1- a d-isomerů. Každý z těchto dvou isomerů, stejně tak jako jejich směs, spadají dn rámce vynálezu.

Když jsou nové sloučeniny podle vynálezu používány za účelem vzbuzení fyziologické odezvy (např. antizánětlivého, anelgetického nebo alutiρtretCckého účinku), tn jest jseu-li užívány jako léčiva, pak jsou nbs^i^v^l^í^^tě výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jejich 1-isnmery a jejich estery a farmaceuticky přijatené seli.

Podstata způsobu výroby derivátů kyseliny 5-(2-/^ιιοοΌ-, 5-(3-furoyl)a 5-(3-thtnoyt)-1,2-SihtSro-3H--ρtroO/1,2-a/ptrrcll1-kabboxtlcié obecného vzorce I

(I) nebo jednotlivých 1-isomerů a d-isomerů a jejich farmaceuticky pijatelrých netoxických est^erů a ^sdí, kde X je neto síra^, R¹ je vodík met^uyl^, chLc^ neto ^brom^, přičem^ž R¹-substituce je v poloze 3,4 nebo 5 furanového nebo thiofenového cyklu, s podmínkou, že R^{1 je} vodík když je v^án v ^loze ³ furanov^ého neto t^lcfonov^o cykl'u, a ^R je vodík nebo alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, podle vynálezu spočívá v tom, že kondenzují sloučeniny obecného vzorce X,

(X) o

kde R má význam uvedený výše a R je azylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem obecného vzorce XIII,

R¹-^ jJ-CON(CH₃)₂ (XIII) kd^e X a R* maj výwiam u^dený výše, za vznita odpoo^daící složeniny otocrého. vzorce XI,

COOR2 (XI)

2 kde R, R , R а X mají význam výše uvedený. Alkylové esterové skupiny se hydrolyzují za vzniku volné kyseliny obecného vzorce I. Popřípadě se separují volné kyseliny obecného vzorce I na jejich 1-isomery a d-isomery, nebo se popřípadě racemizuje d-isomer kyselin nebo jejich solí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Popřípadě se esteriťikuje karboxylové skupina sloučenin obecného vzorce I nebo se esteriťikuje karboxylové skupina 1-isomeru nebo d-isomeru obecného vzorce I nebo se převede každý z nich na farmaceuticky přijatelné netoxické soli. Popřípadě se převedou soli obecného vzorce I nebo soli jednotlivých isomerů obecného vzorce 1 na odpovídající volné kyseliny.

d-Isomery kyselin obecného vzorce I a jejich estery a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné také jako meziprodukty při výrobě dl--kyselin obecného vzorce I, jak je podrobněji popsáno níže.

Nové dl-sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny způsobem ilustrovaným následující reakční posloupností:

OH

.___COOCH3

ДХ./^С00Снз

I

H₂C-CHn

I OH ( IV) ^R.____ >COOCH₃ чД^соосиз

I

CH₂

I

1H₂C (VI)

2 kde X, R a R mají význam uvedený výše a R je nižší alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku, to jest například meetvl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl.

Při provádění postupu popsaného výše se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV, kde R je vodík, provede reakce etavimooekulárních mnnžství ethanolaminu a dimethyl· 1,3-aceton.dikarboxylátu při teplotě zhruba od 0 °C do teploty míítnossi, přičemž okarnžStě vzniká roztok vinylaminu obecného vzorce III, na který se potom působí, s výhodou in šitu, ve vhodném inertním organickém rozpol tědle, za bezvodých podmínek, 2-brožacetaldhy/dež nebo 2-chloracetlldhyydem při teplotě zhruba 40 až 100 °C pó dobu asi od 30 minut asi do 16 hodin. Roozpolšёdla, která jsou vhodná pro tuto reakci, jsou aprotická rozpouštědla, jako je například ^610X11^11, tetral’yгlrsflran, dim^tho^^(^^,^han, chloroform, dichlormethan a podobně. S výhodou se reakce provádí v acetsnitri0ovéž roztoku, a to , při teplotě zpětného toku po · dobu jedné hodiny. 2-Brom- (clhor-) acetalde^yd^á činidla jsou známé sloučeniny nebo mohou také být vyrobeny pyrolýzou sdpooídljících diethylacetálů v přítomlossi Hhydrátu kyseliny šlavelové.

Pro výrobu · sloučenin obecného vzorce · IV, kde R je nižší alkylové skupina, s výhodou s přímým řetězcem, maaící 1 až 4 atomy uhlíku, se působí na vodní směs ethanolíminu a dimethyl 1 , ^-acetondíLkarbox^l^i^^tu sloučeninou obecného vzorce

R³-$-CH₂X kde X ^je brom nebo chlor a ^r3 je ni^žší azylová s^klpina^, s výtoku s ^pí‘^mým řetěícem, žciÍíc! od I do 4 atomů uhlíku, nejvýhodnnji l-bromaceton, 1-brom-2-butanon, 1-brom-2-pentanon a 1-brom-2-hexanon, při teplotě asi od 40 °C·asi do 100 °C po dobu asi od 30 minut asi do 16 hodin. S výhodou se reakce provádí při teplotě od -10 °C až do teploty místn^ti po dobu asi od 1 hodiny asi do 6 hodin. Reakční činidla

R³-C-CH,X ft ² .

jsou známé sloučeniny.

Esterifikací sloučenin obecného vzorce IV s methansulfonylchloridem v přítomnosti terciálního aminu, to jest triethylaminu, pyridinu atd., popřípadě v přítomnosti korozpouštédla, jako je dichlormethan, a při teplotě od -10 °C do teploty místnosti po dobu asi od 10 minut asi do 2 hodin, vzriikne odpovídající mesylát obecného vzorce V, který je potom přeměněn v odpovídající N-(2-jodethyDpyrrol obecného vzorce VI reakcí s jodidem sodným v acetonitrilovém rozpouštědle při teplotě zpětného toku po dobu od jedné do deseti hodin.

Reakcí jodethylových sloučenin obecného vzorce VI s hydridem sodným ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, se získá dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-l,7-dikarboxylát a jeho 6-alkyl substituované deriváty obecného vzorce VII. Tato cyklizace se provádí v inertní atmosféře, to jest v argonové nebo dusíkové atmosféře za teploty řádově asi od 15 °C asi do 40 °C po dobu asi od 15 minut asi do 4 hodin. Nejlepších výsledků se dosáhne, je-li reakce prováděna při teplotě místnosti asi po 30 minut, je-li R vodík.

p Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce VII vyrobeny přímou cyklizací mesyi látu obecného vzorce V hydridem sodným v dimethylformamidovém roztoku při teplotě od -10 °C do teploty mítnosti, přičemž reakce probíhá po dobu od 30 minut asi do 2 hodin.

► Bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce VII s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu, například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným apod., ve vodném nižším alifatickém alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku po dobu asi od 4 asi do 24 hodin dává odpovídající volnou dvojsytnou kyselinu obecného vzorce VIII, to jest 1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1,7-dikarboxylovou kyselinu a její 6-alkylové deriváty. Hydrolýza je s výhodou prováděna pomocí vodné methanolického hydroxidu draselného při teplotě zpětného toku po dobu odpovídající asi 10 hodinám.

Skupina karboxylové kyseliny je potom selektivně esterifikována působením nižšího alifatického alkoholu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, a podobně, v přítomnosti chlorovodíku, čímž vznikne alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylové kyselina obecného vzorce IX. Reakce je prováděna při teplotě asi od 0 °C asi do 50 °C po 1 až 4 hodiny.

Dekarboxylaci monoesterifikované sloučeniny obecného vzorce IX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X se provede ohřátím sloučeniny obecného vzorce IX na teplotu asi od 230 °C až do 280 °C po dobu dostatečnou к proběhnutí reakce. Tato reakce představuje klíčové místo výroby sloučenin podle vynálezu. Po provedení reakce je možno provést stanovení vývinu kysličníku uhličitého a chromatogrefii na tenké vrstvě, přičemž reakce je obvykle ukončena asi za 45 až 90 minut. Reakční produkt, alkyl 1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát a jeho 6-alkylové deriváty obecného vzorce X, mohou být čištěny chromatografickými technikami. Také je možno, obzvláště v případě malých dávek sloučeniny obecného vzorce IX, destilovat reakční produkt obecného vzorce X přímo z reakční nádoby.

Kondenzací sloučeniny obecného vzorce X s amidem obecných vzorců ’<Д * CON(CH₃)₂ nebo

kde X a r1 mají výše uvedený význam, dává odpovídající alkyl 5-substituovaný-1,2-dihydro-3H

-pyrrol-/1,2-a/pyrrolkarboxylát obecného vzorce XI nebo XII.

Tato reakce je prováděna v inertním organickém aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti oxychloridu fosforitého, při teplotě zpětného toku po dobu od 1 do 72 hodin, pod inertní atmosférou, následuje další reflux v přítomnosti octanu sodného asi po 2 až 10 hodin. Místo oxychloridu fosforitého je možno užít jinou chlorovanou kyselinu, jako je fosgen nebo oxalylchlorid.

S výhodou je tato kondenzace prováděna tak, že roztok sloučeniny obecného vzorce X ve vhodném rozpouštědle je přidán do směsi 1,1 až 2 mooárních ekvivalentů požadovaného amidu a oxychloridu fosforitého v témž rozpouštědle, předtím destilované za teploty zpětného toku a takto získaná reakční směs je poté destilována za teploty zpětného toku asi po 2 až 80 hodin v argonové atmosféře; nato se přidají zhruba 8 až 10 molární ekvivalenty octanu sodného a destiluje se při teplotě zpětného toku asi po 4 až 6 hodin.

β Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý a podobně, dimethoxyethan a tetrahydrofuran. S výhodou je jako rozpouštědlo používán 1,2-dichlorethan. ,

Představitelé Ν,Ν-dimethy-amidů, které mohou být použity, jsou:

N,N-dimethylthSoeen22-arbloxamid, NjN-dimeethlfuran-^-karboxamid,

N,N-ddmeethl-3-meehhlthiofen-2-karboxamid, _ч

N,N-dSmeeth'l<·4-Ineetylthiofen-2-karboxamid,

N,N-dSmeetyl-5-meetylthiofen-2-karboxamid, N,N-dSiethyl----hhlsthisfen-2-karboxamid, ’

N,]Ndiщeteyh-5--ihosthiof ea-2-karboxamiS,

N,N-dimeetyl-3-bromthiofen-2-karboxamid, N,N-dSmeeth^rl---bromthiofen-2-kabboxamid, N,N-dSmeetyl-3-meetylfuran-2-karboxamid, Ν-Ν--Ηπ^1^1- 4-meetylfuran-2-karboxamid, N,N-dSmeethll4-chlorfuran-2-kabboxamid,

-2-karboxamid,

N,N-diIneehyl-4dbromfural-2-karbsxamid,

N,N-dimethyl---bromfuran-2-karboxamid,

NjN-dimeethythiofen-l-karboxamid,

N,N-dime thylfuran-J-karboxamid.

Tyto amidy mohou být připraveny z odpoovídaících thiofen- nebo furand2d(3)-‘karboxyd -ových kyselin běžným způsobem, to jest konvvesí na chlorid kyseliny a následujícím působením dimethylaminem. .

Alkalickou hydro-ýzou a-ky-ových esterových skupin ve sloučeninách obecných vzorců

XI nebo XII jsou získány odposidsaící volné kyseliny obecných vzorců I nebo Ia. Hryrolýza je prováděna konvenčním způsobem, to jest ulhličiaanem nebo hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličiaanem sodným, uhličiaanem draselým atd., ve vodném nižším alifaiicéém alkoholu, například v methanolu, ethanolu apod., za teploty zhruba od teploty místuti do teploty zpětného toku, po dobu asi 30 minut až 4 hodin a v inertní atmooféře. S výhodou je hydrolýza prováděna vodným methanolicCým. hydroxidem draselým při teplotě zpětného toku zhruba po 2 hodiny.

Sloučeniny obecných vzorců I a Ia mohou být rozštěpeny metodami známými odborníkům tak, aby byly získány odρooidsaící optické isomery. Tak například sloučeniny obecného .

^vzor^ce I, kd^e R a R¹ jsou oba vodík a X je síra, tyt zpracovávány podle násl^ují^- cího diagramu:

rozštěpení

A^-l-isomer-d-amfetaminová sůl ^v A -1-isomer

Směs

Дl-d-isomer-d-amfetaminová sůl < >

<A^-l-isomer-d-amfetaminová sůl ,

Podrobnější popis tohoto postupu je podán dále v příkladu 10 B-1.

Obdobně je možno získat 1-isomery a d-isomery kyselin obecného vzorce I a Ia použitím známé techniky vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na alfa-fenethyldiastereoisomerické estery sloučenin obecných vzorců I a Ia, po které následuje kyselé štěpení. Tak například mohou být sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R¹ jsou vodík а X je síra, zpracovávány následujícím postupem:

Detailnější popis tohoto postupu je podán dále v příkladu 10 B-2.

Volné kyseliny obecných vzorců I a Ia mohou být konvertovány v alkylové estery, mající od 1 do 12 uhlíkových atomů, obvyklými metodami, například působením (a) alkoholem odpovídajícím požadovanému esteru v přítomnosti silné kyseliny, (b) ethericým diazoalkanem nebo (c) požadovaným alkyltodieem v přítomnosti uhličitanu litnnéhs. 1-Isomery mohou být konvertovány ve tvé alkylové estery výše uvedenými metodami (b) a (c).

Deeiváty sloučenin obecných vzorců I a Ia, kieré jsou solemi a jejich 1-isomery, jsou vyrobeny působením vhodného mnos^! farmaceuticky přijatelné báze na volné kyseliny obecných vzorců I a Ia. Pře^stavien farmaceuticky of^etených bází jsou hydroxidy sodný, draselný, liUný, amonný, vápenatý, hořečnatý, železnátý, zinečnatý, měňnntý, mangannaý, M-initý, Seleziiý, istortoylamin, irimtttyltmin, iitityltmin, irppoopylamin, ethano^mi^ 2-iimetbylamintěttnnol, 2-iitttylaminttttnnol, ^οω^Ι^ω^, lysin, arginin, histidin, kofein, provin, hydrnbam-n, choHn, betain, ethylendiamin, glukosami^ ieettrlglukaiin, par lny, p^erazin, píp^Ií-í, N-etthlpiperidin» polyaminové pryskyřice ' a tak dále.

Reakce se provádí ve vodě, bučí samotné, nebo v komminaci s inertním vodou mísitenným or^ganickým rtz^oouŠi^ěilem^{, p}ři teplotě asi od ⁰ °C asi do ¹⁰⁰ °C, s výhodu ^při teplotě míssnoosi. Ty^pické inertní, s vodou msi-telné rozpouštědlo je iitltΘtlnO, ethanol, ittortotnol, butanol, aceton, dÍLox^an nebo ittrahyirtfuгtn. Molární poměr sloučenin obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich 1-itomerů vzhledem k p^i^ážS.t^é bázi je volen tak, aby bylo dosaženo poměru potřebného pro ltinotliíé soU.

Napí^^ p^i výrobě solí- . vápníku nebo hořčíku sloučenin obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich 1-isomerů může být na výchozí volnou kyselinu působeno.alespoň jednou polovinou ma^m^o ekvivalentu ftriaceuticky přijatelné báze, aby byla získána neuurální sůl. Při výrobě s^o^ií hliníku je třeba pouužt alespoň jedné třetiny ioOárnítt ^^1^1^^ farmaceuticky přijatenné báze, aby bylo dosaženo neuurální sooi.

Při postupu, jemuž je dávána přednost, mohou být získány vápenné a hořečnaté soU sloučenin obecných vzorců I a Ia a jejich 1-isomery působením alespoň jedné poloviny moOárníht ekvivalentu chlori^čLu vápenatého nebo chloridu h^^natého na sodné nebo draselné soU sloučenin obecných vzorců I nebo Ia nebo na jejich 1- t^mery, a to ve vodě, buá samotné, nebo v СипПЬпвс! s inertním s vodou mísitenným organickým rozpouštědlem při teplotě od 20 °C do ¹⁰⁰ °C. Hlinitě so^oi vý^še uve^ných složenin mohou být s výhrou získány působením alespoň jedné třetiny m^oi^irní^h^o ekvivalentu alkoholátu hliniéého, laCo je hlinitý, irOptootxii hlinitý apod., na tdiooíditjcí volné kyseliny obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich l-isomerů v uhlovodíkovém rozpouštědle, Цп^ je benzen, xylen, cyklthtxnn, ^od^ ^při teplotě od ²⁰ °C asi do 115 °C. Pldo^bn^{é o}osⁱuo^y mohou ^být prnžKy pro výrobu soU. anorganických bází, které nejsou dostatečně rozpustné na to, aby mohla být provedena snadná reakce.

Je zřejmé, že i.stlaie zde popsaných sloučenin může být provedena separaCním nebo čistCcím postupem, lako je například extrakce, fit-tacce, odpařování, destilace, krystO-izace, chrtiatigrгait na tenké vrstvě nebo sloupcová chrtmtigггait, vysokotlaká kapalinová itroiattgrafie nebo komiinnie těchto postupů. Ilustaace vhodných separa^ních a izolačních postupů mohou být nalezeny v níže uvedených příkladech. Jiné ekvivalentní sepamční nebo isolační postupy mohou být oochoopttlně také po^žlv.

Zatímco i-isoiery nejsou samy o·sobě užívány jaCo léčiva, mohou být, je-li toho třeba, přeměněny na své farmaceuticky přijatenné netoxické estery a soU metodami popsanými pro přeměnu 1-isomerů na jejich fnriaceuticky přijatelné netoxické estery a soU.

Sloučeniny obecných vzorců I a Ia a · jejich 1-isomery .a jejich ftritceuticky přijatelné ^toxické estery a soU jsou používány jeko anniiánítliíá činidla, a anaageticCá činidla, inhibitory srááSiíosSi krve, fibrinolitccká činidla, гtlnxtniy hladkého svalstva. Tyto sloučeniny mohou být používány jak profylaxi cky, tak i terapeuticky. .

Smě-si obsahující tyto sloučeniny jsou takto užitečné při léčení a odstraňování zánětů. Jako například z^i^ě^ětLÍ^v^ý^ch stavů muskulárně skeletálního systému, kloubů a dalších tkání, například při léčení záněělivých stavů, jako Je revmatismus, otřesů, artritidy, fraktur kossí, posttraumatických stavů a diny. V těchto případech, kdy Je s výše uvedenými stavy spojena bolestivost a pyrexie, rychle účinkuuící'sloučeniny jsou užitečné pro zmírnění těchto stavů,·stejně tak jako zánětů.

Podávání aktivních sloučenin obecných vzorců I a Ia nebo jejich 1-isomerů a jejich farmaceuuicky přijaeelných netoxických esterů a solí ve vhodné farmaceutické směsi může být prováděno kterýmkliv z užívaných způsobů vhodným při léčení zánětů, booessí nebo pyrexie nebo při prlfylaktiukém užití. Podávání může být nappíklad prováděno orálně, parenterálně nebo místní aplikací, a to v podobě pevné, polotekuté nebo tekuté, nappíklad jako tablety, čípky, pilulky, prášky, roztoky, suspenze, emmuze, krémy, lotiony, maasi apod., s výhodou v jednotné dávkovačí formě, vhodné pro jednoduché podávání přesných dávek. SiUsí budou obsahovat běžné farmaceutické nosiče a aktivní sloučeninu obecného vzorce I nebo Ia nebo její 1-isomer nebo farmaceeuicky přijatelný netoxický ester nebo sůl, a navíc může obsahovat další farmaceuuická nebo léčebná činidla,·nosiče, pPísady, atd. .

Preferovaný způsob podávání ppi výše popsaných podmínkách je orální podávání vhodné denní dávky, která může být přizpůsobena stupni oneuooclnl. Obbykle je denní dávka od 25 mg do 500 mg aktivní látky obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich l-soomeru a je užíváno farmaceuuicky při.jaeený^c^h netoxických esterů a solí těchto látek. Ve většině ppípadů je užíváno při léčení denní dávky řádu 0,5 až 6 mg na jeden kioogaam tělesné hmotusi denně. PPi takovémto orálním podávání jsou farmaceuSicUy ppijatenné netoxické směěi vytvořeny uži-tím běžných excipientů, jako je například některý z farmaceutických druhů mannitu, laktózy, škrobu, stearanu hořečnatého, sacharinu sodného, křídy, celulózy, glukózy, želatiny · sacharózy, shličiaalu hořečnatého atd. Tyto směěi jsou podávány jako roztoky, suspenze, tablety, pilulky, prášky apod.

Aktivní sloučeniny obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich 1-isomery a jejich farmaceuticky přijatenné netoxické estery a soli mohou být podávány ve formě čípků, při j^ej^C^h^ž výrobě je piužto ^ppí^-ad ρolynlkylelglykolů, například polypropylenglykolu, jakožto •nosičů. Tekuté směsi určené k farшnceutCukému užití mohou být na příklad připraveny rozpuštěním nebo disperzací apod. aktivní sloučeniny, jak je · popsáno výše, a případiýfa užitím farmaceutického činidla jako nosiče, například vody, šalinu, vodné dextrózy, glycenlu, ethanolu apod., kterého je použito pro vytvoření roztoku nebo suspenze. Pokud je to požadováno, mohou fnrunceuUicUé směěi určené k podávání obsahovat také malá mnOžM netoxických pomocných látek, jako jsou smááeeia nebo ernuUgační činidla pufrační činidla a tak dále, nepříklad octM sodný, ^πι^ογ^ sorbitnls, olejan trithnlnonauilu atd.

Konnrétní metody výroby takovýchto dávkovačích, forem jsou známy nebo jsou zřejmé pro o^t^c^i^i^zíka; jako referenci je možno uvést Reeúnnton's Pliarmmacetical Sciences, Mack P^bishing Commeny, Easton, Peшlnklvenia, 14th Editin, 1970. SiUsí určené k podávání ibsahhUí v každém případě určité mnOssví aktivní sloučeniny nebo sloučenin ve fnru:nceuSicUy účinném mnlssví, dostatečném pro zmírnění vymezených stavů, které jsou popsány v přihlášce .vjniálezu. *

Sloučeniny obecných vzorců I a Ia a jejich 1-isomery a netoxické ^arma<^c^v^^icky přijatelné estery a soli popsané výše jsou také relaxanty hladkého svalstva . děložního a jako takové jsou užitečné pro ovládání těhotnoosi u těhotných savců, ve prospěch matky a/nebo plodu až do doby, kdy je ukončení · těhotmoosi z lékařského hlediska výhodné nebo výhodn^Sí pro matku a/nebo plod. Je však zřejmé, že v některých případech, například když již porod započal, (to jest, když je možno pozorovat děložní stahy), podávání zde popsaných látek, nemuuí způsslbt udržení stavu těhotenství po nekonečnou dobu. V těchto případech bude spíše porod pravděpodobně mírně prodloužen, což může být faktor výhodný pro · matku a/nebo ·plod.

Speciálně mohou být sloučeniny obecných vzorců I a Ia a„jejich 1-isomery a farmaceuticky přijatelné netoxické soli užívány jako činidla způsoObtící pozdržení začátku porodu nebo jeho odklad. Při těchto aplikacích je fráze pozdržení začátku porodu určena k vyjádření pozdržení porodu způsobené podáním sloučenin obecných vzorců I a Ia nebo jejich 1-isomerů a netoxických farmaceuticky přijatenných esterů a soU, a to v kterémkoHv okaíííOu před začátkem stahů děložního svalstva. Výše uvedená formulace je tedy určena k vyjádření předcházení moonnosi potratu brzy v začátku těhotenství (to jest dříve než je plod viditelný) stejně tak jako k odkledu předčasného porodu později v těhotenasví, kdy je již plod považován za viditelný. V obou případech jsou léčiva podávána jakožto profylaktická činidla tak, že podávání má za účel zabránit začátku porodu. Takovéto podávání je obzvláště účinné u žen, u nichž již došlo 'ke spontánnímu potratu nebo předčasnému porodu (to jest porodu před uplynutím plné doby těhotenssví). Takovéto podláviánť je také užitečné, jestliže existují klinické indikace toho, že těhotenství může skonččt předčasně a jessi-iže podávání výše uvedených látek je posuzováno jako příznivé pro· matku a/nebo její plod.

Vzhledem ke zvířatům může být podávání sloučenin obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich 1-soomerů a jejich farmaceuticky přijatenrých netoxických soU a esterů použito pro synchhonnzaci porodů u skupiny těhotných zvířat tak, aby tyto porody nastaly zhruba ve stejnou dobu nebo aby nastaly zhruba ve stanovené době a/nebo místě, jestliže je možno tímto způsobem ovládat snadno začátek uvažovaných porodů.

Formulace pozdržení porodu je při těchto aplikacích určena k vyjádření zdržení porodu způsobeného podáním sloučenin obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatenrých netoxických esterů a sooí poté, co stahy děložního svalstva již začaly. Stav pacientky, který zahrnuje dobu v průběhu těhotennsví, kdy stahy nastaly, intenzitu stahů a dobu, po níž již stahy probíhhjí, ovlivňuje výsledky dosažené při poddviání výše popsaných látek. Například efekt může zůstat omezen na zmírnění intenzity a/nebo trvání stahů (přičemž samotný porod je prodloužen) nebo může znamenat úplné zastavení stahů. V obou případech efekt způsobený podáváním znamená prodloužení doby porodu, avšak v závislo^i na stavu pacientky, tak jak byl popsán výše, může být efekt malý nebo za · vhodných okolnoosí velký. Takovéto podávání může být provedeno za účelem zabránění spontánnímu potratu nebo za·účelem odkladu porodu, aby tento mohl proběhnout lehčím způsobem a/nebo s menšími bolestmi a/nebo aby proběhl ve vhodnější době a/nebo místě.

Ve všech případech podávání sloučenin obecných vzorců I nebo Ia nebo jejich 1-soomerů a jejich netoxických farmaceuticky přijateniých esterů a soU za účely popsanými výše má být ve shodě s nejlepšími a/nebo přijatými lékařskými (nebo veterinárními) postupy tak, aby bylo dosaženo co nejlepšího výsledku pro matku a plod. Tak například nemá být podávání výše uvedených látek prováděno tak dlouho po sOoi^^^i^^ plné doby těh^ltei^s^st^í, že by plod zemřel in utero (v děloze).

Při praktikování metod vynálezu je terapeuticky efektivní mrnossví sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich 1-isomeru nebo farmaceuticky přijateniých netoxických esterů a sooí nebo farmaceutická směs lbsiaující některou z těchto látek podávána těhotné pacientce nebo těhotné savčí samici 0Verluko0ií běžnou a přijetennou metodou známou odborníkům. Sloučenina·může být podávána bu3 samotná, nebo v kombinaci s jirými sloučeninami (nebo sloučeninou) popsanými výše nebo s dalšími farmaceutickými činidly, nossči, přísadami atd. Takovéto sloučeniny (sloučenina) nebo směsi mohou být podávány orálně, pprenterálně, a to v pevné, po^tek^é nebo tekuté podobě. Typické je podávání farmaceutické smmsi obsaaujjcí farmaceuticky aktivní sloučeninu a jeden nebo více farmaceutických nosičů a přísad.

Pouuitelné farmaceutické ohísí mohou být podávány ve formě orálních tablet, vaginálních nebo dělo^ích tablet nebo čípků, pilulek, tekutých roztoků, suspenzí apod., s výhodou v jednotné dávkovači, formě, vhodné pro jednoduché podávání přesných dávek.

1

Běžné nutoxické pevné nosiče zahrnují například farmaceutické typy mannitu, laktózy, škrobu, stearauu hořečuatáho, sacharinu sodného, ta¹ ku, celuloz^y, glu^koz^y, želatiu^y, sacharoz^y, uhličitanu hořečnat^ého a podobné. Aktivní sloučeniny ^po^psan^é výše mohou být ^podáván^y ve forně čípků, vytvořených užitím ^polytlky1eiglykolй, například polyprofylen glykolu, jako nosiče. Tekuté aktivní farmaceuuicky použitelné smměi mohou být připraveny nappíklad rozpouštěním, tvopením disperzí apod., aktivních sloučenin popsaných výše a ppppadným použitím farmaceutického činidla jako nosiče, nappíklad vody, šalinu, vodné duxtrózy, glycerinu, ethanolu apod.

Ju^I^^Ií^í^u je to požadováno, mohou farmaceutické směsi určené k podáváni obsahovat také malé mnoitví nutoxických pomocných substancí, jako jsou srnmčeUla, urnuugační činidla, činidla upracující pH apod., například octan todný, uonilaurai torbitu, olujan nrUnlhonoaauiou atd. Konnrétní metody pro výrobu takovýchto farmaceutických směsí a jejich tvarů jsou známy nubo jsou zřejmé odborníkům; jako referenci ju možno uvést Remúngton's Pharmateužical Sciences, Mack РиЛ^И^ Commany, Easton, Pennstlvania, 14th Edition, 1970.

Směsi nubo' dávky určené k podávání by měly v každém případě obsahovat aktivní sloučeninu nubo sloučeniny v takovém mnnoitvv, aby mohla způsobit odklad začátku porodu nubo jeho pozdržení, v případě, žu již stahy dělohy započaly. Obbyklu ju podávána dunní dávka 0,5 mg až 25 mg aktivní sloučeniny na jeden k^osam tělesné ^DonooS!, pPčUemž toto množlv! ju podáváno bu3 jako judnobliuč dávka, nubo ju rozloženo až do tří nubo čtyř menších dávek, podávaných pravidelně v průběhu dnu. MnožSví podávané aktivní sloučeniny závisí p^c^c^c^optel^ně na její reaktivní ackivitě.

Nátcenu^ příklady ilustrují vynález, aniž jej oimezuí. Zkratka t. 1. c. budu vu všech příkladech znamenat chromutobrafii na tenké vrstvě (·tlin-lt^yer chromatograph/) a všechny poměry udávané při míšení kappain tu vztahu! k objemu. Pokud je to nutné, příklady jsou opakovány za účelem přípravy pomocrých látek pro následující příklady; po^ku^d nuní ře^no Л^опп^{г ,} rea^kcu tu ^ovádě^í ^pPi ^.plotě místn^Si ⁽²⁰ a^ž 3^{0 0}C).

Příklad

Směs 23 g 4-cllbrthboUon-2rkaibbxyloué kyseliny (J. Iriarte ut al., J. HeUerocyclic Chum. 13,393) a 80 ml nlibuyllllbridU ju zahříváno až na teplotu zpětného toku za bezvodých podmínek po dobu 4 hodin. Přebytek nlibn^yllllbridu ju odstraněn a rutdduím je deutilováno za sníženého tlaku, čímž získá 18 g chloridu kyseliny 4-chlbrtlioUen-2-ktribx^ylbvé.

Roztok 10,5 g chloridu kyseliny 4-lllbrthboUon-2r]tarboxylové v 500 ml bezvodého benzenu ju ochlazeno v lázni vody s ledem a roztokem ju pommlu pro^h^ván di^^^thyl^^^^n po dobu 30 minut. Ludová lázeň ju potom odstraněna, zatímco probublávání dimetlylauinu pokračuje ještě po 15 minut. Reakční směs ju potom zředěna 100 ml 10% roztoku chloridu sodného a míchána 5 minut při teplotě mstanoH, organická fáze je separována, proprána 10% kyselinou cllbrbvbdíkbubu, nasyceným roztokem kyselého uhlieitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařením zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vznikne N,N-dimeunhУ-4-lllbrthboUon-2raaiboxamid.

Obdobným způsobem mohou být nlibfun-t furan-2-karboxylové kyseUiny, vyjmenované vu sloupci I, přeměněny na ^,Ν-diuetly1auidy, vyjmenované vu sloupci II:

I thiofen-2-karboxylová kyselina furBn-2-karboxylová kyselina

3- meetvlihiofen-2-karboxylová kyselina

4- meetylthiofen-2-karboxylová kyselina

5- meeihythiofen-2-karboxylová kyselina 5-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina

3- bromthiofen-2-karboxylová kyselina

4- bromthiofen-2-karboxylová kyselina

5- bromthiofen-2-karboxylová kyselina

3-meehh^ryf^uran-2-karboxylová kyselina ^meetvyfuran^-karboxylová kyselina S-meethy-furan^-karboxylová kyselina

3- chlorfuran-2-karboxylová kyselina

4- chlorfuran-^-karboxylová kyselina

5- chlorfuran-2-karboxylová kyselina

4- bromuran-2-karboxylová kyselina

5- bromuran-2-karboxylová kyselina thiofen-3-karboxylová kyselina furan-3-karboxylová kyselina

II

N,N-dimeehyythiofen-2-kabboxamid N,N-dimeethyfuran-2-karboxamid Ν_íΝ-dimethyl-3-methylthbofen22-kabboxamid Ν,Ν-dimethll-4-methylthbofen22-krbboxaeid N,N-dtmettyl-5-eettylthtbfen-2-rarboxamtd N,N-dimettyl-5-ehlbrthtbfen-2-rarboxamid N,N-dimet^wl“3-bromthiofen-2-kaгbbxamid N,N-diιeeetyl-4-bromthiofen-2-karbbχaeii N,N--imeetyl-5-bromthiofen-2-kabbbxamii N,N-dimeehyl-3-mettylfuban-2-kabbbxaeii NN-dimmeiih 1-4-íí e Ihy lfuran-2-karboxamid N,.N-dimeehyl-5-eettylfuran-2-kabbbxamtd N,N-dbmethhl-3-chlorfцran-2-kabbbxamid N,N-dimeetyl-4-chlbbfuran-2-kabbbxamii N,N-d imeetyl-5-chlorfuban-2rkrbbbxaeti N,N-dimettyl-4-brom*uran-2-kabbbxamtd N ,N-dbmeehyl-5-bromfuran--2-karbbxamii

N, N—-ibme Lhy! thi of en- 3-kaгroxambd N_>N-dbmeehylfuгan-3-kabboxambd

Přiklad 1

Tříhrdlá kulatá baňka o obsahu 250 tíl, opatřená magnetickým míchadlem a vybavená sušicí trubicí s chloridem vápenatým, je přímo spojena (přes jedno z vnějších hrdel) pomocí přívodního nástávce a krátkého vodního chladiče s pyrolyzační aparaturou na acetály. Tato aparatura je Vvořena tolatou toňkouo o^emu ¹⁰⁰ ml ⁽na^plněnou B5,6 ^{g dihy}dr^átu kyselⁱn^{y š}lavelové) a 1'1,82 g bromraetaldehydu dLethyl acetálu, připraveného z vinylacetátu, jak je popsáno v P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,651 (194-4), spolu s Vigbeuxovou kolonou, nesoucí teploměr, spojenou s výše uvedeným vodním chladičem.

Tříhrdlá baňka je naplněna 3,36 g ethanolaminu, chlazeného v ledové lázni na 0 až 10 °C, na který se působí za stálého míchání 8,7 g iimethyl-1,3-acetbndikarbbx^ylátu, přidávaného po kapkách. Okammžtě se vytv&ří mettyl-3-kabromethox^ymeetyl-3(2'-tyirbx^yettyl)aeinoakrylát vzorce III. Když je přidávání ukončeno, odstraníse ledová lázeň a přidá se 100 ml suchého acetonntrilu, Pyrolyzační část aparatury se umíítí do olejové lázně a její teplota se zvýší na 150 až 160 °C. Bbbmobaetaldetydový roztok, který se vytváří, je destilován (teplota varu 80-až 83 °C) přímo do meggneierl míchaného roztoku vinylaminu. Když desttlační teplota poklesne pod 80 °C, pyrolyzační aparatura je odpojena a nahradí se refluxním chladičem opatřeným sušicí trubicí, obsaHnu^cí chlorid vápenatý.

Roztok je po dobu jedné hodiny zahříván na teplotu zpětného toku, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a potom se do zbytku přidá 200 ml methanolu a 20 g silikagelu. Směs se za vakua odpaří do sucha a umíítí se do horní části kolony 200 g silikagelu v hexanu. Kolona je potom promývána hexan;octan ethylnatý (80:20, 500 m.) a hexanzoctan ethylnatý (1:1, 9x500 ml). Frakce 2 a 3 obsahují mmnší minoství polárních příměsí a dimethyl 1,3-ac€tbndikarbbx^ylátu; frakce 4 až 8 dávají ·4,1 g m^e^iy^íl N-(2-hydboxχlthyl)-3-karbomeehbbχlyrro0-22aaetátu, který má po rekrystalizaci ze síísí ether-hexan teplotu tání 52 až 54 °C.

Příklad 2

Do míchaného roztoku 4,1 g mmttyl N-(2-hydroxyletyl)-3-rarroeeehobχlylrrb-2-acetátu v 35 ml suchého ^chlormethanu, ^který je chlazen na te^ot-u -¹⁰ °^C, se pHfó 2,⁶5 ^m tr^i^ehylaminu a potom, po kapkách, 1,46 ml eeehannuUfobylchlbriiu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na -10 ΐ až -5 °C. Za reakce se provádí t. 1. c. analýza za použití směsi chloroform:aceton (90:10). Když se zjistí, že reakce již proběhla (zhruba 30 minut po přidání methansulfurylchloridu), přidá se pomalu 10 ml vody. Organická fáze je separována, promývána vodou (3x30 ml), sušena na síranu sodném a odpařována za sníženého tlaku. Krystalizace residua v dichlormethanu-hexanu dává 4,75 g (77,7 %) methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu, teplota tání 99 až 101 °C.

Příklad 3

Roztok 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu a 1,83 g jodidu sodného v 10 ml acetonitrilu je destilováno za teploty zpětného toku po Sobu jedné hodiny. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a residuum se rozetře se s vodou. Nerozpustná složka se separuje filtrováním a sušením vzduchem a takto se získá 840 mg (97 %) methyl-N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu, teplotá tání 137 až 138 °C.

Příklad 4

Roztok 1 g methyl-N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá v argonové atmosféře se 137 mg 50% hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se udržuje po 30 minut při teplotě místnosti a potom se zalije 100 ml vody. Reakční produkt je extrahován octanem ethylnatým (3 x 50 ml), smíchané extrakty jsou promývány vodou, suší se na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha. Chromatografie zbytku na silikagelu (20 g) za použití směsi hexan : octan ethylnatý (4:1) jako rozpouštědla dává 500 mg (80 %) dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1,7-dikarboxylátu, teplota tání 70 až 71 °C.

Roztok 1,80 g dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-(1,2-a) pyrrol-1,7-dikarboxylátu v 20 ml methanolu se smísí s roztokem 4,48 g hydroxidu draselného v 20 ml vody, reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Ochlazený roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a na residuum se působí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje v octanu ethylnatém, (3x50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Takto se získá 1,51 g (95 %) 1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1,7-dikarboxylové kyseliny, teplota tání 220 °C.

Příklad 5

Roztok 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1,7-dikaphoxylové kyseliny v 50 ml lsopropanolu, ochlazovaný v ledové lázni, se saturuje plynným chlorovodíkem, přičemž se reakční teplota udržuje pod 50 °C. Ledová lázeň se potom odstraní a reakční směs se potom míchá po 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml benzenu a roztok se ještě jednou odpaří za vakua; tento proces se opakuje třikrát, aby se úplně odstranil přebytek chlorovodíku. Takto se získá 1,58 g (96 %) isopropyl-I,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylové kyseliny, která má po krystalizaci ve směsi methanol-octan ethylnatý teplotu tání 144 až 145 °C.

Podobným způsobem, ale substitucí methanolu, ethanolu, propanolu nebo n-butanolu místo . isopropanolu ve výše popsaném postupu se získají tyto odpovídající sloučeniny: ₍ methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylová kyselina, ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylová kyselina, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylová kyselina, butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylová kyselina.

Příklad 6 .

1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát-7-karboxylové kyseliny se zahřívá nk 240 až 250 °C v suché kulaté baňce o objemu 10 ml, přičemž se oekkční produkt okamžité destiluje z oeakční nádoby-Tímto způsobem se získá 745 mg (87 %) isopropyl-1,2-dihydгb-3H-pyyoobl1,2-k)pyrool-1-kkoroxylátu, bledé žlutý olej, mající následující fyzikální konstanty:

u. v.	x MeOH max	215 nm (	ε 60;	20);
	CHCI.,			1
I. R.	v 3 msx	1 725	i CH	— 1 i ;
NMR	s CDC1-. s TMS 3	1 ,22	(d,	j =	7 Hz	, 6H)
	2,40	až	2,90	(m,	2H)
		3.60	až	4.20	(m,	2H)
		4,65	až	5,2	(m,	1H)
		5,73	až	5,92	(m,	1H)
		6,10	(t,	J =	3 H	z, 1H
		6,43	až	6,53	(m,	1H)

Příklad 7

Tříhrdlá kulatá baňka o objemu 100 ml s kondenzorem, trubicí pro přívod dusíku k probublávacím zařízením se naplní 5,0 g isopropyl-1,2-iihldro-3H--ylroO(1,2-j)pyrrol-1-kaoroxylát-7-karboχylovod kyselinou. Přístroj je důkladné propláchnut dusíkem: poté se proud dusíku přeruší. Přístroj se ponoří do olejové lázně, zahřívané na 270 °C, k oeakce se prováží t. 1. c. analýzou na silikagelu s použitím směsi benzen : dioxan : kyselina octová (90:10:1) k vzniká při ní kysličník uhličitý.

Po 45 minutách je oeakce takřka ukončena po jedné hodině se oeakční nádoba odstoaní z olejové lázně k obsah baňky se přemíítí do kulaté baňky s 500 ml acetonu. Rozppoutědlo se odstoaní za sníženého tlaku k osadám-m se čistí sloupcovou chromattgrakií na 100 g silikagelu. Frakce získané promýváním směsí hexan : benzen (70:30) k hexan : benzen (50:50) dávají 2,77 g (68 %) isopoopyl-1,2-iihliro-3H--yУro0l1,2-a)pyrrol-1-karboxylátu, oleje, jehož fyzikální konstanty jsou identické s konstantami získarými v příkladu 6.

Příklad 8

710 mg 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji je promýváno bezvodým hexanem v dusíkové atmosféře k potom se suspenduje v 50 ml dimethylformamidu. Suspenze se ochladí na -5 °C k přidá se 4,5 g methyl N-(2-meeyloxyyetetyll---kakbroθthoxyplУ·rol-2--jeeátu, oeakčn^í směs se míctá po ^{1 h}odinu ^pH teplotě -⁵ .°C k^ž 0 °C. ^potom se vleje ^do roztoku chloridu sodného, chlazeného v ledové lázni a extoahuje se někooikrát benzenem. Smíchané extoakty se poopeoou vodou, usuší se k odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek v pevném skupenství se krystaluje v etheou k takto se získá dimensi 1,2-dihydro-3H--ylroO-(1 ^-a)pyrrol-1,7-dikarroχylát, identický s produktem příkladu 4.

Příklad 9

Roztok 232,5 mg N_lN-dimee^hrlthiofen-2-kabboxímidu k 0,15 ml oiqrchloridu fosfooitého v 2 ml 1,2-dichlorothanu se destiluje při teplotě zpětného toku po.dobu 30. minut. Do tohoto roztoku se přidá ooztok 181 mg isopoopyl-1,2-iihldoo-3H--yyooO(1,2-a)p;yrrol-1-kakboxylátu v 2 ml 1,2-iichlorethanu. směs se destiluje po 8 hodin v aogonové atmosféře při teplotě zpětného toku, pak se na ni působí ' 450 mg octknu sodného -k destiluje se při teplotě zpětného toku dalších 5 hodin. Vznnklá směs se . potom odpaří do quche k rosiduum se chromakografuje na 12 g silikagelu, přičemž používané oozpouštědlo je hexan : octan ethylnatý (3:0 a takto se obdrží isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylát obecného vzorce XI, kde R = H, R^ = H, R² = ιΟ^Ηγ, X = S.

Příklad 10 A

Roztok 300 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylátu v 30 ml 50% vodného methanolu, obsahující 1 % hydroxidu draselného, se destiluje při teplotě zpětného toku v dusíkové atmosféře po 2 hodiny. Methanol je potom odstraněn za sníženého tlaku a bazicky roztok, který zbude se rozpustí vodou a extrahuje chloroformem tak, aby se odstranil všechan nezmýdelnitelný produkt. Vodná alkalická fáze se potom okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třikrát octanem ethylnatým. Smíchané extrakty se suší na síranu sodném a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto se získá 250 mg surové 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, R a R^ = Η, X = S, mající teplotu tání 145 až 148 °C; tato kyselina po rekrystalizaci v octanu ethylnatém taje s dekompozicí při 152 až 153 °C.

Příklad 10 B-1

410 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny a 212,3 mg d-amfetaminu se rozpustí v 15 ml čistého methanolu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po 15 minut. Poté se methanol odstraní za vakua. Poté se směs diastereoisomerické d-amfetaminové soli (612,3 mg) rozpustí v minimálním objemu horkého (55 °C) acetonu, ochladí se na teplotu místnosti, filtruje a promývá 2 ml chladného (-10 °C) acetonu. Tato γ rekrystalizační procedura se opakuje ještě třikrát, čímž se získá 247 mg 2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylová kyselina-d-amfetaminová sůl, dající a^CHC13 -181,3° a teplotu tání 168 až 170 °C.

D (l)-Isomer d-amfetaminové soli, získaný výše, se přidá к 30 ml methylenchloridu a třikrát se protřepá s 10 ml 0,1 N vodné kyseliny chlorovodíkové, Methylenchloridový roz- . tok se třikrát promývá v 15 ml nasyceného chloridu sodného/voda (2:1/V:V) a suší se na síranu sodném. Filtrací a odstraněním organického rozpouštědla za vakua se dostane 90 mg 1-isomeru 5-2-(thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny, která má ^a°^HC13 -177° a teplotu tání 134 až 135,5 °C.

Acetonové matečné tekutiny, vzniklé rozpuštěním (tj. vícenásobnou krystalizaci) diastereoisometrické-d-amfetaminové směsi, popsané výše, se kombinují a konvertují užitím čisticího postupu s kyselinou chlorovodíkovou, jak bylo popsáno výše. Takto se získá 245 mg směsi obohacené d-isomerem 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny a obsahující 1-isomer 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylovou kyselinu. Tato směs se racemizuje zpět na 1:1 směs d- a 1-isomerů 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny.

Postupuje se přitom takto: 245 mg směsi obohacené d-isomerem a obsahující 1-isomer, popsané výše, se rozpustí v 15 ml methanolu. 1,5 ml methanolu a 350 mg hydroxidu sodného se přidá a roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu jedné hodiny. Methanol se potom odstraní za vakua, přidá se 2,5 ml vody a roztok se okyselí na pH 2 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje třikrát 10 ml methylenchlořidu, extrakty se smísí a jsou neutralizovány na pH 7, sušeny na bezvodém síranu sodném a koncentrovány za vakua. Takto se získá 230 mg surového krystalického produktu, který po rekrystalizaci v octanu ethylnatém-hexanu dává 180 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-karboxylové kyseliny, mající α^^βθ^Η 0,0° a teplotu tání 152 až 154 °C.

Stejným způsobem mohou být místo d-amfetaminu substituovány jiné d-opticky aktivní báze, užitím výše popsaného postupu. Obzvláště vhodné jsou:

í d-isomer p-bromE^l^:f^a-^:^í^r^etyy^řlí^mj^nu._> d-isomer alfa-eenetlylaminu, d-isomer ilfi-1-nifthetylminu, d-isomer ilfi-2-niftetylaminu, přičemž po d-amfetaminu je nejvíce preferovanou sloučeninou d-isomer p-bronm-lfa-fenettrl“ aminu. Obdobně se získají d-isomery nappíklad d-isomer kyseliny 5-(2-ttenool)-1,2-ditydro-3H--prroo-/1_>2-i/pyrrol-1-kabboxylové substituováním 1-opticky aktivních bázf místo d-opticky aktivních bází, například subsSitucí 1-a^etaminu místo d-amfetaminu.

Příklad 10 B-2

Do roztoku 118 mg 5-(2-ttenosr)-1,2-ditrdro-3H-yyrroOL1 ^-^pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 8 ml suchého benzenu se přidá 0,234 g triflolceelentrdoidb. Směs se míchá při teplotá místnos^si po ^deset minut a vzniklý rozto^k se odladí na ⁰ až 5 °C a při^dá se 0,55 g suchého treθtlylaminu, po čemž okamižtě následuje přidání 0,2 g 1-isomeru alfa-fenT-ethylalkoholu. Takto získaná reakční směs se míchá při teplotě míst-noosi po 15 minut a vleje se.do 20 ml vody, sbsthhbící 1 ml treelhylaiinb..Pak se provádí extrakce octanem 'ethylnatýž.

Extrakt získaný octanem ethylnatýž se suší na síranu sodném, pak se odstraní přebytek rozpouštědla a 1-isomeru aLfa-fenyl ethylalkoholu za vakua, čímž se získá 0,166 g směsi 1-isomeru 5-(2-ttenesl)-l,2-dihldro-3H--yrroO(1,2-a)pylooS-1-karbsxylsvé kyseliny 1-itsmeru alfa-fenethyl esteru a d-isomeru 5-(2-tteneolL-1,2-dihldro-З^HρylroSL 1,2-1)ругго1-1-kaoboxylové kysseiny-l-ssoier llfl-fenettll-etteob které jsou separovány užitím vytoko01lké kapalinové chromaaografie (s pouuitíi 4 % EtOAc/hexan na 11 mm x 50 cm, 10 <um Lochrosorb Sl-⁶⁰ koloně), ^ěím^ž se z^ká ⁶⁸ mg ^yolárnějšího esteru (^a“^e0ÍI -149,1°) a 73 mg méně ^yol^árn^ího esteru 0«^^{e8R +} ^5,2°).

62,1 mg polárnějšího esteru se rozpust v 3 ml suchého benzenu. Roztok se ochladí na ¹5 až ²⁰ °C a ^při^dá se ²,5 ml trif^buooccSové k^rtelⁱn^r -a o^ozt^o^k se míchá ^yři te^ylotě iístnoosi po 1 hodinu a 40 minut. Reekčrnzí roztok se vleje - do 60 ml suchého benzenu a rozpouštědla se odstraní za vakua yři teplotě o^c^o-í. Čištění se provádí vysokotlakou kapalinovou cltгomžlog:ra:lii (s užitím výše popsané kolony, s výjimkou toho, že místo 4 % EtOAc/hexanu se pouužje 35 % EtOAc/hexen v 1/2% kyselině octové) a tíž .se získá 41 mg 1-isomeru 5-(2-ttenoyl)-1,2-ditl^dro-ЗH-pprroS-(1,2-l)ylrosl-1kaarbsxrl·ové kyseliny iaiíčfaM^(°H _44^o θ tán 130 až 132 °C.

Obdobně štěpením méně polárního esteru výše popsanou metodou pro štěpení polárnějšího esteru se olbld*ž:í d—isomer 5-(2-tteneolL-1,2-ditpdro-3H--prroS(1,2-l)yprosl-1kaarboxplové kpselin^y iaaící ₊ H2,4° a tepLotu t^ání E27 a^{ž 12}9 °C. Takto z^kaný ^d~isoier může být, je-li to požadováno, oacemizován (a rec^k^ován) pouuitíi běžných metod.

Podobným způsobem mohou být i otatn:í dl sloučeniny rozloženy do sdyysíddlících 1-itsmerů a d-isomerů.

Příklad 11

Roztok 336 mg itsyrsy^yl-5-(2-thensrl)-1,2-dihrdrs-3H-pylrol( 1 ,2-l)yprrsl-1-klobsxplátb v 10 ml mmehanolu se nechá reagovat s oozookei 690 mg uiličiaanu draselného v 5 i- vod^y.

směs se deesiluje yři teplotě zpětného toku yo 2 hodiny v dusíkové atmooféře, yak se ochladí a odppaí do sucha. Residutm se vyjme 10 i. 10% vodné kysdiny chlorovodíkové a 50 i- vody a vzniklá směs se extrahuje octanem ethylmtýi (2 x 50 i). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Krpstalzzace ο^ιοΗι v octanu ethylnaéém dává 5-(2-tteneolL-1,2-ditrdro-3H-yyгroOL1,2-a)yplooS-1-klobsxplsvou kyselinu, identickou kyselině získané v příkladu 10a.

Příklad Í2

Postupujíce podle příkladu 6 nebo 7 jsou ostatní sloučeniny, získané v příkladu 5, přeměněny na následující sloučeniny, získané v příkladu 5, přeměněny na následující sloučeniny:

methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l, 2-a/pyrrol-1-karboxylát, ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l,2-a/pyrrol-1-karboxylát, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát, butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l,2-a/pyrrol-1-karboxylát,

Kondenzací těchto sloučenin s N,N-dimethylthiofen-2-karboxamidem podle příkladu se získají tyto látky:

methyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát, ethy1-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l,2-a/pyrrol-1-karboxylát, ^λ má™ ²⁶⁵’ ^{328 nm (ε 7 580}’ ^{17 7805}» propyl-5-(2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-^Kpyrrol/1 ,2-a/pyrrol-1-karboxylát a butyl-5/(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát.

Příklad13

Postupem podle příkladu 9, kde .se používá od 1,1 do 2 molárních ekvivalentů následujících sloučenin*.

N,N-dimethylfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-3-methylthiofen-2-kerboxamidu,

N,N-dimethyl-4-methylthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-methylthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-4-chlorthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-chlorthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-3-bromthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-4-bromthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-bromthiofen-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-3-methylfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-4-methylfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-methylfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-3-chlorfuran-2-kerboxamidu,

N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-chlorfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-4-bromfuran-2-karboxamidu,

N,N-dimethyl-5-bromfuran-2-karboxamidu, místo N,N-dimethylthiofen-2-karboxamidu a sledováním průběhu reakce t· 1· c. analýzou, získají se následující odpovídající sloučeniny:

isopropy1-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát, olej mající následující fyzikální konstanty:

^υ’^ν· ^λ ma™ ²⁷⁵> ³³²’^{5 ( c 8 900}« ’^{7 800)}

I.R. '' ™^3 ’ 735, 1 665, 1 605 cm“¹,

NMR δ ^3 1,23 ,'d, 6H, J = 6 Hz, (CH₃)₂CH/,

2,60 až 3,00 (m, 2H)

3,90 (dd, 1H сГдх = 6 Hz, J_BX = 7 Hz, H-1)

4,10 až 4,67 (m, 2H),

4,95 /sept., 1H, . J = 6 Hz, (CHjJgCH/,

6,00 (d, 1H, J . = 4 Hz, H-7),

6,40 (m, 1H), 7,10 2m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4, Hz, H-6), 7,43 ppm (m, 1H), .
M. S. m/e	287 (M)		J

isopropyl-5?(3-methy1-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1 -karboxylát, i soproopl-5-(4-meetyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-ppyroO/1,2-a/pyrro0-1-karbo2yrlát, Í8Oproppl-5-(5-meehyl-2-thennol)-1,2-dihydroo3HHPprrol/1i2-a/pyrrolp1pkarboxylát, mající teplotu tání 82 až 82,5 °C, i8opooppl-5-(4pcУloop2-tУenoll)-1,P-dihydoop3H-pyyooO/1,2-a/pprroo-1pkarboxplát, isopropy1-5-(5-chlor-2-thenoy1)-1,2pdihydro-3H-ppyroO/1,2-a/ppггoO-1pkaobo2yУ.á^,t, isopropplp5p( 3-brom-2-thenopl)p1,2-dhhldoop3H-ppyooO/1 ,2-a/ppyy'oo-1 pkarboiyy.át, isopoopplp5p(4-boom-22thennol)-1,2-dihydyo-3H-ppyooO/1,2-a/y1roolp1-karУoxy1át, isopoopyl-5-(5-bгom-2-thenopl)p1,2-dhhldoo-3H-ppyooO/1,2-a/yyryoO-1pkaoУoxy1át, isopy^^-SpO-metУyl-2-fuyool)-1,2-dihydгo-3H-pyyooO/1,2-a/pyyyoO-1pkaoboJyУ.át, i soproopy-S- (4-methhl-2-furoyl) -1,2-dihydro-3H-pyyroO/1,2- a/pyyroO-1 pkarboxyy.át, isopyoopl-5-(5-meehyl-22f\luool)-1,2-dihldyo-3H-pylo01/1,2-a/p1rro1-1pkarboxyyát, isopy 01^--5(3-01^^-2-1^^1)-1,2-dihydyo-3H-pyyooO/1,2-a/py ^00-1-^^005^1, i8opyoopl-5-(4-oУloy-2-fuyoyl)-1,2-dihydy 0-3^^1000X1,2-a/yyrroO--p-arУoxy1át, i sopyooyy-55 (5-chloy-2-fuooyl)-1,2-dihydyo-3H-pyyroO/1,2-a/pyyyc>o-1 pkarbojyy.át, i soproopy-S-(4-brom-2-fuuool)-1,2-dihydyo-3H-ppyooO/1,2-a/pyyyoO-1pkarboxyyát, i so^i^o^o^pI^Í^· (5-brom-2-f^дyool )-1,2-dihydyo-3H-pyyroO/1,2-a/yyyyoO-1pkarboxylát_f tydyolýzou isopoopylesterové skupiny způsobem popsaným v 'příkladech 10A nebo 11 byly získány odppoídaaící volné kyseliny, vyjmenované déle:

5-(2-:Uooll·-1,2-dhУdOooзЗHppyrrol/1,2-aУpyyyol-··aayboУllová kyselina o teplotě tání

184 až 184,5 °C,

5-(3-meUhy-’“2-thenoyl)-1 ,2-dhhyaoop3H-pyyroO/l,2pa/-1-kayboУl-ová kyselina, 5-(4pmethyl-2-thenoyl)p1,2-dhhydoop3H-ppyooO/l,2pa/-1pkayУoУllová kyseli-a, 5-(5-methyl-2-thenoyl)p1,2-dhlydoop3H-pyyooO/1,2-a/pyyyoO)·1-kaoboχllová kyselina o teplotě tání 169 až 170 °C,

5-(4-сУ1оо- 2-thenoy l)-1,2-dh^ydoop3H-pylooO/1,2-a/pyyyoO-1--arУoyylová kyselina, · 5-(5-ch-or-2-tУenoyl·-1,2-dhУddгoзЗH-ylrrol/1,2-appyyroP-· -aryboxylová kyselina, 5-(3ρbooш-P-thenool)p1₎2paihyaoop3H-pylroO/1,2-a/yyrroO-1--aoУoyylová kyselina, 5-(4pУoom-2-thenool)-1,2-dihldyo-3H-pyyroO/1,2-a/yyгroO-1p-aoУoyylová kyselina, 5-(5pУrom-22thenool)-1,2-dihydyo-3H-pyyroO/1,2-a/pyyyoO-1--aoУoУ1lová kyselina, 5-(3pmethyl-2-fuooyl)-1,2ddУhydrop3H-pyyroO)/1,2-a/pyyyoO-1--arУoyylová kyselina, 5-(4pmethyУ-2-furoll)-1,2ddУhydro-3H-pyyroO/1,2-a/pyy^oO-1--aoboyylová kselina, р(5рМ^У1^У1)^Р^-^Р^1^]^<^0^1)^'р1 ,2-aihyayo-3H-pyyroO/1,2-a/pyyyoO-1--arboyyloíá kyselina, 5-(3-cУloy-2-fuyool)-1,2-dih1dУO-3H-ppyro011,2-a/p1oro1-1-kayУoУ11ová kyselina, 5-(4pcУ-oop2pзUlool-)-1,P-dhhydro-3H-pyyroO/l,2-a/pyyyoO-1--aoУoyyloíá tyselina, 5р(5рсУЗ^ог-^2-^зЦ^о^01).)-1 ,P-di1ydУO-3H-py1ooO/1,2-a/pyyyoO-1p-aoУoyylová kyselina, 5d(4pУrom-P-P^lУOol)-1,2-dihydyo-3H--yyroO/1,2-a/ylrrol-1-k1oУ)OУllová kyselina, 5-(5pУrom-p2furoyl)pl,2-dihydrop3H-pyyroO/l,2pa/yloool-1-kaгУoyy-oíá kyselina.

Příklad 14 A

Tříhydlá kulatá baňka o objemu 250 ml, obsahyjící magnetické míchadlo a opatřená sušicí toubbcí naplněnou chloridem vápenatým, se naplní 3,36 g ethanolaminu, chladí se v ledové lázni na 0 až 10 °C a poté se, do ní vlaje po kapkách za stálého míchání 8,7 g dimettyrlp1_l3-acetonaikarУoзy1Létu. OkkaŽitě se vytváří methy 1-3-^^00^^071111^11-<2'--hldooyiethl)19 anino akry lát III. Po ukončení přidávání se odstraní ledová lázeň a přidá se 80 ml vysušeného aceton íoHu.

Reakční směs, do které se potom přidává po kapkách 6,75 g bromaaetkldehydu v 20 ml kcetonOtoilu, je zadívána na teplotu zpětného toku po 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a k residuu se přidá 200 i. mmthanolu a 20 g sLlka^g^el^u. Tato směs ss odpaří do sucha - za vakua a mníí! se do horní čásU kolony 200 g sLlk^cgel^u v hexanu. Kolona se promývá hexan : octan ethylnatý. Frakce vymyté hexanem : octamem ethylnatým (1:1) dávaj meehyl --(2-hldroxpyčhhl)-3-karbníečhhoylpddo0-2-kcetát IV, R=H totožný s látkou získanou v předrážejícím příkladu 1.

Příklad 14 B

K roztoku 6 ml ethanolaminu v 5 ml vody se přidá 1,74 g dimeehyl 1,3-aeeOooUikaoboxpláOu. ^Vznⁿkl^á směs se pruclce ochladí na -¹⁰ °C a působí se na ni ^po ^ka^pkác^{h bě}hem ¹⁵ minut a za stálého míchání 1,67 ml 1-bromacetonu, přččemž se teplota udržuje tak,- aby nepřesahovala ⁴⁰ °C. Když je rea^e u^kno^ččna^, t^mav^á rea^ní směs se mích^{á p}o další jednu hodinu při teplotě místnoH a potom se vleje do směsi kyseliny chlorovodíkové a ledu, n^j^s^l^tí se pevným ch^l.orie<^m sodným a extrahuje octaniem ethylnatým (3 x 100 ml).

Smíchané organické extrakty se properou v chladné vodě až do neutralizace, vysuší bezvodým síriniem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. residua na 30 g sLlLk^É^gelu, s rozpouštědlem hexan : octan ethylnatý (70:30), dává 890 mg krystaic^ého meehyl -N-(2-hydroχlethll)-3-kεn'bníeehooyl44mitltylpyrron-2-acetátu, který po rčrrlstalinkei v methyleoeh^lorⁱdu-hexanu ^je při 7⁸ °^C a jeho^ž analýza d^áv^á následující výsle^^

Pro C₁₂H^NO^ vypočteno: nalezeno:

C 56445

C 56,1 1

H 65,71

И 6,33

Obdobným způsobem, ale s pouuitím stčehiníeerickéhn ekvivalentu 1-broí-2-butknnnu, 1-brom-2-pčnOknonu, 1-brom-2-hexknnnu na^sto 1-bdomkCčOonu byly získány následující sloučeniny:

íečtlyl-N-(2-hydrooyleOyl)-3-karbomeehony-4-eehylpplroO-2-kcetát, meetLyl-N-(2-hlddooylehyl )-3-kkrboiečOooy-4-pronylpylroO-acetát a meehy 1-N- (2-hydr oxye thyl) - 3-karboo^m^lth^:^- l-bu tulppr rm-2-ac e té t.

Příklad 15

MečOhl---(2-hydroxyyehhl)-3-kkrboíečhhoyl4-miteyhpprroO-2-acetát IV, R = CH^ se metodou popsanou v příkladě 2 přemění na meehyl --(2-íeellooylčhhl)-3-kkrboíečhoopl4-mithhlpplool-2-acetát, který se potom cyklizuje hyUoidem sodným v dimethylOormkmidu metodou popsanou v příkladě 8 a tím se získá Uimethl 1,2-dihydi^,o-6-I]mtčphlЗ3-p-rlo0nl-122-/pylron-1 ,7-dikarboxylát.

Hpdmlýzou posledně jmenovaného produktu s hydroxidem draselným podle metody popsané v příkladu 4 a následující selektivní čslerifikaeí v C-1 a Uekarbooylací v C-7 postupem podle příkladů 5 a 7 se postupně získaj 1,2-iihyUro-6-πmčhhl--3-нprlol/1,22-applooO-1,--dikarboxylová kyseHna, isopгnpyl-1,2-iihlioo-6-íeeOhl-ЗH--plroO/1,2-k/pyronl-1-kkrboxllát77kkabboxllová kyselina a isopropyl-1,2-iihlUro-6-ieehhl-ЗH-pprro0/1,2-a/pyrool-1-karbnX, R = CHj, R² = iC^jH?.

Obdobným způsobem, subblituujíeč místo íečOhl---(2-hlUrnxpethll)з-rkabnoíčthoxρ-4-iečhhlpyrrol-2-aeetátu íeeOhl“--^,(2-hydrooylethl)-3-kaobnmiehhoy-4-eehhlρploon-2-keetáO a meethrl--208724

-(2-hydroxyetlhfl)~3-karbomethoxy-4-butylpyrrol-2-8Cetát a meth'yl-N(2-hydroxyetbyl)--3-karbomtei°xy“4“4^ropylpyrrol-2-acetát,, st získají následující konečné látky:

isopropyl-1,2-diOidroi6-etOyl-3H-2yiroO/1,2-a/pyrrol2l -kcrboxylát, ,isoorppyl-1,22diOidro-6-proopl/33-pyriol/1,222Cpoiroo-l2kcrboxylát c isoorooyl-2 1_>2·2diOldгo-6-butyl-(3H-20lrol/1,2-a/oyrгol2 1 -kcrboxylát.

P^íklcd 16

Pomocí metod popsaných v příklcdu 9 st isopropyl l^-diOidro-ó-methol/BH-pyrroo/il^-a/pyrrol-l-kcrboxylát kondenzuje s Ν-,Ν-di methyl tOíofen-^kkrboxcmiidem, čímž vznikne isopropll 5^((--^áOtnoyl)²¹,^-2diOy^dro26-me^tho^l/2H-ρyolol^l1_t222^Cp^pyro^Ol(12^kcr^boxylát XI, ^R = CHp ^r1 = H, ^R- = iC^Hy, X = S, macíeí át^p/oáu áání ^2,5 °C·

Obdobnou metodou st při pouUití NjN-dimetOyláOioftnů ntbo NN-2dmmtholl‘¹urcn--2kcrbox2 cmidů vyjmenovanýeO v příklcdu 1H ncmísho N_>N-^dimethyltOio.ftn2-²karboxamidu získají následující s/oučtninl:

isopropyl-5-(--furoyl)-1,--diOldro-6-mehOll-HH-pplroo/l,--c/pyrro].-1-kcrboxylát., isopropyl² 5-(3-methOl/2-(tOtnoyl)-1,--diOldro-ó-methOl-lH-pplroo/l,--c/pylroo-1-kcoboxxl/t, isopropyl-S²(4²methyl²2-áOenoyl)-1,-2diOldro²6²meehOl-2H²pypio1/112-acpplroo- l-kcrboxyltá, isopropy 1-5-(52meehyl--2áOenoyl)2l ,-2diOldi'o-6-^(^eehO^^2HH^(^i^lc^:^/ 1i222cpplroo²l-kcrboxyltá, isopropyli(5-(4-ehlor---áOenool)-1,-²diOldrO²6²methol²3H²POyroO/1,--a/pylroo-1-kcrboxxllt, isopropxl-S-^-eO/or-^-OeenolD-l ,2²dOhydro²6²metOxl-32²Pplrol/1 ,-²c/pprrol-1-kcrboxxlát, islpropχl-5-(3-brom²2²tOtnoll)²1,--diOydro²6-methχУ²ЗH²ppyrrO/1,--a/pxlroo²1-kcrboxxlát isopropχl²5-(42brom²2-2honelll²(12²dihχddΌo66methol-ЗH²2-oyorOl,2-ac/plrro/(2kcrboxxlát, islpropχl2 5²(52brom-2--hoeelll²(12-dihχldOl2621ethχl-ЗH-—oyo00l l2-2/polrol²l-kcrblxyltt, isopyoppl-5²(3-methOl/2-furopl)²1,-²SiOydry-6-mtáOyl²32--OУroO/1>2-c/pprrol-1-kcrboxxlát, islprlpχl²5-(4-methχl²-²furoyl)(1 —(-dOhydro-6--metOyl-32-pOУrol/1 t-²c/pyryol2 12kcrbo2xl/t, isopropyl-5- (5(meeholl2-furool)²1, -²diOydro²6-mee^O’^rl²ЗH²polУoO/1 , --c/py rnl²- 1-kcoblxχlát, isoproppl²5²(3-chOor²2²furoxl)²1,-²diOydro-6-methoУ²ЗH-poyroO/1,--a/pylroo²12kcrboxxl/t, isopropyl²5²(4-chlor²--furoyl)-1,-²SiOydrl²6-methol/ЗH²poyyrO/1,--a/pylyoo-12kcrboxxlát, isopropxl-S²(52ehloy2-²furoxl)²1,--diOydro-ó-nm thol²2H²2-oyorOl12-2c/0lroO-12kcrboxylát, isooropχl²52(4-brlm--2fuuolll²1,--diOydr0²6²meehol-23-2-oyol/112-2Cp0lroO²l2kcrboxχltá>a isooropyl-5-(5-brom²2-ϊfιroyl)-1,-²diOydsoo66(mthol-2H²2yoyoOУl12-aC/pyrol²1-kcrboxylát.

Podobným způsobem mohou být zbýv^ící konečné s/oučtninl,získcné v p^ík/cdu 15» přeměněn! nc odppoííacící deyivtál» . substituované skupincmi 5-furoll nebo hOtrnyl· Představiteli. áěeOáo s/o^enin jsou:

isopгópyl²5²(--áOteoχl)²1,--SiOydyo-6-etOyl-32--pyrol/1,--c/plУrl/-1-kcrboxylát, isopyoppl²5-(2-furoyl)²1»-» diOydro²6-ρpoool-23-2yplolO112-2C/OlroOll2kcoblxylát, isopropy 1-5-(3^6 ehOl-2-tOenool)-1,-²diOydd0l26bbthl/ЗH²pyгlol²/112-(c'ppyгoO-l-kcoblxylát, isoproppl-S- (4-ehloг--’-áOteopl )-1»-²diOydУl²6²táOyl-32-ppyroO/1, --c/pplyoo-12kcrboxxl/t, islprlpyl²5²(5-methol/22fuyoyl)²1»--diOydrl²6--ρyopollЗH²pyyyol/112-a/polУol-l-kcrblχpltá s isopУoppl-5-(3-eO1oг---fUroyl)²1,-²SiOydгo-6-butyl-32--olroO/1-a/pylгol-1-kcrboxylát·

P říklc d 17

Roztok .500 mg isopropll 5’(--áOeeoyl)-1,-(-dihydro-6(metOyl-32--pyroO/1,--a/pylУol-1-kcrboxyltáu v 15 ml methanolu st neeOá recgovat s roztokem 1,05 g uhličitanu drcselnéOo v 8 mí vody· ReelcČni směs je destiloítec při áeplláě zpěhnéOo hoku v dusíkové chmoeféře po H Oodinl, ochlcdí se, nckonee st odpec*! do sueOa· Residuum ee vljme v 10 mL 10% vodné klselinl cOllrУílSíklvé c 50 mL vodl c hckho vzniklá směs st extrcOuje oetahem ehOplnaVým (H x 50 ml)· Smíchcné extrckhl se suší nc sírcnu Oořečnctém c odpaří st do sueOc zc sníženéhio hlcku· Takto se získá 5-(--tOteoyl)²1,--SiOydro-6-meehol-ЗH-pprroO/112-a/oyrгll²1 ·kCabboxy/lít kyselinc obeenéOo vzoret I, R = C-₃, r' = Η, X 2 S, macíci áeplláu héní 166 °C·

Obdobným způsobem nebo popřípadě metodou hydrolýzy podle příkladu 10 A se zbývající isopropylesterové sloučeniny získané v příkladu 16 přemění na odpovídající volné kyseliny a to na kyselinu 5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-chlor-2-thenoyl(-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-f-karboxylovou, kyselinu 5-(3-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(3-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(3-chlor-2-furoyl)1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(4-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(5-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou, kyselinu 5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylovou.

Příklad 18

Roztok 232,5 mg N,N-dimethylthiofen-3-karboxamidu a 0,15 ml oxychloridu fosforečného v 2 ml 1,2-dichlorethanu se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu '30 minut. Do tohoto roztoku se přidá roztok 181 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylátu ve 2 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku v argonové atmosféře po dobu 8 hodin a potom se na ni působí 450 mg octanu sodného a destiluje se při teplotě zpětného toku po dalších 5 hodin. Vzniklá směs se pak odpaří do sucha a residuum se chromatografuje na 12 g silikagelu. Jako vymývacího rozpouštědla se používá směsi hexan : octan ethylnatý (3:1). Takto se získá isopropyl-5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l,2-a/pyrrol-1-karboxylát XII, R = H, R² = iC^, ^x = ^s·

Obdobným způsobem se přemění isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát a isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát na isopropyl 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát a isopropyl-5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát.

Toutéž metodou, substituujíce N,N-dimethylfuran-3-k8rboxamid místo N,N-dimethylthiofen-3-karboxamidu se získají odpovídající 5-(3-furoyl) deriváty, to jest tyto sloučeniny: isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát, olej, který má následující fyzikální konstanty:

222, 244 až 277 (horní část charakteristiky), 314 nm (6 750, 4 250, 14 800),

730, 1 610, 1 560 cm',

u.v.

max

CHC1₃ max ^J

I.R<

A.

1,23 /a, 6H, J = 6 HZ, (C^J^CH',

2,50 až 3,00 (m, 2H)

MS. me

3,92 (dd, 2H, J_AX = 6 Hz, J_BX = 7Hz,

4,10 až 4,60 (m, 2H)

4.95 /sept,, 1 H, J = 6 Hz, (CH^CH,

5.95 (d, 1 H, J = 4, H-7) ’

6,78 (m, 1H),

6.83 (a, 1H, J = 4 Hz, Η-6),

7,30 (m, 1H),

7.83 ppm (m, 1H),

270 (M⁺h

H-1), isopropyl-55(3-.fu_royl-1,2-dihy(d?o-6-meehyl-3H-pyrrol/1,2-а/ругго1-1-кагЪоху1ё1 a i sopropyl-5- (3pfUr orl)^, P-dhrydro-6-propi1-3Hpprrrol/1 ,2-a/prrrol- 1-karboxylá t.

Příklad 19

Roztok 300 mg Í8oproopli55(3-thenool)-1,2pdihidro-3H-ppiroo/1,2-a/pyiroo-1pkarboxylátu v 30 ml 50% vodného meehanolu, obsehhjícího 1 % hydroxidu draselného, se deettluje při teplotě zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Methanol se potom odstraní za sníženého tlaku a bazický roztok, který zbude je zředěn vodou a extrahuje se chloroformem, abl se odstranil vtechnl neziTýelnitelné příměst. Vodné alkalické fáze se okystlí 20% k^eHnou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát octanem lthr1natýr, smíchané extraktl se suší na síranu sodným a odppaí se do sucha za sníženého tlaku. Takto se získá 250 mg surové (5^,p(3-thenpyl)p1,2-dihldrp-3H-pprool/1,2·(a/pylгoP-1pkaoЪpχr1ové kyselinl obecného vzorce Ia, R = Η, X = S. .

Tímtéž postupem se ostatní sloučeniny, , získané v příkladu 18, přemění na . o^d^povcí^djjíc^í volné kyselinl, tedl na nássedující sloučeniny kyselinu 5-(3-1 herny!)-1 ,pudiyU^lrP-6-rethylp3H-pyrrol/1,2-aPpyopoP-1-kaъOoxyPovpu, klsePinu 5-(3-thenpyP)(-1,2udihydrp-6-prppll-3H-pprrpl/1,2a/PlyoolP-1-kaъ0xryPovou, kyselinu 5-(3p1Urlrl(·,,Pudirydrp-ЗHpprгool/1 ,2-a/pyrгol-1 pkarbpχylpvpu o teplotě tání 156 °C, kysePinu 5-(3p:Uo‘lr1)-1,pučhrydrp-6methyi-3H-pplгol/1,2-a/pyyгol-1pkaгЪpyylovou a kysePinu 5-(3p:UιrllP(p1,Pudirudop-6ppoρpll-ЗHpplropl/1,Pa//lrrooi-l-kaъOxryPovpu.

Příklad 20

Rpztok 200 mg 5-(2-furpyl)-1,2pUihlUгp-3H-pprroP/1,2-a/pylrpP-1pkaгЪoxr1lvé kyselit^ v 5 mi dichPpraethBnu se nechá reagovat s dostatečným mioostvím etherického diazomethanu a reakční směs se udržuje při teplotě místnes!.! po 30 minut. RooppoštědPa a přebytek reagentu se odstraní za sníženého tlaku a residum se' kryssalizuje v octanu ethr1natér a methaopPu, čímž se získá mtthli5-(2-fUrpy1-1,2pUihrUro-3H-pplooO/1,2-a/pyrrol-1~karbpxylát·

Obdobným způsobem, avtak s použitím Uiazptthaou a diazopropanu místo diazprethaou se získají ethli(5ρ(2-Uupyl(·1 _>PudlhyUгlp3H-pyrrol/1,2-a/plrop1-1-k6гЪρyylát a propl-S- (^pfuro^l)-1,2-dh^yUrp-3H-pprooP/1, 2pa/pyrrpP-1 pkarboxylát.

Starým způsobem se zbývaaící voPné kyselinl· získané v příkladech 10. ' A, 10 Bp1 (a 10 B-2), 13 a kyselinl z příkladů 17 a 19 přemění na lduppídující metalové, ethYlové a propylové estery Přtdutavittlé takto získaných sloučenin jsou:

rettyl-5-(2-thtooyl)-i,2-UihrUro-ЗH-pyrroO/1,2-a/pylrpP-1 pkarboxylát, ethyУ-5-(2-itenool)-1 ,2-dihydro-3H--oгrrt/1,2-a/ρoУгotl1-CtrioxχУáá, propoУι-5-(2-thtncoУl-1 _>2-iihydiOtЗH-pyrrol/1,2-anpoУΓΌt-l-kaгitxylá·t a ηηΠ^Ι^, ethylové a propyl^ové estery 1-isomerů 5-(2-itenool)-1,2-iitydro-ЗH-poггot/112-1^pyrrol-lckabDoxylové kyseliny.

Příklad 21 .

Roztok 300 mg 5-(2-theniyl)-1,2-difcydri-3H-pyyrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylové kyseliny v 5 ml se nasslí chlorovodíkem. Po 24 hodinách se tdddeSilujt přebytek alkoholu za vakua a гtsiduιm se chrtmattgггnicky čistí. Takto se získá isoaxyl --(2-thennyl)-1,2-iihydrt-3H-poггot/1,2-a/-1-Ctгitxylát.

Obdobně se zísCi^a:í další estery, tj. peřiny!, he^l, oktyl, nonnl, dotdekyl atd>, —-(2-tttntyl)-1,2-dihydгo-3H-poггol/1,2-a/oyrгoll1cnгitoxyloíé kyse^ny tak, že místo ittaiylalktholu se sutbSituují další alkoholy, např. peenyl, hexyl, oktyl, nonnl, iodeUclalkohol atd·

Toutéž metodou se volné kyseliny získané v případech 10 B-1, 13, 17 a 19 tsSttΓfiCt jí s vhodným alkoholem tak, aby vznikly tdppoíddtíií estery, např.

isoaIml-5-(22-utotУ)-1 ,2-ditydďOoЗ3-pyoюl/^,l ,22atpoггc0l·l-CaгitxyУát, pennyl 5-(4-meihУι2-ittnotl)-1 ,2-iihydiOtЗ3-pyoюl/1 122eap0lгot-l-Ctгitxylát, hexyl 5-(5-chlor-2-ihenotУ)-1 ,2-dihydiOtЗH-pyorol/1,22enpoггr0l-l“Caгioxylát, i so 811x1-5- (4-bro^---t^l^(^e^noll^-1 ,2-iitydгo-ЗH-poгrrt/1 ,2-n^/ppyгot-1-CnrioxyУáá, o^tt^]^--^(2^^гц 2.)-1 ,2-dihydiOtЗ3-pyrюl/1 ,22aapOlгrtι-l-Ctгitxylát, nornl-5-(3-xethhl-22Í\irooy)-1 , 2-ditldгo-ЗH-ppггrt/1 , 2-a/ppyroo- 1 -Carb^a^y^ll^t., d^c^decyl^í^- (3-chtot-2-ftrotl)-1 , 2-ditldгo-ЗH-poггrt/1, 2-a/ppyгrt-1 -Carb^D^y^yl^t,, hetyl---(4-chlor-2-thenosl)-1, 2-ditydro-33-6-mηteχtylH-нporol01, 2-a/poгrot-J.-Ctгitxχlát, ίβ^^Ι---^ ^mopl)·! ,2-dityddOt6-ethtУ-ЗH-pprrot/1 122εn^p0lΓot-l--Ctгioxylátí oktyl--- (3-furoyl)-1, 2-dih^<^i^<^-^-^b^H?p^^]rrol' 1 , 2-a/ppiroo-1 -Спг^ху^Ъ

Příklad 22

Do roztoku 300 mg --(2·-ihtnooУ)-1,2-dihldro-3H-pplгcO/1,2-a/ppyrotl-1-karioxylové kyseliny v - ml methanolu te přidá í mooární ekvivalent hydroxidu sodného ve formě 0,1 N roztoku. Rotioutšёdlo se potom odpal^í za sníženého tlaku a resíduum se vyjme v 2 ml meehiťioou, potom se ρгtítit ρrecipitaie v etheru a takto se získá surový --(2-thunool)-1,2-iitliгt-3H--oyrгt/1,2-t/pprrol-1cktr’ioxplát sodný, který ještě může být krlstnlZtoíáo v isopгtpnnolu.

Obdobně se získají další soU, napOíClti amonné a draselné --(2-tttntyl)-1,2-dhhydro-3H-pyrrsS/1,2-a/ppyгcO-1-Cnritxyltvé Cpseliny ^1)^ϋ^ί hydroxidu amonného nebo draselného ní sto hydroxidu sodného.

Podobným způsobem se --suistituované 1,2-iitldrt-3H-pplrot/1,2-n/olrro-l1cnгiboxylové kyseliny, získané v ořík:tadtit 10 B-1 (a 10 B-2), 13, 17 a 19, přemění·na tdppoíddtící sodné, draselné a amonné soU.

Pгeditanítelé sloučenin inCit získaných jsou: .

1-180хгг -^(2-ittnotУ)-1 ,2-ditldrs-3H-polгot/1,2-a/polгoO-1-Cnritxyláiu sodného, --^-furoil )-1 ,2-ditydiOtЗ3-pyгюl/1122-npolгot-l-Ctгitxylát sodný,.

--(4-ieehhУι2-’ttennoll-l ,2-dihydiOtЗ3-pyrlol/1122-npolгot-l-Caгitxylát sodný,

--(4-itltr—2-thtntll)-1 ,2-iihldiOtЗ3-pyoюl-/112-anpolгot-1-knritxylát draselný,

--(--iгtIn-2-thennoll-1,2-ditydrotЗ3-pyrrol/1122anpolгot-l-ktгio:yУ.át draselný,

--(3-mehhУ-2-furotУ)-1,2-iihyddOtЗ3-нyololt1.l2-n^zpylrol-l-ktгi>oxylát sodný, .

--(2-furoyl )-1,2-dihydiOt-3-pyгlol/ /12-εnpolrr)t-l-Ctrit:JyjИ.á t amoraný,

--^-chlor·^^^^!)^ ,2-dihliгt-3H--olггt/1,2-n'pylrol-1-karitxylái ·п^с^1^1пП,

5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-kárboxylát sodný, 5-(5pchllrp2-hheolyl)-1,2-dihydrlp6pmelhyl-3H-piУrol(1,2-a/pploolp1pkárSlxylét draselný., 5-(3phheoool)-1,2-dihrdro-3H-pprool/1,2-a/pplrol-1pkarblxylát amonooý a 5-(3-furoyl)-1,2-dihldrlp3H-pplroO/1,2-!a/pplrol-1pkθrboxplát sodný.

Příklad 23

Do roztoku 237 mg 5-(2-hhlnoll)-1,2-dihrdro-3H-pprrol/1,2pt/prorol11-tasboxrlové kyse10пг v 8 ml meehanolu se přidá jeden moOární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku, čímž se získá roztok obsaahjící 5-(2-hhenool)p1,2-dihldro-ЗH-ppгrol/1,2-a/pprrolp p^ká^^y^i draselný. Roztok 50 mg uhličitmu vápenatého se rozpustí v minimálním m^o^ožst^zí 1N kyseliny chlorovodíkové, nezbytném k vytvoření roztoku uhličitému vápenatého; roztok je tlumen 100 mg pevného chloridu.amonného, po čemž následuje přidání 5 ml' vody. Takto získaný roztok se pak přidá k roztoku 5-(2-hhenool)-1,2pdihldrl-3H-pplroO/1,2pt/prrrll-1-ktrblXlláhs draselného a preccpitát, který se vytvááí, je shromažďován fitraací, promývá se vodou a suSi na vzduchu, čímž se získá 5-(2-·thenool)“1,2-dihydr0l33-pprrol/1,2-t/iyrrll-1-kárblxyláh vápeniný·

Obdobně se vyrobí 5-(2-hhenool)p1,2pdihldrl-3H-pplroO/1,2-t/pyroll-1pkaoblxylát hořečoatý suSsthhucí uhličitanu hořečnatého namísto uhličiaÍnu vápenatého· Obdobně se sub situováním následujících kyselin:

kyseliny 5-(2phhloool)p1,2pdihldolp3H-pilool/1,2pt/irorll-1-karblXlllvé, 1-isomer kyse^ny 5-(2-furoyl)-1 ,2-dihldolp3H-pilool/1 ,2-a/pil0ol-1pktoblxyllvé, kyseliny 5-(4-chlor-2-hhlnool)-1,2-dihldrl-3H-pprrol/1,2-a/pilool-1pkarSoxyllvé, kyseliny 5-(3pmelhyll2-thlnnol)-1 ,2-dihrdrl-3H-pplrol/1,2-a/pilOol-1pkarblxpllvé, kyseliny 5~(5pbrlm-P-Purool)p*,2pdihrdrlp6pmeltlyl-3H-pprrol/1,2pa/iyrrll-1-aabboxrlové a 5-(3-chllr-2-fsolll)-1lthylp3H-piroΌl/1,2-a/pirool-1pkarblXllové, namísto kyseliny 5-(2phhlnool)p1,2pdihldrl-3H-pilool/1,2-a/pilool-1pkarboxylové se získají oddpoíídaící vápenaté a horečnaté soU.

Příklad 24

K roztoku 237 mg 5-(2-hhlnool)-1,2-dihldrl-3H-pprroO/1,2pt/irrrll-1-aabboxrlové kyselOny v 8 ml mdHiaoolu se přidá jeden mdíárioi. ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku. Rooppoutědlo se odstraní a resdduum se rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 5-(2pthlnool)p1,2pdihldolp3H-pilooO/1,2pt/iyrrll“1-ktorblxlléhu draselného se přidá k roztoku 110 mg hrihrdoáhu dusičnanu měSnatého v 5 ml vody. VznOklý pre^pítá! se sbírá, promývá vodou a suší oa ' vzduchu, čímž se získá 5-.(2-hhlnoll)-1,2pdihldro-ЗH-pprroO/112-a/ⁱyrrllp1pkéo^slxyl^ét mě^notý.

Obdobným způsobem lze volné kyseliny získané v případech 10 B-1 (a 10 B-2), 13, 17 a 19 premměnt v odp^víd^cí měďnaté sooi.

Příklad 25

Na roztok 237 mg 5-(2-theeool)-1,2-dihrdro-3H-pprrol/1,2-a/pilool-1pkarSoxylové kyseliny v 15 ml horkého benzenu se působí 59 mg i Roztok se nechá ochladnout oa teplotu místnosti a produkt se lčldilhrsjl, propere v etheru a suší a tím se získá itliooiylp aminová sůl 5-(2pthlnool)p1,2pdihydrl-3H-pplool/1,2-t/pilool-1pkarboxylové kyselior·

Obdobně se- získaj daltí aminové soU, oa příklad sooi diethylímiou, ethanolamiou, pipuridiou, tromethaminu, choliou a kofeinu kyseliny 5-(2-hheooll)p1,2pdihldrlp3H-ppyrol/1,2pt/ilorll11-tasboxrlové snubsi-tucí prísuušiých aminů namísto

Podobným způsobem je možno volné kyseliny, získané v příkladech 10 B-1 nebo (10 B-2), 13, 17 a 19) přeměnit do odpovídajících solí isopropylaminu, diethylaminu, ethanolaminu, piperidinu, tromethaminu, cholinu a kofeinu.

Příklad 26

Složky Množství na 1 tabletu v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylová kyselina25 kukuřičný škrob10 laktóza, sušená rozprašováním153 stearan hořečnatý2

Výše uvedené složky jsou pečlivě rozmíchány a lisovány do tablet.

P ř í к 1 a d 27

Složky

Množství na 1 tabletu v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol~

-1-karboxylová kyselina 200 kukuřičný škrob 50 laktóza 145 stearan hořečnatý 5

Výše uvedené složky se smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.

200 mg dl-směsi 5-(2-thenoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylové kyseliny může být nahrazeno 100 mg 1-isomeru výše uvedené sloučeniny.

Příklad 28

Složky

Množství na 1 kapsli v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol

-1-karboxylát draselný 108 laktóza 15 kukuřičný škrob 25 stearan hořečnatý 2

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do kapslí ze želatiny.

Příklad. 29

Složky

Množství na 1 kapsli v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol

-1-karboxylát vápenatý 115 laktóza 93 kukuřičný škrob 40 stearan hořečnatý 2

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí

Příklad 30

Složky	Množství na 1 tabletu v mg
•isopropylamonium 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H- -pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát kukuřičný škrob laktóza stearan hořečnatý	245 75 175 5

Výše uvedené složky se smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.

Příklad 31

Složky

Množství na 1 kapsli v mg methyl 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylát 25 laktóza 125

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí Č. 1

Příklad 32

Složky

Množství na 1 tabletu v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/l,2-a/pyrrol-1-karboxylové kyselina sacharóza

300

300

Výše uvedené složky se pečlivě smíchají a lisují se jedna tableta podává každé tři až čtyři hodiny.

do tablet s jedním zářezem, přičemž

Příklad 33

Složky

Množství na 1 tabletu v mg isoamyl 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2-a/py r r ol -1 - karb oxy 1 á t kukuřičný škrob laktóza stearan hořečnatý

254

190

Výše uvedené složky se smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem

Příklad 34

Složky

Množství na 1 kapsli v mg

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydrо-ЗН-pyrrol/1,2-a/pyrrol-1-karboxylové kyselina laktóza dextróza

100

148

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.

ч

Místo 100 mg dl směsi kyseliny 5-(2-theon^yl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol/1,2“a/pyrrol-1”karboxylové lze použít 50 mg 1-ioomeou výše uvedené sloučeniny.

P ř í k 1 a d 35

Složky Mnnossví na 1 kapsSi v mg meehhl-5-(2-thenool)-1, (P^ioL11 ,'2-^ι^/pprool-1-kaoboxylát 158 laktóza 92

Výše uvedené složky se smíchhjí a vloží do želatňnových kapssí.

Příklad 36

Složky M^^ství na 1 tabletu v mg ίβ^γΐ. 5-((2·(thenool)(1,2-dihydro-ЗH-ppггol/1 12-a/pprrll-1-k/oblxplát127 laktóza9' kukuřičný škrob ·25 stearan hořečnatý2 želatina5

Výše uvedené složky se smíchθ/í a li sují do tablet s jedním zářezem.

Příklad 37

Složky	Mn^ž^i na 1 tabletu v m
5-(2-thenooD-1,2-dihydro-3H-i)ρριο1/11223/-ρριγο1-
-1-kaobo^j^])át vápenatý	230
kulk^iřičný škrob (pasta)	•40
kulrařičný škrob ·	50
ste/r/o hořečnatý	2
laktóza ·	178
Výše uvedené složky se pečlivé smíchaa! a lisují	do tablet s jedním zářezem.
PPíklad 38
Složky	MnolžSví na 1 tabletu v mg
^-^-thennoD-l ,2-(rihydrOl3H-pyrrol/112-a/pprrol-
-1-k/oblxplát draselný	217
kukuřičný škrob	50
^θ/ο*/ο horečnatý	2
želatina	226
laktóza	5

Výše uvedené složky se smíchhjí a lisují do tablet s jedním zářezem.

Příklad 39

Složky

Množství na 1 kapsli v mg i^5^c^pi^c^f^l'lm^onii^í 5-(2-^1поу11-1,2-dihydro-HH-syrroo/1 , 2^1^/j^sio'c^o- 1 -karboxylát kukuřičný

Ιι^οζι škrob

122

Výše uvedené složky te smíchají a vloží do Selatinových kapslí ad 40

Složky

Mnooslví na 1 kapsli v mg isoamyl 5-(2-thenoyD-1,2-dihydro-3H-psrroo/1,2-a/syrroo-1-karboxylát laktóza kukuřičný škrob ltearao horečnatý

101

Výše uvedené ' složky se итсНа^! a vloSí do Selatónových kapslí

P říkl a .d 41

Injekční přípravek pufrovaný na pH 7 le připraví z následujících lloSek:

5-(2-the^n^ol)“1 ^-dihydro^H-pprrro/l ,2-a/pyrrol-1-karboxylová kis^].í^oi 0,2 g

Κ2ΗΡΟ4 pufr (0,4 M roztok) 2 mL

KOH (1 N) do pH 7 voda (sterilní, destilovaná) do 20 ml

Místo 0,2 g dl směsi 5-(2-thenool)-1,2-dihydro-HH-ppyooO/1,2-l/pyrrol-1-aabboxylové kyseliny je možno pouuSt 0,1 g 1-isomeru této sloučeniny. ,

Příklad 42

Čípek 2,8 g se vyrobí z následnících sloSek:

5-(2-thenoyy)-1,2-dihydro-ЗH-pprroO/1,2-a/pprrol-1-karboxylové kyselina 25 mg

Witepsol Η—15 (triglyceoidl nasycených rostlónných maatných kyselin) doplnění hmoonnoli

12,5 mg 1-i8omlru 5-(2-thenoylL-1,2-ditydrooЗH-pypyol/1,2-l/pyrrol-1-karboxylové kyseliny lze užSt místo 25 mg dl imměi této sloučeniny·

Příklad 43

Orální suspenze pro peddatrické pon^Stí se skládá z následnících HoSek:

1-loomlr З-^-УНтс^)^,2-dihydro-HH-ppyrol-/1 ,2-ρl/pyrrol-kabboxylové kyseliny kyselina fumarová chlorid sodný

0,1 g

0,5 g

2,0 g

O¹ g

25,5 g

12,85 g >0 g methylpareben granulovaný cukr sorbit (70% roztok) Veegum K příchuť kolorant destiOovaná voda

0,035 m

0,5 mg do 100 mi ^•íkady 44 a 45

Prášková směs pro veterinární použití se získá z následujících . složek:

5-(2-thenool)-¹ ^-dihydro-^-pprroo/ljZ-a/pprrol-1-karboxylová kyselina sacharóza polyvinyl pyrrolidon

Př. 44

0,1 g

5,7 g

0,3 g

Př. 45

1,2 g

3,7 g

0,3 g

Místo 0,1 g 5-(2-thenorl)-1>2-dihydro-ЗH-ρylror/1,2-a/pyrorl-1·kkabbrxylové kpseeiny (dl směs) lze v příkladě 44 použit 0,05 g 1-isomeru této sloučeniny.

Místo 1,2 g 5-(2-thenryl)-1,2-Uihydro-ЗH-pplroO/1,2-a/pyrrrl-1kkabbrxllové kyseliny se dá pouužt 0,6 g 1-ioomenu této sloučeniny.

Příklad 46

Biodata

A. Aialgetický (anti-writhing) pokus na m^ích ,

Postup: Testovaná látka je podávána orálně sondou ve vodném vehikulu v okamžiku 0 18 až 20 samcům Swiss-WeebSerovl my!}!. Po dvaccH minutách je iatbapeoi·roaálaě injekoován 0,02% roztok fjaylc:hinrau v mnoisví 0,25 ml. Po následujících 10 minut jsou pozorovány záškuby zvířat. Podávaný roztok fjnylchinoau způsobuje záškuby.

Výsledky: Celkový počet myyí, vykazzuících záškuby a počet záškubů u jedné myši (průměrná hodnnoa).

S pouužtím výše uvedeného postupu bylo stanoveno, že:

anaagetický účinek 5-(2-thjnool)-1»2-Uihldro-3H-pploor/1,2-a/pploor-1-karirxylové kyseliny je zhruba 350krát větší než anaagetický účinek aspirinu,

Alalgejický účinek 1-ioomeru 5-(2-thjnool)-1,2-Uihldro-ЗH-pplror/1,2-_:a/iyrrul-1karboxylové kyseliny je zhruba 670krát větší než anaagetický účinek aspirinu,

B. Test ibrtizáaětlVééhr účinku, užívajcí karageninu k vyvoláni zánětu konCcHny.

Postup: samičky Stm^nsenovy krysy, o hmotnos! 80 až 90 gramů se použijí v pokusu. Testovaná látka se podává orálně sondou v hodině 0, a to v 1 ml vodného vehikulu. V hodině 1 se do pravé zadní nohy krysy injektuje 0,05 ml 1% roztoku (v 0,9% NaCl) karageninu. Tato injekce způsobí zánět. V hodině 4 se krysy. usmmOÍ, obě zadní končetiny se odooperuí a zvóž±.

Výsledek: % vzrůstu velikosti končetiny počítané takto:

Haotnoat pravé končetiny - hmotnost levé končetiny . ... SnOtnost lev?'končetiny ’*

Výše uvedeným postupem bylo určeno, že prstizáočtlivý účinek 5-(2-nheosyl)-1,2-dihydrs3H--yrroO-/1,2-a/pyrrol-1-karboxylsvé kyseliny je 48krát větší /meze pro 95% spolehlivost: 32 až 72), než je protizénětlivý účinek feny-buta^nu.

C. Test a^^ti^pyrel^^^i^l^é^h^o (pronihorečkového) účinku

Postup: Samičky Simonsenovy krysy o h^oot^c^oS^tí 90 až 100 gramů, byly použity v testu. NormOlní rektální teplota krys se zmOří v hodině O, pak se provede injekce 2 m- suspenze z Injekce se provádí podkožně (1 O- dorsálně, 1 O- ventrálně). Místa, kam byla injekce provedena, se maasírijí, aby se suspenze rozptýlila pod kůží. Injekce kvasnic způsobuje zvýšení tělesné teploty (pуюsss). V hodině 17 se krysy oaasrují znovu, aby se stimulovalo další zvýšení tělesné teploty. V hodině 18 se zmOří druhá rektální teplota a poté se podává orálně sondou testovaná látka v 1 O- vodného nosiče. Třetí rektl-ní teplota se zmOM po 2 hodinách od podání testované látky.

VVsledek: ' Snížení teploty od druhého ke tf^eiímu odečtu teploty.

Použitím výše uvedeného postupu bylo zjištěno, že účinek kyseliny

5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pprrol/1,2-e/^/tr^ггol-1kaθbboxrlové je 171k?át větší než účinek aspirinu.

D. Akutní orální toxicita u mmší (LD^_Q)

Postup: Testovaná látka se suspenduje v - 2% vodném škrobu. Kooocn0race se upraví tak, aby dávky mohly být dávány v objemech 0,1 ml/10 g tělesné hmoOnooSi. Šest skupin po šesti Swiss-Websser- mTích (samicích) je použito při pokusu. Jedna orální dávka, podivíni žaludkovou trubicí je 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg 800 mg, nebo 1 600 mg 5-(2-thsooy 1.)-1,2-dihrdro-3H-pprooO/1,2-e/prrrol-1-krbboxrlové - ' kyseliny na 1 kilogrm tělesné hmotnost. Tyto dávky jsou podávány m^ím, jež jsou pak pozorovány po týdenní období.

S .použitím výše uvedeného postupu je akutní orální LD^q 5-(2-thenoyl)-1,2-dihrdoo-3H--prroO/1,2-e/tyorol-1-karboxylové kyseliny odhadnuta na - 631 mg/kg a s 95% pravděpodobností -sží v intervalu 404 až 991 mg/kg.

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů kyselily 5-(2-fjrorl)-, 5-(2-'^1^s^oo^1)-, 5-(3-fuooiI)a 5-(3-theooyl)-1,2-dihrdro-ЗH-pprroO/1,2-α/tyrool-1-kabboxrlové obecného vzorce I (I) a jejich farmaceuticky přijateOxých nstoxických esterů a sooí, kde X je kyslík nebo síra, r' ^je vodík, methyl, chlor ne^bo ^brom, ^přičem^{ž R}-su^ub^si^tucs j^{s v} p°^-oz^{s 3,4} n^{sbo 5 furano}vého nebo thiofenov^ého c^yklu^, .s podmínko^ že ^r1 je vodík ^, když js ^kar^bonyl ^v1z1° ^v p^ol^oze 3 furarnového nebo thiofenového cyklu a R js vodík nebo alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, vyzm^uící se tím, že kondenzuuí sloučeniny obecného vzorce X (X) kde R má význam uvedený výše a R je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem obecného vzorce XIII, (xiii) kde X a R¹ mají význam uvedený výše, přičemž R^-subsSituce je v poloze 3, 4 nebo 5 furenového nebo thiofenového cyklu, s podmínkou, že r' je vodík, když je karbonyl vázán v poloze 3 furanového nebo thioeenového cyklu, za vzniku odpooídaaící sloučeniny obecného vzorce XI,

R

1 2 kde R, R , R a X maai význam uvedený výše a alkylové esterové slmpiny se hydrolyzují za vzniku volné kyseliny obecného vzorce I, nebo se popřípadě esterifikujd karboxylové funkce sloučenin obecného vzorce I nebo se popřípadě převedou na jejich faгoaceeUicky přijatelné netoxické soU, nebo se popřípadě převedou sdi obecného vzorce I na ldpooídpjící volné kyseeiny, popřípadě se sepoaujd volné kyseliny obecného vzorce I na své ttrrrlizooery.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich samootatných 1-isomerů a p-iюíerů a jejich farmaceeuicky ořijaeeerých netoxických esterů a sdi, kde X, ^r1 a ^R mal význam uveěný v ^bo^{dě 1}, í^yz^f^^juj^ídií se tí^ ^že azylová esterová skupie^a ' d^čeniny obecného vzorce XI se hydrolyzuje za vzniku 1-isomeru a d-isomeru obecného vzorce I nebo jejich sdi, popřípadě se sepoaují vdné kyseeiny obecného vzorce I na · své 1-ioomeřy ' a d-isomery, nebo se popřípadě racríizuír d-isomer kyselin nebo jejich sdí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, nebo se popřípadě esterifikjje karboxylové funkce l-isomeru nebo d-isomeru obecného vzorce I nebo se převede každý z nich na farmaceeticky přijatelné netoxické sdi, a/nebo se popřípadě převedou sdi samootatných шосг^.

obecného vzorce I na odpovídající volné kyseliny.